白内障术后后囊混浊的预防及处理

一、白内障术后后囊混浊的细胞学基础

晶状体上皮是由杯状细胞组成的单层上皮，紧密贴附于前囊的内表面并与下方的晶状体纤维疏松连结。晶体体上皮层是晶状体内代谢最活跃的部位，其功能是消耗葡萄糖及氧以产生能量来维持碳水化合物、电解质和氨基酸的运输，并提供赤道区域新形成晶状体纤维细胞进行蛋白质合成所需要的能量。上皮细胞具有晶状体的生长、分化和损伤修复的功能，含有大量的保护晶状体免受氧化损伤的酶系统，如过氧化氢酶，谷胱甘肽、蛋氨酸氧硫基还原酶等。上皮层的任何损伤或老年性变化均会影响其下方晶状体纤维的生理功能而导致晶状体混浊。

近年来，随着白内障手术方法和技术的发展，特别是后房型人工晶状体植入手术的普遍开展，术后晶状体前囊及后囊混浊与晶状体上皮细胞移行和增殖的关系越来越受到人们的重视，探索如何清除及抑制晶状体上皮细胞的生长对于防治白内障术后晶状体囊的纤维化和混浊，对于提高术后的视力效果都有重要意义。

1．晶状体上皮细胞的增殖及损伤修复　晶状体前囊单层上皮细胞的增殖在晶状体的病理生理学上占很重要的位置，赤道区域的上皮细胞一生中不断增殖，并分化为晶状体纤维细胞而形成晶状体的层状结构。

正常时晶状体上皮有丝分裂局限于赤道及赤道前区域，此解剖位置上差异的机制尚不清楚，设想是由于中央区细胞的DNA发生了某些改变以致不能进行复制，或者是受到了某种方式的抑制，目前在上皮内已发现了一种水溶性的抑制因子，可能是一种有丝分裂抑制因子。理论上，晶状体上皮细胞由分裂和不分裂的两部分细胞混合而成，不分裂的细胞又可分为2类，即仍保持再进入细胞周期能力的G0期细胞和不分裂最终注定要死亡的终止分化的细胞。晶状体前囊中央静止的上皮细胞大部分是处于细胞周期的G0期，保持有丝分裂的能力，当细胞受到某种刺激后，经过一个延迟期，绝大部分的G0期细胞能够增殖。

穿通伤和钝挫伤可致晶状体上皮细胞的大量增殖，放射自显影技术发现在前囊中央的受伤部位上皮出现一个快速的增殖反应，伤口较大时细胞增殖可形成囊下白内障，并分泌出胶原及基底膜样物质在损伤部位形成新囊。

Gawan等观察兔晶状体囊外摘出后晶状体的再生，发现术后第1天上皮细胞移行出现于后囊表面，赤道部上皮开始增殖，随着时间延长，增殖的细胞沿前及后囊内表面生长，细胞体拉长，细胞核前移，至术后2个月，再生的上皮细胞充满整个晶状体囊，仅留下截囊的部位。其过程与晶状体纤维细胞的分化过程相似，包括有丝分裂活性的丧失，实验证实晶状体囊的皱缩和折叠与晶状体上皮细胞的异常增殖有关，提出机械损伤以及囊张力的丧失在晶状体上皮细胞的增殖和分化中起刺激作用。

Chamberlaim和Mc Avoy证明在神经视网膜中存在能够刺激晶状体上皮细胞增殖及分化的因子，这可能是一种成纤维细胞生长因子。另外，由玻璃体分离出一种称为晶状体素的因子，其功能和免疫学特征与胰岛素样生长因子相似，能够刺激晶状体上皮细胞分化为纤维细胞。动物实验也证实了晶状体的再生必须有玻璃体及视网膜的存在。

