滤泡性淋巴瘤是怎么引起的

【概述】

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是由滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。滤泡中心细胞（FCC）是指中心细胞（又称有裂细胞）和中心母细胞（又称无裂细胞）。所以，FL是源于生发中心B细胞，即中心细胞和中心母细胞恶变形成的肿瘤。FL应见到至少有部分区域呈滤泡性结构。FL占全世界成人非霍奇金淋巴瘤的22%,在美国和西欧发病率最高,约占所有淋巴瘤的20%。在东欧、亚洲及发展中国家发病率要低得多。FL主要累及成人，中位年龄60岁，男女之比为1∶1.7，20岁以下者罕见。

FL主要累及淋巴结，也可累及脾、骨髓、外周血、Waldeyer环。结外部位如胃肠道、软组织、皮肤等不常见。不过皮肤原发性B细胞淋巴瘤中滤泡性淋巴瘤（皮肤滤泡中心淋巴瘤）是最常见的。2008年WHO淋巴组织肿瘤分类（第4版）中规定在10个不同的肿瘤性滤泡中观察10个高倍视野:中心母细胞0～15个/hpf为低级别（即2001年WHO第3版中的“中心母细胞＜5个/hpf为1级”;“中心母细胞6～15个/hpf为2级”）;中心母细胞＞15个/hpf为3级，并进一步分为:有中心细胞为3a级;无中心细胞为3b级。因为1级和2级之间无显著的临床预后差异。而低级别与3级之间有显著的临床预后差异。实际上对于3b级FL临床上往往采用的是治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗方案。病理报告除必须包括上述分级外，还应报告在低倍镜下所见滤泡区的面积与弥漫区的面积的比例。如滤泡占75%以上为滤泡型;滤泡占25%～75%为滤泡和弥漫型;滤泡少于25%为灶性滤泡型;不见滤泡为弥漫型。即滤泡越多预后越好，反之则预后越差。

儿童滤泡淋巴瘤较罕见，多为男性，常见部位为颈部淋巴结，也可累及其他部位淋巴结、扁桃体及结外部位。其特点与成人的有些不同，如①肿瘤性滤泡大小不等，形状不规则，可呈花瓣样;②BCL-2（-）;③无t（14;18）;④肿瘤细胞为大细胞型，分级为3级。流式细胞分型可见CD10（+）单克隆B细胞群。无恶性证据不应诊断儿童FL。

原位滤泡淋巴瘤或滤泡内肿瘤是FL的一种变型。瘤细胞仅限于生发中心区，BCL-2（+），CD10（+），CD20（+）。瘤区细胞有BCL-2和IgH基因重排。因为在此原位FL出现前或同时在别处有FL，而有些则发生在有明显的FL之后，还有的在别处一直未见FL。推测原位FL可能来自别处FL的侵犯（“植入”）或是FL的早期改变。

【临床特点】

多数患者在诊断时肿瘤已有广泛扩散，文献报道40%～80%累及骨髓。约1/3的患者在诊断时处于Ⅰ期或Ⅱ期。虽然FL容易广泛扩散，但患者除有淋巴结大外，常无其他症状。

【骨髓病变特点】

FL侵犯骨髓呈结节状浸润小梁旁和（或）小梁间是其特点。主要由不同比例的两种细胞组成，一是中心细胞，胞体小到中等大小，胞质少，淡染。核呈酒瓶状或烧瓶状，有核裂，核仁不明显。另一种是中心母细胞，胞核呈圆形或卵圆形，偶尔也见凹形的核，染色质浅淡，1～3个靠近核膜的核仁，胞质少（图9-33）。部分病例肿瘤性中心母细胞染色质较多，核不规则或呈分叶状。弥漫性滤泡中心淋巴瘤变型侵犯骨髓不形成结节状，但免疫表型特点与FL一致。从理论上讲，中心细胞越多，恶性度越低;中心母细胞越多，恶性度越高。但骨髓活检常规不计数中心母细胞比例。

图9-33　滤泡性淋巴瘤侵犯骨髓，分布于小梁旁周围（石蜡包埋切片，HE染色）

注：图B为图A放大

【免疫表型】

瘤细胞Bcl-2和CD10(+)（图9-34），CD5和CD43(-)，B细胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79a阳性。3级FL病例偶尔出现CD43阳性。瘤细胞还表达Bcl-6。Ki-67（+）细胞比例越高，恶性度越高。

图9-34　滤泡性淋巴瘤侵犯骨髓，CD10(+)（石蜡包埋切片，免疫组化二步法）

【鉴别诊断】

主要与其他5种小B细胞肿瘤鉴别（见后）。

【遗传学】

有Ig重链和轻链基因重排。80%的FL都有t(14;18)(q32;q21)和Bcl-2基因重排。t(14;18)与预后无关。有+7、+18、3q27-28、6q23-26、17p异常发生率分别为20%、20%、15%、15%和15%。少数有t(2;18)(p12;q21)。Bcl-2基因重排可能发生在B细胞分化的早期阶段，即在免疫球蛋白基因发生重排期间。

【预后】

1～2级（低级别）为惰性淋巴瘤（临床过程缓慢），不易治愈，3级有较强的侵袭性，如果采用强化疗方法有治愈的潜在可能性，类似于DLBCL;6个以上染色体断裂预后不好。染色体断点发生在6q23～26或17p预后较差，较短时间内会向高度恶性转化;儿童患者预后较好，大多数病例的最终随访都为无病生存;25%～30%的FL会转化为大B细胞淋巴瘤，通常是弥漫性的。一旦发生转化，治疗很困难。