【概述】
肥大细胞增生症（mastocytosis,MC）源于肥大细胞的单克隆性、肿瘤性增生，瘤细胞在一个或多个器官、系统内积聚。特点为异常肥大细胞的分布呈多灶性密集的细胞簇或彼此黏附的聚集浸润灶。本病呈异质性，从可自发缓解的皮肤病变到伴有多脏器衰竭及生存期短的高度侵袭性肿瘤均可出现。肥大细胞增生症的分类主要是按照病变部位及临床表现来确定（表6-6）。
表6-6 肥大细胞增生症的分类（WHO，2008年）
以上按发病部位又可简单分为局限（灶）性（包括CM、MCS、ECM）与系统性（包括ISM、SNAHNMD、ASM、MCL）肥大细胞增生症。由于只有系统性肥大细胞增生症（SM）才发生骨髓累犯（MCS随病情进展可累犯骨髓，应结合髓外病变而确诊），因此本文主要对SM进行阐述。
【临床特点】
SM通常见于20岁以上人群，男女比例为1:1～1:3。表现为多器官受累，骨髓、脾脏、肝脏、皮肤、骨骼侵犯比较常见。淋巴结、胃肠道侵犯比较少见。症状包括:①体质性症状（乏力、体重减轻、发热和出汗）;②皮肤病变（瘙痒、皮疹）;③调节因子相关的病变导致心血管、胃肠道及呼吸道症状;④肌肉骨骼痛。
【实验室检查】
1.血象 贫血、白细胞增多、嗜酸粒细胞增多、中性粒细胞减少及血小板减少。罕见出现大量肥大细胞，若有则提示为肥大细胞白血病。大多数SM血清总的类胰蛋白酶持续性增高＞20ng/ml（正常人1～15ng/ml）。
2.骨髓涂片 除MCL（图6-32、图6-33）外，SM的骨髓涂片中往往只有少量的肥大细胞，包括4种不同类型:①异染性原始细胞型。胞质中有少量甲苯胺蓝异染颗粒。②不典型肥大细胞Ⅰ型。胞质明显突出特殊梭形,颗粒少，可局部聚集，融合或不融合,核卵圆,偏位。③不典型肥大细胞Ⅱ型，又称为幼肥大细胞。形态多样，核为双叶或多叶。④典型（成熟）肥大细胞。胞体圆形、卵圆形，核圆，居中，核染色质致密，无核仁，胞质中颗粒较多。以上4型可同时见于同一病例，但以不典型肥大细胞Ⅰ型最为多见。
3.细胞化学 肥大细胞奈酚-ASD-氯醋酸酯酶（CAE）染色强阳性，髓过氧化物酶（MPO）阴性。肥大细胞甲苯胺蓝染色阳性，表现为胞质中出现紫红色颗粒（图6-34、图6-35）。肿瘤性肥大细胞可为阴性。
图6-32 肥大细胞白血病（骨髓涂片，Wright染色）
图6-33 肥大细胞白血病，骨髓单一性肥大细胞增生，胞界不清，胞质有浅染的颗粒，胞核圆形、椭圆形或梭形（骨髓活检，塑料切片，HGE染色）
图6-34 肥大细胞甲苯胺蓝染色，胞质紫红色颗粒（异染性）
注:图B为图A放大
4.遗传学 绝大多数病例有特征性的遗传学异常——KIT基因的密码子816的点突变。SMAHNMD病例可有伴随的髓系肿瘤的遗传学改变。文献报道20%～40%的肥大细胞增多病例同时伴有嗜酸粒细胞增多，其中约50%患者具有FIP1L1-PDGFRA融合基因，由于多数病例不符合SM的诊断标准（骨髓中仅为少量不典型肥大细胞散在分布无密集浸润灶），WHO建议最好将这种病例称为CEL伴PDGFRA基因重排，而不是SM伴嗜酸粒细胞增多。
图6-35 肥大细胞白血病，甲苯胺蓝染色呈异染性（石蜡切片）
【骨髓病变特点】
正常情况下，骨髓中肥大细胞极少见到（＜0.1%），特点为胞体圆形，胞质丰富，H-E染色条件下，胞质颗粒呈嗜酸性，颗粒大小及嗜酸性染色强度介于中性粒细胞及嗜酸粒细胞之间。核圆，染色质粗块状，不见核仁。SM时肿瘤性肥大细胞胞体梭形，核形态多样，圆形，卵圆形，拉长或单核细胞样，胞质颗粒少见或无。
