淋巴浆细胞性肿瘤

【概述】

淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma,LPL）是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞单克隆性增殖形成的成熟淋巴细胞肿瘤。通常累及骨髓，有时也侵犯淋巴结和脾脏。绝大多数病例有血清单克隆IgM,少数为IgG、IgA或无“M”成分。同时应排除其他任何有浆细胞分化的小B细胞淋巴肿瘤，尤其是边缘区淋巴瘤（MZL）。LPL与MZL的鉴别有时较为困难。

Waldenstrm巨球蛋白血症（Waldenstrm macroglobulinemia,WM）1944年由Waldenstrm首次提出，2008年WHO淋巴造血组织肿瘤分类中明确定义为LPL的一个独立亚型，指LPL累及骨髓且伴有外周血任何浓度的单克隆性IgM成分。具体地说诊断Waldenstrm巨球蛋白血症具有3个基本条件:①具有LPL的瘤组织形态（即肿瘤由3种细胞不同比例增生构成）;②小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞混合浸润骨髓;③血清中有单克隆性IgM。单纯就巨球蛋白血症而言，80%为LPL产生，其余为CLL/SLL和其他淋巴瘤（如边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等）产生，浆细胞性骨髓瘤一般不产生IgM。单纯就LPL而言，所产生的免疫球蛋白80%以上为IgM，也可产生IgG、IgA等。巨球蛋白血症与LPL是有区别的。

过去曾称LPL为分化良好的淋巴细胞性浆细胞样淋巴瘤（Rappaport分类）、淋巴浆细胞样淋巴瘤（REAL分类）、浆细胞性-淋巴细胞性淋巴瘤（Lukes-Collins分类）、小淋巴细胞性伴浆细胞样分化（工作分类）、免疫细胞瘤（Kiel分类）。LPL较为罕见，占血液系统恶性肿瘤的1%～2%，好发于成人，中位年龄63～68岁，男性稍多。在西方国家年发病率为3/106。LPL发病存在种族差异，白种人多发，黑种人仅占所有患者的5%。国内报道较少，尚无大样本统计分析。

【临床特点】

15%～30%的WM患者肝、脾大和（或）淋巴结大。15%～20%病例出现肺、胃肠道、眼眶、涎腺、中枢神经系统和皮肤浸润的表现。

大多数患者表现为无力、倦怠，常与贫血有关。绝大部分患者存在血清IgM副球蛋白，副球蛋白有自身抗体或冷球蛋白活性时，可导致自身免疫现象或冷球蛋白血症（见于20%的WM患者）。高球蛋白血症导致高黏滞血症，出现头痛，视物模糊，皮肤、黏膜出血，精神、神经症状，如肢端麻木、感觉异常及听力下降，还可有皮疹、关节痛、雷诺现象等。IgM沉积在胃肠道可引起腹泻。IgM结合到凝血因子、血小板和纤维素上可导致凝血性疾病。罕见的并发症为冷球蛋白血症。冷球蛋白在温度低于37℃时沉淀，温度上升再溶解。Ⅰ型冷球蛋白仅包括单克隆免疫球蛋白，而Ⅱ型冷球蛋白包括多克隆的IgG和单克隆的IgM，具有类风湿因子活性。后者与丙型肝炎感染相关。

【实验室检查】

1.血象　常有贫血，白细胞计数低于慢性淋巴细胞白血病，淋巴细胞轻度增多，可见少数浆细胞样淋巴细胞。血小板计数正常或减少。红细胞呈缗钱状排列是其特点。

2.骨髓象　骨髓中淋巴细胞、浆细胞和浆细胞样淋巴细胞的比例由偶见到多见，变化范围较大。通常情况下小淋巴细胞增多比浆细胞更明显（图9-23）。

图9-23　淋巴浆细胞性淋巴瘤,可见浆细胞样淋巴细胞、浆细胞和小淋巴细胞（骨髓涂片，Wright染色）

【骨髓病变特点】

LPL侵犯骨髓十分常见，可为结节型、弥漫型和（或）间质型浸润，以结节型、弥漫型浸润较常见。小梁旁聚集少见。成熟小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞以不同比例增生浸润（图9-24），有关3种细胞的具体比例情况尚未见文献报道。浆细胞胞质嗜碱性、有空晕，胞核圆形,染色质为钟面样。浆细胞样淋巴细胞胞质少，嗜碱性，无空晕。胞核呈圆形，染色质呈块状。常见胞质内嗜酸性、均质性球形小体，PAS染色阳性，称Russell小体。有时可见所有瘤细胞胞质均充满Russell小体，胞核被挤向一侧，类似印戒细胞（图9-25）。LPL的淋巴结中印戒样瘤细胞弥漫均一性增生或大片状增生称印戒细胞淋巴瘤（图9-26），酷似黏液细胞癌，但黏液染色及免疫组化CK阴性。Russell小体亦常见于间质，可能与免疫球蛋白有关。胞核内PAS阳性球形包涵体称Dutcher小体，可能与病毒感染有关。LPL骨髓可有少数免疫母细胞存在。粒、红、巨核系细胞随瘤细胞增多而减少。常有肥大细胞增多。肿瘤细胞浸润的区域常有网状纤维增生(图9-27)。存在副球蛋白血症的病例中，骨髓的血管内可存在均质的PAS染色阳性物质。罕见PAS阳性的Ig在小梁旁和间质中沉积。是形成淀粉样变性的原因之一。