2．白内障术后后囊混浊的发生率及组织病理学研究　随着白内障囊外摘出术的普遍开展，后囊混浊逐渐成为影响术后视功能的主要并发症，对于后囊混浊的发生率，不同作者的报道存在差异，手术后3年的发生率为30%～50%。据祝肇荣报道在白内障囊外摘出术后的263只眼中，3年的后囊混浊的发生率为21．6%，3～6年为42．2%。年龄越轻，发生率越高。各家报道的发生率的差异主要与下列因素有关：

（1）观察组的年龄构成：年龄较低的患者较容易发生后囊混浊，在婴幼儿白内障术后几乎均出现后囊的混浊或纤维化，而在65～80岁的老年性白内障术后发生率仅为22%～26%。

（2）随访期的误差：由于多数的报道均为平均随访期，后囊混浊大多在术后15个月才出现，因而短于此期限计算的发病率就偏低。

（3）人工晶状体类型：人工晶状体与后囊紧密接触可以限制后囊混浊的发生和发展，凸面后置及袢与光学部成一定夹角的后房人工晶状体植入后较其他类型人工晶状体植入后后囊混浊的发生率低，而光学部带有激光嵴的人工晶状体反而使后囊混浊发生率高。最近Pharmacia和Upjohn公司生产的CeeOn911型折叠型人工晶状体，由于采用了边缘呈直角的设计，且袢与光学部有6°的夹角，使光学部与后囊紧密相贴的同时，直角的光学部边缘可以有效地防止晶状体上皮细胞的移行，有助于预防后囊混浊的发生，进而减少了对YAG激光治疗的需要。人工晶状体的材料也有一定的影响。

（4）人工晶状体的位置：囊袋内固定的后囊混浊发生率低于睫状体沟固定者，但也有人认为人工晶状体的位置对后囊混浊的发生影响较小。

（5）手术方法的影响：在施行现代囊外白内障手术中，一般应用开罐式的截囊方法，人工晶状体大多是植入到睫状体沟内，后囊混浊的发生率较高，而在现代超声乳化手术中，应用环形撕囊技术形成边缘光滑的撕囊，使可增殖的细胞数量减少。囊袋内的超声乳化技术可以更加干净地去除晶状体物质，以及进行前及后囊的抛光；双凸型人工晶状体囊袋内植入可使人工晶状体与后囊紧密相贴，限制了细胞的增殖及向中央区的移行，以上因素可使超声乳化术后后囊混浊的发生率明显降低。

在组织病理学方面，McDonnell应用生物显微镜观察白内障囊外摘出术后后囊混浊的发展过程，发现残留上皮细胞由周边向中心移行，首先在后囊表面形成小的增殖细胞簇，临床称之为Elchnig珠。在细胞增殖和移行的同时，上皮细胞产生胶原和基底膜样的物质，这些增殖的细胞具有纤维母细胞的特性，其收缩可引起后囊的皱纹。临床上观察到厚的细小条纹状皱褶是由这种增殖的上皮细胞内存在的亚质膜微丝产生和牵引所致。在后囊混浊的动物模型中，发现除残存的晶状体上皮细胞外，虹膜根部和睫状体的色素上皮细胞以及炎症细胞也通过细胞的化生，参与了后囊混浊这一组织病理状态，但在灵长类的组织病理学观察中未发现色素上皮的改变。在人类是否有其他类型的细胞参与后囊混浊的发生尚须进一步探讨。McDonnell等对后囊混浊的光镜和超微结构的观察发现细胞的增殖首先发生在周边，且不同程度地向中央扩展，增殖的上皮细胞拉长，核呈纺锤状，过碘酸－Schiff阳性的纤维样团块时，可看到基底膜完全围绕于细胞的周围，电镜下看到胞质内亚质膜凝集物质由直径为4～6nm（40～60）的微丝所组成，微丝在细胞的移行和分化方面具有重要的功能。

