颈动脉斑块狭窄的标准

一、缺血中风的病因病理学

近年来，随着缺血性中风的发病率升高，关于缺血性中风的发病机制研究很多，其发病机制较明确的有易损斑块、动脉夹层、脑盗血综合征、高同型半胱氨酸血症、放射性血管损伤。

（一）易损斑块

脑血管病是世界上发病率与病死率最高的三大疾病之一，在我国各类疾病中居第1位，脑动脉粥样硬化性狭窄（cerebral artery stenosis，CAS）是缺血性脑血管病的最重要的病因和危险因素。

1．动脉粥样硬化成分及主要分型　动脉粥样硬化病灶主要有3种成分。①细胞：包括平滑肌细胞、巨噬细胞和其他白细胞；②结缔组织：包括胶原、弹性纤维和蛋白聚糖；③沉积于细胞内外的脂质。在不同阶段，这3种成分的含量是不同的。美国心脏病协会（AHA）将其分为8型，Ⅲ-Ⅵ型为不稳定斑块。

Ⅰ型（初始型）：分散的巨噬细胞源性泡沫细胞。

Ⅱ型（脂纹）：细胞内脂质的沉积及多层泡沫细胞。

Ⅲ型（中间型）：弥漫血管增厚。

Ⅳ型（粥样型）：含有脂质核心的粥样硬化斑块。

Ⅴ型（纤维粥样瘤）：粥样硬化斑块和纤维帽。

Ⅵ型（复合斑块）：斑块伴有表面缺损，血肿-出血，血栓。

Ⅶ型：钙化斑块。

Ⅷ型：无脂质核心纤维化斑块，完全纤维化。

国外报道缺血性卒中30%是由颈动脉病变引起（图1-48至图1-52图文引自：Jian-ming Cai，Circulation. 2002,106:1368-1373）。

图1-48　Ⅰ-Ⅱ分型斑块

（组织学检测：巨噬细胞源性泡沫细胞），MRI多序列扫描图像显示：颈动脉壁为正常厚度（箭头所指）；*．管腔；JV．颈内静脉；HE染色．苏木精和伊红，原始放大10倍

图1-49　Ⅳ-Ⅴ型斑块

（组织学检测：脂质丰富的核心易致坏死）。用MRI多序列扫描图像显示，偏心性的脂质核心坏死（箭头，在T1WI及TOF呈现等高信号，在DWI和T2WI图像则呈现稍高信号；管腔中度狭窄；*．管腔，原始放大10倍，Mallory’s Trichrome. Mallory三色染色法（固绿FCF、变色素及磷钨酸）

图1-50　Ⅵ型斑块

箭头所指为组织学检测的急性和亚急性混合出血MRI多序列扫描图像，混合出血在TOF和T1WI呈现高信号，在PDWI和T2WI上呈现等高信号；*．血管腔，组织原始放大10倍；Mallory’s Trichrome：Mallory三色染色法（固绿FCF、变色素及磷钨酸）

图1-51　Ⅶ型斑块

组织学显示斑块存在广泛性钙化（钙化区边界清晰），用MRI多序列扫描图像显示：钙化区（箭头所指）在所有扫描图像呈现低信号；*．管腔；JV．颈内静脉；HE染色，苏木精和伊红，原始放大10倍

图1-52　Ⅷ型斑块

免疫细胞化学将结缔组织的组织特点概括为早期基质内含有丰富的蛋白，用MRI多序列扫描图像显示：不同强度信号，严重狭窄的管腔标有星号，原始放大10倍，Mallory’s Trichrome. Mallory三色染色法（固绿FCF、变色素及磷钨酸）

2．易损斑块引发卒中的发病机制　动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）本身是一种慢性进展性累及全身动脉的疾病病变，最早可从儿童期发生，可见到脂纹纤维斑块和混杂斑块等各种病理改变，在体内炎性因子的复杂作用下，脂质条纹逐渐发展成为动脉粥样斑块。随着疾病的发展，血管壁重塑、斑块向血管腔侵犯，最后造成血管狭窄，甚至斑块破裂、出血或脱落，导致血管腔完全闭塞，引起急性心脑血管事件的发生。斑块进展早期不会引发卒中，只有当斑块性质不稳定，易脱落并堵塞脑血管时才会导致卒中的发生，从而引申出“易损斑块”这一概念。“易损斑块”是斑块亚型的术语，常常提示轻至中度血管狭窄性斑块，斑块有破裂倾向或糜烂，常常导致急性冠脉综合征和心源性猝死。大量死亡后评估显示：有破裂倾向的斑块具有薄的纤维帽（＜65μm）、大的脂质池、巨噬细胞活性增强的特征。