SM侵犯骨髓包括3种方式:①灶性、密集浸润，最常见。常见于ISM及SM-AHNMD。肥大细胞浸润主要位于小梁旁和（或）血管周围。病灶由数量不等的肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、组织细胞和纤维母细胞组成。通常以淋巴细胞为中心，被肥大细胞包绕或以密集分布的肥大细胞为中心，围以宽带状淋巴细胞。病灶亦可主要由梭形肥大细胞组成，靠近骨小梁或沿骨小梁呈川流样分布。常见显著的网状纤维增生及相邻的骨质增厚。②弥漫性，常见于ASM及MCL(图6-33)。骨髓组织被密集浸润的肥大细胞增生所代替，细胞形态显著的异型，可类似于成片分布的纤维母细胞。伴有显著的纤维组织增生。③混合性，常见于ASM及MCL。上述两型混合存在。
【免疫表型】
1.流式细胞学 正常肥大细胞为CD117(+)、Fc RI(+)、CD34(-)、CD38(-)、CD33(+)、CD45(+)、CD11c(+)、CD71(+)、CD2(-)、CD25(-)。肿瘤性与正常肥大细胞最大不同之处在于CD2(+)、CD25(+)。两者均不表达几种粒、单核系标记（如MPO、CD14、CD15和CD16），也不表达多数T细胞和B细胞相关抗原（如CD3、CD5、CD10、CD20）。
2.免疫组化 Tryptase(类胰蛋白酶）(+)、Chymase（糜蛋白酶）部分(+)、CD2(+)、CD25(+)、CD117(+)。以上抗体中Chymase较为特异，但敏感性较差。Tryptase最为敏感，但其特异性较差。因此免疫化标记肥大细胞时，须将上述抗体联合应用。类胰蛋白酶/糜蛋白酶及CD117染色阳性提示为肥大细胞，若同时有CD2和（或）CD25阳性则为肿瘤性肥大细胞。
【诊断】
SM的诊断主要靠骨髓活检形态学结合免疫组化确定，诊断标准如下（表6-7、表6-8）。
【鉴别诊断】
1.与反应性肥大细胞增生鉴别 变态反应性疾病、血管神经性水肿、淋巴瘤（如淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病）、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、慢性肾病及某些恶性肿瘤时可伴有反应性肥大细胞增生，胞体为圆形，胞质中较多异染颗粒，核圆，染色质粗块状，松散分布于整张组织切片中，与SM中肿瘤性的梭形肥大细胞灶性或弥漫性密集分布明显不同。免疫组化显示肿瘤性肥大细胞CD2+、CD25+，而反应性肥大细胞为阴性。
2.伴有嗜酸粒细胞增多的SM与慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）非特指型鉴别 二者的临床及实验室有许多相似之处，表现为:肝脾大、贫血和（或）血小板少、血清类胰蛋白酶增高等。鉴别点是:①SM骨髓或髓外部位（皮肤除外）有明显的肥大细胞浸润，CEL髓外部位则无明显的肥大细胞浸润;②心内膜纤维化及黏膜溃疡等为CEL特征性病变，SM则往往无此变化;③SM可检测到C-kit基因816密码子点突变，CEL则检测不到。
3.MCL与PMF、骨髓转移性肉瘤鉴别 MCL时骨髓中瘤细胞显著异型，梭形、内皮细胞样。容易与PMF及转移性肉瘤混淆，通过免疫组化标记有助于区分。
【预后】
取决于疾病类型。ASM、MCL为高度恶性（侵袭性）疾病，存活期只有几个月到几年;而ISM通常存活期较长。伴有皮肤侵犯者通常也是惰性病程，而侵袭性疾病常无皮肤病变。若伴有造血系统恶性疾病，临床病程及预后通常与相关的造血系统肿瘤有关。
表6-7 SM的诊断标准（WHO，2008年）
表6-8 各型SM的诊断标准（WHO 2008年）
(刘恩彬)
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