二、超声乳化术与后囊混浊

囊袋内的超声乳化技术及囊袋内的人工晶状体植入，使后囊混浊的发生率明显降低，但仍有一定比例的患者在术后不同时期发生后囊混浊而影响视功能。后囊混浊的处理可以是预防性的（即手术中的后囊抛光和后囊切开）或进行后期处理 （即二期的后囊切开或激光治疗）。目前，很少有术者采用一期后囊切开的方法来预防后囊混浊，仅在儿童白内障手术时采用此方法。

在白内障手术中保持后囊的完整，对于预防眼后段的并发症非常重要，特别是合并有高度近视、视网膜脱离复位术后、视网膜裂孔激光治疗术后、对侧眼有黄斑囊样水肿（CME）、青光眼的患者需要将来施行抗青光眼手术或抗青光眼术后的患者等，都要在手术中尽可能保持后囊的完整性。

1．超声乳化手术中的处理　在超声乳化手术中，一方面要应用连续的环形撕囊技术，撕囊的大小要在6．0mm左右，以除去大部分的前囊下的上皮细胞；尽量消除全部的晶状体皮质，皮质的残留会形成继发的皮质吸收过程，而吸收过程中即会引发轻或重度的炎症反应，可以发生后囊的纤维化，促进或导致后囊的混浊。在手术中尽量使后囊达到较高的清晰程度，以恢复后囊的最大功能状态，尽可能地减少可增殖的晶状体上皮细胞，以降低继发性后囊混浊的发生率。在手术结束的时候要尽量抽吸干净前房内和囊袋内的黏弹性物质，以避免由于组织反应和眼压升高而引起炎症反应。

2．后囊抛光

（1）后囊抛光的种类：器械抛光可以应用特制的抛光器进行抛光，也可以应用抛光针头进行抛光，一般在手术中可以应用注水针头或注射黏弹剂的针头进行后囊抛光比较方便。

真空抛光应用I／A抽吸孔进向须抛光的部位，用低的可控制的抽吸力进行真空抛光，真空抛光的作用部分是由于真空的抽吸作用，部分是由于抽吸孔的边缘在后囊的表面的摩擦和切削以及针头的机械作用。真空抛光的关键是应用低的抽吸力及保持抽吸头持续移动，这样可以避免抽吸孔与后囊接触时间过长，造成后囊堵塞抽吸孔而致后囊的撕裂。

（2）后囊抛光的原则和操作：在超声乳化手术中并不是全部病例都要进行后囊的抛光，许多病例后囊完全透明，表面无任何物质的沉积，可不必进行抛光。在后囊看不清楚时要避免进行后囊的抛光，初学超声乳化的手术者一般也不要进行此操作，即使经验丰富的手术者进行后囊抛光时也要通过调节适当的显微镜放大率和聚焦以使后囊比较清晰，可以看到后囊表面小的皮质纤维沉积，小片的囊混浊和小的牵引皱褶等。避免在玻璃体压力过高以及在角膜混浊使视野不清的状态下进行后囊的清洗。

抛光过程中器械对后囊施加的压力要刚好将附在后囊表面的物质和细胞清洗掉而又不会导致后囊的撕裂，观察器械与后囊接触点形成的光环（环形反光），压力比较合适时，光环大小应为2～3mm，边缘整齐而规则，而且后囊应无皱纹形成。操作中有皱褶的形成，有经验的术者具有较敏锐的感觉，可以在非常复杂的情况下进行后囊的清洗。

在进行后囊抛光的时候，抛光器可以在后囊前后运动，也可以进行环行的或向同一方向的水平运动，抛光时要保持后囊一定的张力，这样后囊就不会形成太多的皱纹，可以在没有任何后囊撕裂危险的情况下进行彻底的抛光，前后房深度要保持适当，太深的前及后房深度不利于抛光的操作。

（3）前囊下的抛光：后囊混浊的组织病理学研究显示，白内障术后后囊混浊的形成主要是由于前囊下残留的晶状体上皮细胞增殖并向后囊的中央移行，所以最大限度地清除前囊下的上皮细胞对于预防后囊混浊的发生具有一定的理论基础，因此有观点认为在手术中进行前囊下的抛光，以清除可增殖的晶状体上皮细胞，对于预防继发的晶状体后囊混浊的形成非常重要。