易损斑块引发卒中机制有3方面：一是斑块脱落形成栓子，造成颅内动脉的栓塞；二是颅内、外动脉粥样硬化狭窄远端脑血流低灌注状态；三是脑动脉狭窄局部继发性血栓形成。

（1）不稳定斑块的发病机制度：内皮细胞功能不良、斑块内蛋白酶活性升高、斑块内细胞凋亡、斑块内新生血管增多等因素，均能造成晚期动脉粥样硬化斑块—即易损斑块的形成。内皮细胞功能不良使大量单核细胞及淋巴细胞聚集到粥样斑块并被激活，导致斑块的纤维帽薄弱，增大斑块的不稳定性；斑块内蛋白酶活性升高及细胞凋亡均能导致纤维帽强度减弱，致使斑块易发生破裂；斑块内新生血管增多，诱发脂质、炎性细胞持续进入斑块，导致斑块在结构上没有完整的基膜及其他结缔组织，脆性增强，斑块出血、破裂的可能性均增大。颈动脉内膜上的易损斑块一旦脱落形成栓子，极易堵塞脑血管，造成局部脑组织缺血，引发卒中。

（2）血管狭窄引起的脑卒中发病机制：据报道20%～30%的缺血性脑卒中是由于颈动脉狭窄性病变进行性发展所致，狭窄>70%者发生缺血性脑卒中的危险性更大。颅内、外动脉狭窄引起脑卒中的发病机制不同，颅外动脉狭窄致脑卒中常由溃疡或不稳定斑块破裂引起；颅内动脉狭窄引起脑卒中病理多为纤维化或纤维钙化斑块。颅内动脉狭窄自然机制方面的研究显示，颅内动脉狭窄患者卒中发病率明显增高，是导致卒中复发重要原因。颈动脉是联系心、脑的桥梁，颅外颈动脉被证实也是AS最易累及的部位之一，作为全身性动脉硬化的一个标志，可预示脑血管事件的发生，颈动脉颅外段粥样硬化、狭窄导致低灌注或斑块脱落引起栓塞机制，被认为是引起缺血性卒中的重要原因。Kern等研究症状性颈动脉狭窄年卒中发生率为7.3%，症状性大脑中动脉狭窄患者的年卒中发生率为12.5%（当颈动脉狭窄伴有视网膜或脑缺血症状时，称为有症状颈动脉狭窄。具有颈动脉狭窄病理变化，而尚未发生临床症状的颈动脉狭窄称之为无症状性颈动脉狭窄）。彩色多普勒将颈内动脉血管腔狭窄程度分为：正常或轻度狭窄（＜50%），PSV≤155 cm/s；中度狭窄（50%～60%），PSV＞155～170 cm/s；重度狭窄（70%～90%），PSV≥170 cm/s；完全闭塞则无血流信号。

（3）动脉粥样硬化继发性血栓形成的发病机制：动脉粥样硬化病是血管内皮与吸烟、高脂血症和糖尿病等多种危险因素之间长期的相互作用的结果。早期，病灶局部的细胞外脂质累积，吸引单核细胞迁移至发展中的病灶中并分化为巨噬细胞，通过清道夫受体结合并吞噬氧化的脂蛋白，成为被脂肪填塞的空泡细胞而死亡，其细胞内容物促进发展中的动脉粥样硬化斑块的坏死性脂质核心的产生。继而，细胞和局部的血管壁细胞释放炎性细胞因子和生长因子，进一步扩大白细胞聚集和加强平滑肌细胞迁移及增殖的作用。随着时间的推移，炎性调节因子上调组织因子和Ⅶ/Ⅶa因子通路的相关活化因子的表达，活化基质降解蛋白酶系统中的金属蛋白酶通路，使动脉粥样硬化斑块的纤维帽变薄、破裂。纤维帽破裂后，血液成分暴露于动脉粥样硬化斑块内的组织因子，触发一系列凝血反应，形成富含血小板的血栓。血小板黏附、活化和聚集，并释放血栓素A2、五羟色胺、二磷酸腺苷（ADP）、血小板活化因子和凝血酶（TM），继而进一步聚集血小板，阻塞狭窄动脉，导致卒中的发生。

