视网膜母细胞瘤化疗后症状

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤。2／3的患儿在3岁以前发病，约30%的患儿为双眼受累。发病率为1∶15　000～28　000，据近年调查发病率有上升趋势。无种族、地域或性别差异。约40%病例属于遗传型，另外的60%为非遗传型。有家族遗传史及双眼的患者，较散发或单眼的患者发病要早，成年人发病罕见。遗传型和非遗传型的视网膜母细胞瘤都是由位于染色体13q14的等位基因控制。每个正常人都具有的视网膜母细胞瘤基因是抑制基因或抑癌基因。遗传性视网膜母细胞瘤患者的体内每一个细胞都有一个异常的等位基因，当生长中的视网膜细胞的另一个等位基因发生自发性突变时，就产生了肿瘤。非遗传型的视网膜母细胞瘤患者，发展中的视网膜细胞的两个正常的等位基因同时因自发性突变而被灭活，从而发生肿瘤。遗传型视网膜母细胞瘤患者的后代有50%患病的可能。

【临床表现】　按视网膜母细胞瘤的临床病程将其分为眼内期、青光眼期、眼外期和全身转移期4期。每个病例因其瘤细胞分化程度不同，发展的速度及临床表现不尽相同。由于绝大多数系婴幼儿患者，早期不被家长注意，往往肿瘤发展到眼底后极，经瞳孔可见黄白色反光，状如灯光下猫眼样反光（称“黑朦猫眼”），或患眼因肿瘤位于后极部视力低下而废用，造成废用性斜视，甚至直到继发青光眼，患儿因高眼压疼痛而哭闹时方被发现就医。双眼患病者往往因严重的一侧有上述症状就医时，对“好眼”行散瞳检查眼底，才发现已存在早期病变。表现为眼底单个或多个灰白色实性隆起的病灶，可向玻璃体隆起或沿脉络膜扁平生长，有时可见肿瘤表面的视网膜血管扩张、出血、渗出性视网膜脱离，若瘤组织穿破视网膜进入玻璃体，则可见大量雪球状漂浮物，甚至沉积于前房下方形成假性前房积脓（pseudo－hypopyon）或积血。肿瘤可以浸及球外、眶内，以至眼球被挤压前突，亦可沿视神经向颅内蔓延或转移，还可经淋巴管向附近淋巴结及通过血循环向其他脏器转移，最终导致死亡。

B型超声波检查对于临床诊断具有重要的意义。显示玻璃体内弱或中强回声光团，与眼底光带相连。60%～80%有强光斑状回声（钙化斑）。彩色超声多普勒检查可见瘤体内出现红蓝相伴行的血流信号，且与视网膜中央动脉、静脉相延续。CT、MRI均可显示肿瘤的位置、形状、大小及眼外蔓延情况。CT对钙化斑和眶骨受侵更为敏感，MRI对于不同软组织对比分辨率较高。

【诊断】　根据病史、体征、B型超声波或CDI一般即可明确诊断，CT及MRI辅助检查有助于确诊。同时，还应确定是否转移，以便正确处理。须与其他原因所致的“白瞳症”，如转移性眼内炎、Coats病等相鉴别。

【治疗评价】

1．手术治疗

（1）冷凝术：①适应证：单发灶直径≤2．5mm，厚度≤2mm，且肿瘤位于赤道前，并局限于视网膜，准确应用此法多数可成功。②禁忌证：肿瘤直径＞3．5mm，或厚度＞2mm，且肿瘤位于赤道后，或有玻璃体种植者。③并发症：轻度玻璃体出血，暂时性视网膜下积液。这些一般可自行吸收。若为多发病灶，则并发症较严重，可致严重的玻璃体收缩及裂孔源性视网膜脱离。

（2）光凝术：①适应证：局限在视网膜血管供应的感觉层的RB，直径＜4．5mm，厚度＜2．5mm，位于赤道后，肿瘤边界距黄斑中心凹＞4mm，且与视盘不相连。②禁忌证：肿瘤直径＞4．5mm，厚度＞2．5mm，位于赤道前，边界距黄斑中心凹＜4mm，或与视盘相连，或有玻璃体种植者。③并发症：偶然发生迟发性玻璃体出血；治疗区附近的视网膜内界膜都有一定程度的收缩。