在进行前囊下抛光的时候，首要的条件是理想的环形撕囊术，然后应用I／A吸引孔在前囊的下方，应用中等程度的负压，边移动边进行吸引，目的是去除前囊下的上皮细胞。其抛光的机制一方面是靠负压的吸引，另一方面是由于I／A头和抽吸孔的机械作用来清洗上皮细胞。也可以应用特制的抛光器或者抛光针头进行抛光。

三、晶状体上皮细胞的清除及生长抑制与后囊混浊

白内障摘出术后前后囊混浊是由残存的晶状体上皮细胞增殖造成的，增殖分化的上皮细胞的收缩又可引起后囊形成皱纹，影响视网膜的成像质量而使视力降低，厚的后囊混浊可使视力丧失。故白内障手术时清除干净晶状体上皮细胞可抑制残留的晶状体上皮细胞的生长繁殖是近年来研究防治白内障术后晶状体囊混浊的热门课题。

1．术中清除上皮细胞的方法 　在手术中应用机械或化学方法清除前囊下的晶状体上皮细胞，近年来许多作者报道了不同的方法，除在手术中用注吸器行单纯的真空吸引外，还有超声波、激光、冷冻及酶的应用等方法。

（1）超声波：应用超声技术清除晶状体前囊下的上皮细胞的方法首先由Nishi报道。使用有注或吸功能的超声探头，在手术中伸入前囊下利用超声波振荡作用使上皮细胞脱落并将其抽吸清除，此方法可清除大部分的晶状体上皮细胞，明显优于单纯的真空抽吸。Meucci用自制的超声探头在囊外手术时用于清除上皮细胞，在术后取出前囊作组织学检查发现上皮细胞基本被清除。在动物实验中也显示超声清除上皮细胞后可使后囊混浊和纤维化的发生率明显降低。此种超声振荡不会损伤角膜内皮及后囊，长期观察也未发现角膜内皮的损伤，也无眼压升高和小梁网色素增加，惟一的反应是虹膜瞳孔边缘色素上皮有脱失。虽然超声探头有清除大部分残留晶状体上皮细胞以抑制前后囊粘连、纤维化及皱缩的作用，提供了安全的囊袋内植入，但超声振荡不可能清除全部的晶状体上皮细胞，特别是虹膜后方赤道区的细胞。

（2）激光：Miyake在体外应用Nd：YAG激光作用于牛晶状体前囊的上皮细胞，激光能量在1～10W，作用时间100～2　000s，在照射后有6%～39%的上皮细胞立即死亡，存活的细胞在培养的15d中观察到贴壁能力下降且不能增殖，说明Nd：YAG激光有可能在白内障术中应用以预防晶状体上皮细胞的增殖。激光除热效应外，在温度比较低时，对一些癌细胞也有直接损伤，但并不引起任何组织变性和凝固。持续低能量脉冲Nd：YAG激光对培养牛晶状体上皮细胞生长和接种成活率有明显的抑制作用，但其作用机制尚不清楚。

（3）冷冻：Zaturinakey等在兔施行晶状体囊外摘出后，通过冷冻晶状体囊以破坏残存晶状体上皮细胞，预防后囊混浊的发生。在组织学水平冷冻可以使细胞内脂蛋白分子变性而引起细胞破坏。结果证明，冷冻组后囊保持透明，对照组发生明显的纤维化反应。但冷冻可损伤周围组织，导致附近虹膜和玻璃体冻伤，玻璃体在冷冻后可引起一过性的视网膜牵引，但程度轻微。

（4）Y射线：射线可致上皮细胞的损伤而抑制其生长，在体外实验中，Y射线可抑制培养的成纤维细胞生长。此法优点在于可局部应用，不会出现像抗代谢药物的全身副作用；缺点是影响伤口的愈合。