因此，我们可以将颈动脉“易损斑块”引发卒中机制概括为：①斑块导致的血管腔狭窄处血流速度越快，远段血流速度下降越明显，脑血流低灌注状态越严重；②狭窄段的血流速度越高，相对于斑块表面形成的血流切应力的作用越大，越容易破裂并形成新的血栓，脱落形成栓子；③同时，狭窄段的湍流形成，血液中的有形成分聚集，局部形成血栓。若三种作用机制叠加，导致缺血性卒中的危险性会明显升高。

（二）动脉夹层

动脉夹层（AD）是指动脉壁层内的退行病变或外伤引起内膜的撕裂，在血压的作用下导致血液成分通过破损的血管内膜进入血管壁，使血管壁分层，造成血管狭窄、闭塞或形成假性动脉瘤。当血肿聚积在内膜及中层之间时可造成管腔狭窄；当血肿主要累及中膜与外膜时则可形成动脉瘤样扩张。发生于颈动脉（通常为颈动脉颅外段）的夹层为颈动脉夹层（CAD）。CAD为AD的一种类型，是青壮年缺血性卒中的重要原因。

CAD可分为自发性和外伤性两类。据报道约15%的自发性患者有肌纤维发育不良，或Ⅳ型埃勒斯-当洛斯综合征、马方综合征、弹力纤维性假黄瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、网状内皮胶原和弹力纤维异常等伴发疾病。高血压、偏头痛、分娩、呼吸道感染、全身麻醉、有夹层家族史、血浆高胱氨酸升高等也是CAD发病的危险因素。此外，由轻微活动（例如：咳嗽、呕吐、体育锻炼、按摩、长时间屈颈接电话等）引起的CAD也属于自发性范畴。外伤性CAD多由颈部钝伤、刺伤或交通事故引起，有些女性患者的发病与家庭暴力有关。颈动脉夹层发病机制如下：

1．高血压　高血压是CAD发生的重要因素。随着血压升高，动脉管壁上压力负荷的主要承担部分由弹性纤维向非弹性胶原纤维转化，导致动脉纤维性硬化，血管僵硬度增加，包括管壁增厚、胶原增生和管径增大，动脉顺应性下降，血管壁的应力和阻力增加，其机械特性发生改变，血管内膜容易撕裂而引起AD。高血压除了通过血压机械改变细胞外基质的相互作用外，还可以通过增高血管压力影响内皮细胞。高血压通过调节血管活性物质、生长因子和黏附分子等的合成、分泌及表达促进内皮细胞合成和分泌内皮素、依前列醇等，导致血管内皮细胞的形态、排列发生变化，细胞发生迁移、增殖和凋亡，引起内皮细胞骨架结构和细胞间连接发生变化。随着血压增高，内皮素/一氧化氮水平失衡加剧，扩血管物质相对减少，缩血管物质增加，导致外周阻力增加。高血压导致的内皮损伤和动脉粥样硬化可使动脉中层的氧供发生障碍，从而促进动脉中层缺血性损伤和退变，可进一步加剧夹层的形成。

2．高同型半胱氨酸血症　同型半胱氨酸可促进血管内皮损伤和动脉粥样硬化，导致动脉中层的氧供和营养受损，促进动脉中层缺血性损伤和退变。同型半胱氨酸也可激活金属蛋白酶和丝氨酸弹性蛋白酶，直接或间接导致血管壁的弹性蛋白和胶原蛋白含量的减少，使弹性纤维分散，邻近细胞外基质退化，使动脉中层变性受损，破坏了动脉壁的稳定性和完整性，诱发或导致CAD。

3．埃勒斯-当洛综合征、马方综合征等　遗传缺陷导致结缔组织编码基因突变，细胞外基质成分如胶原蛋白和蛋白多糖出现异常，使血管发生病变导致CAD。大量的临床病例证实了遗传缺陷性结缔组织病对CAD的作用，其中以埃勒斯-当洛综合征、马方综合征、成骨不全症和弹性假黄瘤为主。