（3）眼球摘除术（Ophthalmectomy）：眼球摘除至今仍是治疗RB的常用方法。一般用于单眼散发、肿瘤充满眼球一半以上，或有玻璃体种植、视网膜全脱离、虹膜红变或睫状体和虹膜受累的病例。此外，有视神经侵犯的临床迹象，如CT或MRI显示，或有继发性青光眼，都是手术的绝对指征。注意手术时视神经要切除至少10mm。眼内期，肿瘤已占眼底面积达1／4以上，应行眼球摘除术，术中操作要轻，避免压迫眼球，需距巩膜壁后10mm处剪断视神经。

（4）眼眶内容摘出术（orbital exenteration）：肿瘤已穿破眼球或向眶内生长，应行眼眶内容摘出术，术后联合放射治疗，但大多数预后不好。此手术影响外观，应严格掌握适应证。

2．放射治疗

（1）外部放射治疗：①目前认为外放射的指征是：肿瘤侵犯≤50%视网膜；间歇性白瞳；没有青光眼症状。②并发症：放射性视网膜病、视盘病、玻璃体出血、白内障、视网膜前新生血管、眼球干燥、眼球萎缩、视神经萎缩及最严重的并发症——放射诱发的第2肿瘤。有报道用外放射 （未用化疗药）治疗一系列双侧RB患者37%～50%发生了第2非眼球肿瘤。因此，现在尽可能采用表层巩膜放疗板法。适用于肿瘤较大或分散，家属不愿行眼球摘除术者。用带电离子束放疗（charged－particle radiotherapy），使肿瘤萎缩。

（2）巩膜敷贴放射治疗（plaque brachytherapy）：①适应证：单发RB，4mm＜肿瘤直径＜12mm，有玻璃体种植者及其他治疗方法失败者。②禁忌证：1／2以上视网膜受肿瘤侵犯。对于较局限的肿瘤，包括位于后极部肿瘤均可采用，目前常用放射性核素有60钴、125碘、106钌等。局部放疗较外部放射治疗安全。

3．化学疗法　化疗也已成为标准的治疗措施。化疗可使肿瘤缩小，继而行局部放疗或手术切除，也为再发Rb提供了辅助性治疗措施。适应证：①所有保守治疗的患者。②术后病理检查已侵犯脉络膜或视神经。③术后有肿瘤残余。④有全身转移。以上情况应做全身化疗。⑤若视神经断端或脑内有肿瘤侵犯应做全身化疗加椎管内化疗。

化疗副作用：①主要是白细胞降低，但停药后可回升；②阿霉素可致心脏损害，有时可致命；③长春新碱具有神经毒性，停药2周后可恢复；④化疗有时可致第2恶性肿瘤，但对身高没有明显影响。

（1）化学减容：化学减容也就是用全身化疗的方法使肿瘤缩小，再用冷冻、激光光凝或外放射治疗等来治疗。1976年首次有文献报道利用环孢霉素和长春新碱缩小Rb的体积。后来，许多研究报道联合应用化学药物［环磷酰胺、长春新碱、多柔比星（阿霉素）、氮芥、顺铂和卡铂等］后，肿瘤组织明显退缩。现在研究较多的化学药物是长春新碱、卡铂（VEC）。各研究单位的具体化疗方案各有不同。Murphree等报道进行3个疗程化疗，每个疗程28天，第1天静脉点滴卡铂560mg／m2（或18mg／kg），第1、8及15天静脉点滴长春新碱1．5mg／m2（或0．05mg／kg）。Chan等的化疗方案为每3周一疗程，持续到肿瘤静止后3个月。第1天静脉点滴卡铂560mg／m2（婴儿18．7mg／kg），第2天静脉点滴长春新碱0．05mg／kg。在第1、2天化疗前1h及化疗后2h静脉点滴环孢霉素A，平均剂量为33mg／（kg·d）。较轻的患儿化疗时间平均约3个月，较重的病例平均约12个月。两组研究均获得较好的疗效，其中后者在较晚期的RB患者中疗效更显突出。

Shields等应用VEC方案治疗20例患者31只眼的54个Rb，2个疗程后，43%瘤体明显萎缩或钙化，54%瘤体有部分反应，22只眼局部肿瘤获得控制。Mustaf等对36例Rb患者进行治疗（St　Jude分级Ⅰ级9例，Ⅱ级18例，Ⅲ级9例），24例接受了计划中的12个疗程的化疗，11例因各种原因只接受了4～11个疗程的治疗，1例在第1例疗程中因有并发症而死亡，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级患者生存率分别为100%、91%和58%。Chan等报告利用VEC联合环磷酰胺治疗21例眼内Rb患儿的26只眼，化疗和局部治疗后平均随访3．3年，76%患儿（80%患眼）未见复发。即使有玻璃体种植、在黄斑后极部、直径＞1．5cm或累及锯齿缘者，未复发率仍达80%。