（5）生物黏胶：O′Donnel等利用由海贝提取的生物黏胶剂将人工晶状体黏附于后囊，此法不但可固定人工晶状体的位置，而且可防止晶状体上皮细胞的移行。此生物制剂为一种蛋白质，在细胞培养中多作为培养皿的基质，其聚合体可保持透明。由于免疫原性较弱，动物可以很好耐受，存在问题有远期强度（生物降解）、体内固化时间、黏滞性、变色和眼底光凝治疗时的激光相容性等。如果这一系列问题能得到解决，将会有良好临床应用前景。

（6）蛋白酶和肝素的应用：Nishi等在细胞培养中发现蛋白水解酶如胰蛋白酶可以使细胞贴附部位的连结复合体松解，细胞脱落，此过程称为消化。在体外的实验中用含中性蛋白酶的透明质酸钠作用于晶状体前囊后，附着的上皮细胞易于脱落而被清除。在动物实验中，在去除了晶状体物质的囊袋内注入含不同浓度蛋白酶的透明质酸钠，6h后进行观察发现浓度在300U／ml时，晶状体上皮细胞大部分脱落，残留的细胞及连结复合物形态有改变。由于相对分子量大于3　000的物质不能通过晶状体囊，而蛋白酶相对分子量大于30　000，小的截囊并先在前房内注入不含其他药物的透明质酸钠，则可减少药物由囊袋内渗入房水的量。结果表明，在囊袋内注入含蛋白酶300～600U／ml，此浓度对角膜内皮、虹膜和悬韧带无损伤，而又可安全有效地除去晶状体上皮细胞。利用此种方法，可以利用胰蛋白酶、EDTA和正定霉素（Duonomycin）等来清除晶状体上皮细胞。

肝素是常用的抗凝剂，最近有人发现其用于玻璃体灌注液内可减少眼内纤维膜的形成，在动物实验中也发现肝素可抑制晶状体上皮细胞的增殖，其具体机制尚不清楚。

2．抗代谢药物对晶状体上皮的抑制作用　1980年Blumenkranz等首先观察氟尿嘧啶（5－FU）对增殖性玻璃体视网膜病变的预防作用，以后许多研究集中于使用此药结膜下注射或局部点眼抑制难治性青光眼滤过手术后瘢痕形成。其主要作用是抑制了成纤维细胞的增殖以保持滤过口的通畅，可明显提高手术的成功率。Mc　Donnell等观察5－FU在体外对晶状体上皮细胞的抑制作用，其半数致死时（ID50）为0．5μg／ml。5－FU的浓度在0．6μg／ml以下对角膜内皮的影响较小。Yamamoto等应用不同浓度的5－FU作用于体外培养的兔晶状体上皮细胞，其ID50为0．6μg／ml，90%的抑制率为2μg／ml，而10%的抑制率为0．2μg／ml，由于5－FU在眼内的毒副作用，目前眼内应用尚需慎重。

甲氨蝶呤和秋水仙碱都是有丝分裂抑制剂，Chan等在动物实验中将2种药注入灵长类动物的前房，残留的晶状体上此细胞不发生增殖反应，晶状体囊保持透明，组织学观察晶状体上皮细胞有丝分裂停止，细胞内线粒体萎缩及出现大量粗面内质网，说明药物在长期的随访中发现甲氨蝶呤无明显的眼毒性作用，而秋水仙碱会引起眼电生理的异常，说明后者对视神经有损伤作用，角膜内皮、虹膜、睫状体和神经视网膜均为有丝分裂不活跃的组织，从理论上讲，周期依赖性的有丝分裂抑制剂仅作用于活动性分裂的晶状体上皮细胞。

Mc　Donnell等研究也证实甲氨蝶呤和维A酸是预防后发障的有效药物，且对眼组织如角膜、视网膜和视神经的毒性非常轻微，同时也发现5－FU抑制晶状体上皮细胞的增殖，但不抑制其移行。动物实验中5－FU在玻璃体灌注液中浓度在250μg／ml以下，对灵长类的眼组织是安全的。