4．纤维发育不良　颈动脉纤维肌发育不良主要是由于中膜发育不良而发生CAD，可能的机制是纤维发育不良导致平滑肌细胞活化，胶原合成增多，胶原纤维在细胞间隙中积聚，平滑肌细胞出现不同程度的退化。中膜的纤维增生、胶原沉积导致中膜的增厚和变薄区域交替出现，从而使内膜易从血管分离，产生CAD。

5．近期感染　近期感染（主要是呼吸道感染）也是CAD一个重要的发病因素。大量CAD病例的病理切片证实部分CAD患者的动脉壁有大量炎性细胞浸润，确定有感染的发生。近期感染通过血液循环把感染的炎性反应播散到颈部血管壁，引起颈部血管壁轻微的外膜炎症，产生大量的炎性细胞、自由基和蛋白酶，这些物质作用于血管壁，造成血管动脉壁的损伤。

6．外源性创伤因素　外源性创伤因素是引起CAD最直接也是最快速的一个原因。它通常由下面几个原因造成：①颈部长期处于压迫状态或颈部旋转过度；②突然的、剧烈的颈部运动以及轻微创伤等突发原因；③颈部手术、整脊治疗等医源性原因；④车祸、扼杀等直接创伤性因素。

本病X线血管造影的典型表现为受累动脉管壁不规则、锥形狭窄，呈“线样征”。病变通常起始于颈动脉分叉上方2～3 cm，向颅底方向延伸。夹层也可经颈动脉管累及颅内动脉，锥形狭窄、“火焰形”闭塞或动脉瘤样扩张是其典型征象。但是有时血管壁的不规则是仅有的病理改变。11%～56%的患者可见受累动脉远端分支栓塞，而很少见到有特异性诊断价值的动脉双腔征象。X线血管造影表现比颅外段缺乏特异性。颅内段CAD常累及大脑中动脉或颈内动脉的前床突上段，可表现为动脉冗长（呈襻形、线圈样弯曲或者折曲）。

（三）放射治疗

有时过量的脑或颈部的放射治疗（例如脑肿瘤、淋巴瘤和咽部肿瘤的放射治疗）可以导致动脉、毛细血管或静脉的血管病变，引起缺血或出血性脑卒中或TIA。从放射治疗到出现脑血管症状常常需要6个月到2年。放射治疗也可以促使动脉粥样硬化的发生和快速恶化，导致大血管闭塞性病变的发生。

（四）高同型半胱氨酸血症（Hcy）

Hcy可能通过各种机制致病，其中包括造成内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态，从而增加了缺血性心脑血管疾病发病的危险。

1．内皮细胞功能紊乱　曾有报道将Hcy注入狒狒体内能引起主动脉内皮10%的片状脱失。而Hcy与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基Hcy，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能。而在高同型半胱氨酸血症时，NO产生受抑制，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受限，使Hcy的毒性作用增强。Hcy氧化生成高Hcy时产生的过氧化氢对血管内皮细胞也有强烈的毒性作用。过氧化氢酶可防止Hcy对血管内皮的损伤，提高Hcy对血管内皮的损伤是通过氧自由基介导的。自由基和过氧化氢促使低密度脂蛋白胆固醇的氧化，增加泡沫细胞的形成，后者是粥样斑块的组成成分，久而久之使血管内壁增厚导致动脉管腔狭窄，易于出现缺血性心脑血管疾病。

2．平滑肌细胞增生　Hcy可激活cmvs与cfos原癌基因，这是两个与细胞增殖分化密切相关的调控基因，从而进一步激活与细胞周期调节有关的cyclins基因，使平滑肌细胞DNA合成增加，促进平滑肌细胞的增殖。Hcy还可能与平滑肌细胞膜的氧化-还原受体结合，从而刺激平滑肌细胞的增殖，胶原的分泌，N-乙酰半胱氨酸与谷胱甘肽可以通过与受体结合从而减少病变的发生。Hcy损伤细胞，受损的细胞可以释放成纤维细胞生长因子及血小板源性的生长因子促进平滑肌细胞的转化与移行。有研究认为Hcy对平滑肌细胞的生长促进，以及对损伤内皮细胞再生的阻碍作用，是Hcy诱导动脉粥样硬化形成的重要机制。