在化疗期间和（或）化疗后须定期给予积极的局部治疗以巩固疗效。Murphree等在3个疗程后，每2～3周进行1次局部治疗。如赤道部前有周边小肿瘤可行冷冻。冷冻时应冻及肿瘤的全部，须重复冷冻、融解3次。若周边部残存肿瘤隆起较高，则不易冷冻完全，可采用121I贴敷治疗，剂量为40Gy。对于赤道部后的小肿瘤及边缘部复发肿瘤，采用二极管激光治疗：小而薄的病变光斑为0．8～1．2mm，能量为250～350mW，时间为2～4s；对于较大的肿瘤能量增至600mW。Gallie等在化疗期间每6周实行一次局部治疗，每次均在化疗的前1d。对赤道部以前的肿瘤行冷冻治疗，YAG激光治疗赤道部后的小肿瘤，黄斑部及视神经附近的肿瘤可行低能量的激光治疗，尽可能地减轻对视力的损害。

尽管化学减容的指标并不明确，但人们已发现在新的化疗方案（联合激光、冷冻、巩膜板放疗等）治疗后，40%避免眼摘除，68．4%避免外部离子束放射治疗，治疗水平也接近或超过外部离子束放射治疗效果。

（2）化学药物－温热联合治疗：热对化疗和放疗均有潜在的协同作用。在Murphree等对Rb治疗的回顾性研究中，38只眼首先用化疗（卡铂，每28d1个疗程），再根据不同方案用激光热疗（300～700mW，10～30min），发现化学－热疗100%有效。建议对宽小于6mm的级肿瘤行热－化疗。

（3）化学药物－放射疗法：Kingston等研究了化疗和外部离子束放射联合治疗双侧Reese－Eusworth级的患者，在放疗开始前，先进行2个疗程的化疗（长春新碱、卡铂和鬼臼乙叉苷）。由于病情严重，26只眼球中4只眼球被摘除，其他患者肿瘤大小都有减小。之后的60个月中，2例因眼外恶性肿瘤死亡，余20只眼球中6只须要摘除。King发现与以前的单纯化疗相比，化学－放射治疗并没有提高眼球保存率，而且患者出现更多的严重疾病。化疗还可能使放疗的不良反应增加。但也有报道化疗和外部离子束放射治疗（EBRT）、冷冻疗法联合时，对Rb治疗有明显作用。Murray等分别用0．1mg、1．0mg和4．0mg卡铂与EBRT联合治疗，发现对肿瘤控制率分别为75%、100%和100%。Madreperla等对眼玻璃体基底部种植性Rb用贴敷放疗联合化疗1～2个疗程后，再接受VEC化疗，使化疗总疗程达6个，平均随访26．2个月后，80%眼种植瘤得到控制。贴敷放疗联合化疗是治疗眼玻璃体基底部种植Rb的有效方法。

（4）结膜下和玻璃体内化疗：Rb的化疗，患眼肿瘤处应有理想浓度的抗癌药物分布，减少抗癌药物对全身的不良反应。当眼内肿瘤有眼眶种植和继发性眼外播散时，玻璃体内注射和玻璃体切除均有很高的风险。

（5）眼外Rb的化疗：化疗在有眼外转移的Rb治疗中有重要作用。眼外Rb可能在眼周的软组织或视神经切除的切口边缘发生，也可进一步转移至脑膜和颅内，甚至种植至脑脊液，还可转移至肺、骨和骨髓。在摘除眼球后，可能发现Rb已转移至视神经或穿透巩膜。这些都称为Rb的微转移，这是复发预后最主要的决定因素。当微转移灶发现后，并没有最佳的治疗方法，手术切除仍是首选。全身化疗和放疗是常用的方法，但对有视神经侵犯的患者应用联合化疗（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺）和EBRT的生存率仍很低。直接播散至中枢神经系统是Rb患者死亡的主要原因。早期诊断和治疗已降低了转移性Rb的发生率。在美国，10%的病例中发现有造血系统和淋巴系统的Rb转移。转移也经常在骨和骨髓中发现。Doz等报道4例中枢神经系统受累的患者经过2个疗程长春新碱、鬼臼乙叉苷治疗后，3例部分缓解，1例完全缓解。采用化疗和头颅放疗进一步治疗，尽管2例患者死亡，另外2例仍随访19个月和51个月，认为患者有可能从强化放疗中获益。