正定霉素也称红比霉素、道诺霉素，是有效的抗有丝分裂因子，在眼内灌注液中加入此药可减少外伤性玻璃体视网膜病变术后增殖的发生。正定霉素可以很快进入细胞，干扰细胞有丝分裂，且不会在眼内蓄积，在治疗外伤性增殖性视网膜病变中，对患者随访6个月以上未发现任何毒性作用。正定霉素对体外培养的晶状体上皮细胞有明显抑制生长作用，其ID50为2．5～7．5μg／ml。

大多数的有丝分裂抑制剂无细胞的特异性，眼内应用可损伤其他组织，另一方面由于房水更新较快，眼内给药仅能维持很短时间的有效浓度，对于没有进入有丝分裂的细胞达到抑制或杀伤作用。此类药物在眼内必须保持至少一代上皮细胞增殖的时间，才能达到作用效果。房水的半更新期一般为3h，单纯眼内用药很快被稀释而排出，达不到完全抑制的效果。为此，Hanesn等应用免疫药理学的方法将甲氨蝶呤与抗基底膜胶原抗体通过水溶性碳二亚胺结合起来，可以明显抑制体外生长的牛晶状体上皮细胞，应用免疫荧光和ELASA法观察，药物组上皮细胞受到明显的抑制，而对照组生长良好，应用未结合抗体的药物处理上皮细胞仅仅有轻微抑制。动物实验未发现药物对其他组织的毒性作用。上述资料说明药物与特异性抗体的结合不但能提高作用效果，使药物在靶细胞内保持长时间的有效浓度，而且降低了药物的毒性作用。

三、后囊浑浊的循证医学证据

1．后囊浑浊发生率的系统评价　由于后囊浑浊的定义不一致，因此各家报道的后囊浑浊发生率有很大的差异，在随访观察的时间和间隔，使用的手术技术，植入人工晶体的设计和植入人工晶体的方法均不相同。这个研究的设计就是要得到总的后囊浑浊发生率并且进一步探讨后囊浑浊发展的影响因素。Schaumberg等通过计算机检索Medline和手工查阅相关出版物。采用Meta－分析的方法对系统综述和所有符合纳入资料进行分析和综合。主要结果测量：在手术后的3个时间点——1年、3年、5年了解后囊浑浊的总体发生情况。结果表明：在这3个时间点后囊浑浊的发生率有显著异质性（95%的可信区间）。手术后第1年，后囊浑浊的发生率是11．8%（9．3%～14．3%）；术后第3年，后囊浑浊的发生率是20．7%（16．6%～24．9%）；术后第5年，后囊浑浊的发生率是31．4%（18．4%～38．4%）。在研究期间，后囊浑浊的发生率没有明显的下降。结论：手术后第5年，不管白内障是行囊外摘除或超声乳化加后房型人工晶体植入手术，真正意义上的后囊浑浊的发生患者超过25%。患者的自身情况、手术技术、不同的研究报道和设计都可能是影响后囊浑浊的发生率不一致的原因。在作者的研究中没有特别的影响因素。要更精确估计后囊浑浊的发生率和影响因素将有赖于标准化的后囊浑浊测量方法的建立和广泛采用设计严格的方法学研究。

2．人工晶状体类型影响后囊浑浊的循证医学证据——硅凝胶人工晶状体预防后囊浑浊的Meta－分析　程金伟等通过检索Medline，获得6篇以往发表的随机对照临床试验，根据临床和统计标准进行合并分析。用比值比来判定预防效果，并按照随机效应模型计算合并比值比。结果总计6项研究的639例白内障符合入选标准。后囊浑浊的累计发生率分别为：硅凝胶人工晶状体组11．5%、聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体组26．5%。合并比值比为0．37（95%CI　0．22～0．63）。结论：硅凝胶人工晶状体预防后囊浑浊的疗效显著。