3．血小板功能紊乱　研究表明，Hcy能改变花生四烯酸代谢，使血栓烷A2（TXA2）合成增加。TX-A2具有缩血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成，发生动脉粥样硬化病变，引起缺血性心脑血管疾病。

4．脂质代谢紊乱　Hcy能加强低密度脂蛋白（LDL）的自身氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能进一步受损。Hcy还能增强脂蛋白（a）与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤维溶解酶原与纤维蛋白之间的结合。

5．凝血-纤溶系统功能紊乱　Hcy可使血栓调解素和蛋白C等抗凝因子失活，Va、VⅢa降解减少，导致血栓形成倾向；Hcy抑制血管内皮产生纤溶酶原，抑制细胞表面与组织型纤溶酶原激活物（t-PA）结合而抑制纤溶。Hcy抑制硫酸乙酰肝素的表达，降低细胞表面凝血调解因子的表达，诱导组织因子的生成，从而有利于血栓的形成。

（五）脑盗血综合征

脑盗血综合征为脑某一血管闭塞后，其分布区域通过侧支循环向邻近血管“盗取”血液，邻近血管虽无闭塞性病变但由于其中的部分血液被盗取，因而出现了邻近血管分布区域供血不足的综合征。因此，脑盗血综合征症状中，除了闭塞的血管所致的原发症状外，还伴有被盗血管供应区供血不足的继发症状，而有时这种继发症状可以成为临床上的主要表现，甚至是唯一综合征。但颅内外动脉分支间多有吻合及侧支循环通路，在一侧动脉闭塞时，由于吻合及侧支循环的建立，仍可保证脑的血液供应。病因多为动脉硬化，也有炎症（动脉内膜炎及继发性大动脉炎）、先天畸形和外伤等因素造成的血管狭窄或闭塞。

根据临床症状和脑动脉造影大致可分为如下五型：

1．锁骨下动脉盗血综合征　锁骨下动脉盗血综合征（SSS）系指锁骨下动脉（SubA）近端高度狭窄或闭塞导致远端血流灌注压力下降，狭窄远端压力低于椎动脉（VA）血流压力，导致VA血流反流至SubA，并供应肢体血流，从而引起脑及上肢缺血症状（图1-53）。此外，由于锁骨下动脉的分支（甲状腺下动脉、颈升动脉和颈深动脉）与颈外动脉的分支（甲状腺上动脉和枕动脉）之间侧支循环存在，因而可经这些侧支循环代偿性反流入上肢血管，只有当代偿功能受限时，才能发生脑部症状。

图1-52同样展现了锁骨下动脉分支和颈外动脉分支间的侧支循环通路：左侧椎动脉→基底动脉→右侧椎动脉→侧支循环→右侧锁骨下动脉远侧段

2．颈动脉型动脉盗血综合征　颈动脉盗血综合征由颈内动脉闭塞所致，可分：①颈内-颈内型：当一侧颈内动脉狭窄或闭塞时，其远端压力降低，血液通过前交通动脉由健侧向患侧分流，引起健侧颈内动脉系统缺血、大脑半球供血不足的临床表现，也称前交通动脉盗血综合征。（图1-54）由于后交通动脉发育不全，椎-基底动脉系统进行代偿意义较小。②颈内-椎基型：血液经后交通动脉由椎-基地动脉逆流入患侧颈内动脉供血区，导致椎-基底动脉系统得到血液代偿，造成两个供血区的脑组织缺血，出现相应的症状和体征（图1-55）。

3．椎-基底动脉盗血综合征　指椎-基底动脉狭窄或闭塞时，血液经后交通动脉由颈内动脉逆流入椎-基底动脉供血区，此型除有枕叶和脑干症状外，还可出现大脑半球供血不足相应的临床表现（图1-56）。

图1-53　锁骨下动脉盗血综合征时血液反流的路径

右侧锁骨下动脉近侧端（发出椎动脉前）或无名动脉发生狭窄或闭塞时，血液反流途径：左侧椎动脉→基底动脉→右侧椎动脉→右侧锁骨下动脉远侧段
引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

图1-54　颈内-颈内型盗血综合征时血液反流的路径

右侧颈内动脉闭塞时，血液反流途径：左侧颈内动脉→前交通动脉→右侧大脑前动脉→右侧大脑中动脉→右侧颈内动脉
引自：芮德源，陈立杰.临床神经解剖学.北京：人民卫生出版社，2007

