心力衰竭有哪些新的治疗药物

药物治疗一直并且将来也是心力衰竭治疗最重要的部分，各国研究机构和制药企业在此投入巨额资金，希望有所突破。近年来相继推出一些新药，为临床治疗心力衰竭提供了新的选择。但是这些新的药物多处在临床试验甚至临床前研究阶段，尚未经过大规模临床试验的验证，还不能作为心力衰竭的常规用药，其中部分药物可以作为急性心力衰竭的二线药物，以改善患者症状。需要指出的是虽然目前还无法将这些药物广泛应用，但是想一想20世纪70年代的血管紧张素转换酶抑制药、80年代的血管紧张素受体拮抗药和β受体阻滞药，当时不是也是在这种阶段吗，可以预计人类一定有更好的治疗药物进入临床。

1．钙增敏药　钙增敏药是一类新型的非洋地黄类正性肌力药物，与传统强心药物不同，它不增加心肌细胞内的钙离子浓度，而是通过增加细胞收缩蛋白对钙离子的敏感性来增强心肌细胞的收缩力。因此不会增加钙超载和心肌耗氧量，也不易导致心律失常和细胞损伤。临床试验表明，钙增敏药可以明显改善血流动力学参数，同时不损害心脏舒张功能，还有良好的抗休克以及调节外周血管反应性、改善器官组织血流量等作用。因此，钙增敏药可能在治疗心力衰竭方面有着较好的应用前景，有可能替代洋地黄类和磷酸二酯酶（PDE）抑制药等传统强心药在临床心力衰竭治疗中的地位。

左西孟旦（levosimendan，simdax）由法国OrionPha－ ma公司开发研制，2005年美国FDA批准其可作为正性肌力药物，用于急性心脏功能失代偿的心力衰竭患者的短期治疗。左西孟旦除对心肌细胞内钙离子与肌钙蛋白的结合起稳定作用从而增强心肌收缩力外，还具有钾通道开放作用，可激活心室肌和动脉平滑肌内的钾通道，引起心肌细胞动作电位时程缩短，钙离子内流减少，血管平滑肌细胞超极化，血管扩张，从而降低心脏前负荷，发挥抗心力衰竭作用。此外，能降低肿瘤坏死因子α（TNF－ α）、白介素－6（IL－6）等促炎因子及可溶性凋亡信号分子Fas／FasL水平，改善氧化应激，这可能有助于改善心力衰竭患者的预后。

临床应用表明左西孟旦安全性及临床耐受性较好，对窦房结功能及房室传导无不良影响，未见有常规正性肌力药物的致心律失常作用。本品的疗效已获得众多临床研究证实，左西孟旦可以显著增加心肌收缩力，改善患者的血流动力学指标及临床症状，且不增加心血管事件的发生率，已被列入2005年欧洲心脏病学会（ESC）急性心力衰竭诊疗指南。左西孟旦可用于急性心肌梗死后心力衰竭的治疗，多个研究肯定了左西孟旦在心源性休克、心脏手术围术期治疗及预防冠状动脉再灌注后心肌顿抑等方面的应用价值。随着大规模临床研究的深入和临床应用的增加，本品的临床适应证也逐步得到扩展，左西孟旦作为新型正性肌力药物，有望成为急性失代偿性心力衰竭治疗中的一个重要选择。

目前左西孟旦有静注及口服两种剂型，有效剂量为一日0．25～16mg。与其他药物如β受体阻断药、ACEI、钙拮抗药、硝酸酯类药物、地高辛、华法林、阿司匹林等联用时一般较为安全。