图9-24　淋巴浆细胞性淋巴瘤，胞质嗜碱性，核染色质呈粗块状（石蜡切片，HE染色）

图9-25　淋巴浆细胞性淋巴瘤，有印戒样瘤细胞（石蜡切片，HE染色）

图9-26　印戒细胞淋巴瘤（石蜡切片，HE染色）

骨髓浸润模式与预后相关。弥漫性浸润的病例多呈进展期，预后不良。结节性浸润者预后佳，而间质性浸润者居中。

【免疫表型】

流式细胞检测大多数细胞表达sIg，浆细胞表达cIg，多为IgM，IgG和IgA少见。瘤细胞表达B细胞抗原，如CD19（+）、CD20（+）、CD22（+）、CD79a（+），常有CD25（+）和CD38（+）。CD5（+）占5%～20%，CD23（+）占1%～61%,CD10偶可阳性。

免疫组化染色小淋巴细胞CD20（+）、CD45RA（+）(图9-28)、CD79a（+）,但CD43常阴性。浆细胞CD38（+）(图9-29)、CD138（+）、CD56（±）、cIg（+）。κ或λ呈克隆性限制性表达，前者较常见。肿瘤细胞还可CD25（+）。CD5阴性和胞质中强表达Ig有助于与CLL鉴别。

【遗传学】

免疫球蛋白基因存在重排，V区发生体细胞高频突变而缺乏进行性突变。

尚无特异性染色体或基因异常。可出现多条染色体的缺失，如17、18、19、20、21、22、X和Y。3、8号染色体三体少见。约20%的WM存在4号染色体三体。无任何其他B细胞淋巴瘤相关的遗传学（如涉及CCND1、MALT1、BCL-10、BCL2的基因）异常，借此可将其与其他类型淋巴瘤鉴别。

【鉴别诊断】

1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）　瘤细胞以小淋巴细胞为主，CD5和CD23阳性，弱表达sIg。LPL的CD5阴性且强表达cIg，有助于与CLL/SLL鉴别。

2.脾边缘区淋巴瘤　脾大明显，骨髓中肿瘤细胞小至中等大小，胞质丰富淡染，核染色质稍细致与LPL不同，即使有浆细胞样分化，找到单核样B细胞也可与LPL鉴别。

图9-27　瘤细胞区网状纤维（+++）（Gomory银染色）

图9-28　印戒细胞淋巴瘤CD45RA（+）（石蜡切片，免疫组化二步法）

图9-29　LPL散在CD38阳性细胞（免疫组化二步法）

3.其他结内、结外MZL累及骨髓　瘤细胞总呈结节状分布，单核样B细胞特点（胞质丰富透明，染色质不呈粗块状），一般成熟浆细胞并不多见，易于与LPL区别。

4.套细胞淋巴瘤(MCL)　细胞小至中等大小，形态单一，类似中心细胞，核形态不规则，呈多角形，核仁不明显。没有中心母细胞和浆细胞，瘤细胞表达CyclinD1以及70%～75%病例存在t(11;14)(q13;q32)，与LPL无此易位不同。

5.滤泡性淋巴瘤　瘤细胞为小裂（中心）细胞、中心母细胞胞质中等，胞核淡染，形态不规则，常有核裂、凹陷或折叠感。骨髓累及时多为小梁旁结节状浸润。瘤细胞特征性CD10（+）。有t(14;18)(q32;q21)或BCL-2基因重排与LPL不同。

6.浆细胞性骨髓瘤　无成熟小淋巴细胞，由单一性成熟浆细胞、幼稚浆细胞或间变性骨髓瘤细胞组成。有溶骨性损害。免疫表型呈单一性CD38、CD138、CD56阳性。网状纤维显著增多均与LPL不同。

【预后】

临床过程为惰性，中位生存时间5～10年。预后较差的因素包括:年老、血细胞减少尤其是贫血、活动状况差、β2-微球蛋白增高、M蛋白高、骨髓弥漫性浸润、del(6q)。转化细胞/免疫母细胞数量增多可能提示预后不良。一般认为LPL不能被治愈，少数可转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，预后差。然而近来有报道指出，经过核苷类似物治疗的患者易向高级别NHL、MDS/AML转化，但预后与经过核苷类似物治疗且未转化者相似。亦有报道LPL患者可发展为HL。