图1-55　颈内-椎基型盗血综合征时血液反流的路径

一侧颈内动脉闭塞时，血液反流图：同侧椎-基底动脉→后交通动脉→同侧大脑中动脉→同侧颈内动脉
引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

图1-56　椎-基底动脉盗血综合征时血液反流路径

一侧椎-基底动脉闭塞时，血液反流图：同侧颈内动脉→后交通动脉→同侧大脑中动脉→同侧椎-基底动脉
引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

4．颈外型盗血综合征　颈外型盗血综合征为颈外动脉闭塞（有时也可见于颈总动脉闭塞）后，所引起的椎-基底动脉供血不足的综合征。此型由于两侧颈外动脉分支之间以及颈外动脉与锁骨下动脉和颈内动脉之间存在极其丰富的吻合支（图1-57），通常无症状表现。但当椎动脉的部分血液经椎动脉或枕动脉肌支之间的侧支循环反流入颈外动脉时，出现椎-基底动脉系供血不足的脑干和枕叶症状（图1-58）。

图1-57　颈内、外动脉的侧支循环

引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

图1-58　颈外型盗血综合征时血液反流的路径

一侧颈外动脉闭塞时，在一定条件下血液反流图：同侧椎动脉→同侧枕动脉→侧支循环→同侧颈外动脉
引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

5．皮质吻合型盗血综合征　皮质吻合型盗血综合征指分布于大脑前半球前、中、后动脉之间发生盗血所致的综合征。这些动脉在皮质表面均有吻合（图1-59，图1-60），如当一侧大脑中动脉闭塞时，大脑前动脉可经吻合支反流入大脑中动脉分布区内，从而产生大脑前动脉供血不足的症状。这是分水岭脑梗死的发病机制之一。

图1-59　大脑前、中、后动脉及分支供血范围与吻合（背外侧面）

引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

图1-60　大脑前、中、后动脉及分支供血范围与吻合（内侧面）

引自：芮德源，陈立杰．临床神经解剖学．北京：人民卫生出版社，2007

二、脑缺血后的病理生理和生化改变

1．脑血流（CBF）和脑灌注压迅速下降，当CBF轻度下降时，脑电图（EEG）波幅变平。当CBF进一步下降低于每分钟20 ml/100 mg脑组织，相当于正常的33%，在脑这是电生理损伤阈值相关的能量代谢标志（动物越小，该阈值越高），此时出现诱发电位降低。当CBF低于每分钟15 ml/ 100 mg脑组织时，EEG和诱发电位均消失，呈等电线状态。病灶区内脑微循环可被破坏，血黏度增加，红细胞和血小板聚集性增加。红细胞变形能力下降，HCT值升高，中性粒细胞聚集，毛细血管内皮细胞肿胀，毛细血管管腔变窄，CBF进一步下降，最终导致血栓性栓塞，此时即使血管再通，血流量也不恢复，称为不再流现象。缺血周边区（又称半暗带区）内，由于侧支循环代偿，电活动阈值较高，能量衰竭不如中心区内严重，CBF低于每分钟17 ml/100 mg脑组织，该区内虽有离子泵衰竭，但仍保持开通状态，维持着细胞内外正常的离子梯度，神经元仍能接受到一定的血液供应，保持着存活能力，如果缺血后迅速恢复血液供应，神经元的功能可以恢复（图1-61）。

图1-61　影像表现、CBF和脑组织改变的关系

2．病灶区内脑血管的自身调节功能降低或完全丧失，脑小动脉对灌注压和二氧化碳分压（PaCO2）的变化缺乏易感性。缺血或梗死灶的中心区CBF和代谢下降，周边区内由于乳酸和其他有机酸的浓度和PaCO2增加，致使脑组织内H+浓度增加，pH下降，因为血管反应直接与H+浓度有关，早期呈充血状态，随后供血超过正常需要（过度灌注）。而远离病灶的同侧半球的某些区域内脑血流和代谢下降（失联络现象），若在此间使用血管扩张药（硝酸甘油和罂粟碱等）就会导致脑内盗血现象，加重缺血区内的脑组织坏死。