（6）Rb化疗的耐药性研究：许多研究发现Rb在经过一定疗程化疗后，会对化疗药物产生耐药性，化疗效果明显下降。研究表明：化疗失败的患者中，30%是因肿瘤细胞中有抗多种药物的P黏蛋白的高度表达，并认为这可能就是Rb对化疗反应低的原因。P黏蛋白与依赖ATP的膜转移有关，能促进化疗药物从耐药肿瘤细胞中外流。许多研究表明，其他恶性肿瘤的化疗失败也与P黏蛋白的增加有关。大剂量环磷酰胺或异搏定是P黏蛋白抑制剂，也通过P黏蛋白转运，与化疗药物竞争而降低耐药性。Gallie等对9例化疗失败的患儿加用环磷酰胺，并用相同化疗方案再次治疗，有7例得到控制。也有报道环磷酰胺能增强脊髓瘤、髓样白血病的化疗效果。耐药细胞亦可产生其他耐药蛋白，如19kD多耐药蛋白、半胱甘肽酶等，且无法被环磷酰胺逆转，尚待进一步研究。

4．经瞳孔温热疗法（TTT）　TTT是运用改良氙弧灯（现已淘汰）或半导体激光（波长810nm）的大光斑（1～4．5mm）、长时间（1～10min）近红外光照射，通过手术显微镜上的接合器和广角镜，或通过间接检眼镜上的接合器和20D透镜，经瞳孔将热能输送到脉络膜、色素上皮及眼底的异常血管组织，以达到治疗眼底肿瘤、新生血管的目的。Shields等对温热治疗视网膜母细胞瘤的初步经验进行了总结，用单变量分析的结果表明：导致局部肿瘤复发的因素预计为男性、治疗后肿瘤无颜色改变、治疗次数增加和先前使用过化疗减容。当把温热治疗变量当作肿瘤尺寸的函数进行评价时，较大的肿瘤比较小的肿瘤须要更大的能量和时间。而温热治疗的并发症包括：局限性虹膜萎缩、晶状体周边部局限性浑浊、视网膜牵引、视网膜血管阻塞和暂时的局限性浆液性视网膜脱离，无1例出现角膜瘢痕、晶状体中央部浑浊、虹膜或视网膜新生血管形成或孔源性视网膜脱离。所有表现出局限性晶状体浑浊的患眼都伴有邻近的局限性虹膜萎缩，这可能与虹膜色素层吸收了经前房传递的红外线有关。

5．基因治疗　主要方法包括①细胞因子基因疗法：通过体内／体外转导细胞因子基因，调节免疫反应；②自杀基因疗法：即药物敏感基因疗法；③基因置换或补充：置换突变的癌基因或补充肿瘤细胞中缺失的抑癌基因；④反义核苷酸技术：用于抑制癌基因的表达。其中自杀基因疗法作为基因治疗中的重要方法，众多学者对其进行了广泛的研究，展示出令人鼓舞的前景。自杀基因疗法是利用转基因的方法将含有一些特殊的药物酶基因转入肿瘤细胞内，该基因表达的产物可以将无毒性的药物前体转化为有毒性药物，影响细胞DNA的合成，从而造成肿瘤细胞的死亡。因为常用病毒作为转导的载体，自杀基因疗法亦称为病毒介导的酶／药物前体疗法（virus directed enzyme prodrug therapy，VDEPT），又称药物敏感基因疗法（sensitivity drug gene therapy）。目前该方法尚处于实验研究阶段。视网膜母细胞患者基因突变的概要，作为临床基因突变的提示。

【有关循证医学方面的治疗进展】　视网膜母细胞瘤患者Rb基因突变的Meta－分析。

1．目的　主要是探测视网膜母细胞瘤患者Rb基因的突变情况，从而设计出更有效的基因检测方法。

2．设计　Meta－分析。

3．入选患者　从文献资料中选出192个病例。

4．方法　所有被选择的病例都是双侧Rb患者，对它们进行Rb基因DNA序列的分析。

5．主要结果评价　基因突变的类型。

6．结果　192个病例表明有明显的Rb突变基因DNA，DNA无规律突变者83人（43%），移码变异67例（35%），错义突变23例（12%），无意义突变11例（6%），缺失突变5例（3%）和进化突变3例（2%）。基因突变的分布涉及27个外显子的24个Rb基因没有明显的突变热点。外显子8，17，18和23是常见的，而且189（98%）例能预测影响Rb基因区域。

7．结论　一种单独的基因测试不可能探测到所有的Rb突变基因，因为基因突变的类型和部位都可能发生变化。一系列辅助检查观察到多数基因突变可能使蛋白质形态和主要显性区域的断裂，从而能快速地得到诊断。