2．内皮素受体阻断药　内皮素（ET）为内皮细胞释放的一种血管活性物质，是目前发现的作用最强的血管收缩药，具有持久的缩血管作用。心力衰竭时血浆ET1亚型显著升高，后者引起的外周血管阻力增加可进一步加剧心力衰竭的恶化，被认为是除血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素和去甲肾上腺素等主要神经内分泌因子外重要的血管活性物质。因此，理论上ET受体阻断药可有效防治心力衰竭，改善患者预后。2001年在美国上市的非选择性ET受体阻断药波生坦（bosentan）已成功用于肺动脉高压的治疗，但ET受体阻断药在心力衰竭治疗中的应用仍存在争议。虽然动物实验和临床研究证实静脉应用ET受体阻断药能增加心脏指数，降低肺毛细血管楔压（PCWP），显著改善心脏舒张及收缩功能，但包括波生坦、替唑生坦（tezosentan）等多个ET受体阻断药在急性心力衰竭患者的临床研究中，因不能改善患者预后而被迫中止。目前该类药物临床应用前景不佳。

3．精氨酸加压素受体阻断药　精氨酸加压素（argi－ nine vasopressin，AVP，又名抗利尿激素）是由下丘脑应对压力感受器、渗透压和神经激素等刺激而释放的一种激素，其主要作用是维持体液平衡、血管张力及调节血管收缩功能。部分心力衰竭患者体内AVP的过量分泌，导致血管收缩和水钠潴留，使心功能恶化，因而拮抗AVP的作用有可能成为治疗心力衰竭的方向。动物研究表明，阻断AVP两种受体中的一种或全部均可改善实验动物的血流动力学状态，并抑制左室重塑。血管加压素拮抗药属于利尿药，更确切地讲它应属于促排水药，慢性心力衰竭患者常伴有电解质紊乱和肾功能受损，应用AVP阻断药即可以纠正这些症状。对明显出现水肿和低钠血症的患者作用更明显。

托伐普坦（tolvaptan）是非肽类AVP2受体拮抗药，由Otsuka公司开发，仅需一日1次口服。临床随机对照研究显示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏水、电解质平衡，并能有效升高心力衰竭患者并发的低血钠，且耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。

EVEREST研究是一项评价托伐普坦治疗心力衰竭住院患者长期效应的前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照研究，目前其短期作用已经被证实，托伐普坦可以明显改善患者的症状和体征，未发现明显不良反应。该药对预后和生存的长期作用在继续观察中。

4．脑钠肽　脑钠肽（BNP）是肽类激素，具有利钠、利尿及舒张平滑肌的作用，为肾素血管紧张素醛固酮系统的天然拮抗药，心力衰竭时，心室壁张力明显升高、容量负荷增加，BNP浓度可明显增高。血浆BNP浓度增高是心力衰竭的重要表现，目前认为测定血浆BNP浓度可作为左室收缩舒张功能不全患者的筛选、诊断、治疗和预后评估的重要指标，ACC／AHA及欧洲多个指南均建议急诊患者不能明确心力衰竭诊断时，测定血浆BNP可能有帮助。BNP的生理作用符合心力衰竭治疗的现代概念，而且动物实验也证实应用外源性的BNP可以改善心力衰竭的各项指标：包括增加心脏指数、降低肺毛细血管锲压（PCWP）、平均肺动脉压和后负荷。

目前，基因重组人脑钠肽（rhBNP）奈西利肽（nesiritide）经过大规模临床研究证实，可改善因急性失代偿性心衰患者的血流动力学功能和临床症状，可降低住院率和病死率。FDA已经于2001年批准奈西利肽用于失代偿性心衰患者。由于在临床上使用的时间很短，还需要更深入的研究。

5．细胞因子拮抗药和免疫治疗　近年来，炎症在心力衰竭中的作用越来越为人们认识，多种炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF－α、IL－6等）参与心衰的病理生理过程，有促进心肌细胞凋亡、左室重塑等作用，诱导收缩功能不全。临床实践中也发现心力衰竭病人多种炎症因子，特别是TNF－α，水平明显升高。动物实验和一些小规模临床研究表明，阻断细胞因子对心力衰竭有益，但是利用TNF－α可溶性受体Etanercept和重组的TNF－α单克隆抗体Infliximab的大规模对照临床试验却得到失败的结果。

其他还有一些调整机体免疫、抑制炎症反应的治疗方法，但都没有得到临床循证医学证实，特别提出的是他汀类药物，因具有抗炎作用，曾被寄予厚望，但最近的临床试验却没有证明其在心力衰竭中有效。