3．氧和葡萄糖供应降低，无氧酵解被抑制，脑组织内ATP水平，ATP/ADP比值和能量释放降低，线粒体功能和控制细胞离子平衡的Na-K-ATP酶系统衰竭，细胞内酸性产物进入细胞内和闭塞血管的再开通、残存血管或侧支循环的建立，水肿液得以进入脑组织，首先引起细胞中毒（细胞毒性脑水肿），随后导致能量代谢和容量控制衰竭，血脑屏障功能受损，继发性中性粒细胞、单核／巨噬细胞、小胶质细胞的聚集和释放的白细胞介素的参与，出现血管源性脑水肿，进而脑毛细血管受压，血流量进一步下降。

4．乳酸中毒的严重性依赖于血和组织内葡萄糖的水平，人和动物实验研究均发现，高糖水平，加剧缺血性损伤。线粒体内呼吸、ATP的产生和细胞存活与组织内H+浓度、自由基的产生和脂质过氧化速度的增加有关。

5．细胞内过多的Ca2+进入，使神经递质释放增加，细胞去极化和样放电，使细胞代谢需要增加。Ca2+能激活蛋白激酶和脂酶活性，促进兴奋性氨基酸的释放，加速细胞功能和结构的破坏，是脑缺血瀑布效应的触发点。

三、脑缺血性病变病理分期

1．超早期（1～6 h）　部分血管内皮细胞、神经细胞、星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。

2．急性期（6～24 h）　缺血脑组织苍白、轻度肿胀，神经细胞、胶质细胞、内皮细胞显缺血改变。

3．坏死期（24～48 h）　大量神经细胞消失，胶质细胞坏变，中性粒细胞、淋巴细胞浸润，脑组织水肿。

4．软化期（3 d～3周）　病变区液化变软。

5．恢复期（3～4周后）　坏死脑组织被格子细胞清除，脑组织萎缩，小病灶形成胶质瘢痕，大病灶变为中风囊。

四、脑血流自动调节（autoregulation of cerebral blood flow，CBF）

动脉血压在一定范围内变动时，通过各种血管调节机制，维持脑血流量恒定的过程，血压低于下限或高于上限，血流量则随血压呈直线变化生理情况下有自身调节上下限，一般认为平均动脉压（MABP）在60～150 mmHg；调节功能受损或血压变化超出调节范围时后果严重（图1-62）。

卒中后患者脑血管自动调节机制会受损，随着患者对环境的适应和脑卒中病情本身的缓解，多数患者自动调节功能可部分恢复或完全恢复到卒中前水平。脑血管自动调节受损的情况下须保证稳定的灌注压，防止过度灌注、低灌注至进一步脑组织受损。脑组织对缺血、缺氧损害极敏感，阻断血流30 s，脑代谢发生改变；1 min神经元功能活动停止，脑缺血＞5 min即发生脑梗死；神经元缺血损伤具有选择性，轻度缺血仅某些神经元丧失，完全缺血则神经元、胶质细胞、内皮细胞均坏死。

图1-62　脑血流自动调节

五、手术对脑血流的影响

氙CT（Xe-CT）是定量评价脑血流的金标准。

图1-63、图1-64为右侧大脑中闭塞患者，术前右侧颞叶（2点）脑血流量为每分钟27.4 ml/ 100 g，左侧颞叶CBF为每分钟44.84 ml/100 g。经过右侧颞浅动脉-大脑中动脉吻合术后，右侧内CBF恢复为每分钟47.0 ml/100 g，病人左侧肢体反复无力症状得到完全改善。

图1-63　氙CT脑血流定量图（术前）

由广东省中医院神经五科林浩医师提供

图1-64　氙CT脑血流定量图（术后）

六、神经血管单元

神经血管单元（neurovascularunit，NVU）是美国国立神经病学与卒中研究所（National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）确定的中风研究的概念模型和治疗药物靶点，它的结构成分包括内皮细胞、星形细胞、周细胞、基底膜、小胶质细胞、神经元以及细胞外基质（图1-65）。这一概念将中风置于一个整合的组织反应的关联之中，为中风治疗带来了新的机遇。神经血管单元也可以说是神经系统的结构和功能单位，它的结构基础是神经元和血脑屏障（BBB，包括内皮细胞、基底膜、星形胶质细胞的足突和周细胞）。小胶质细胞维持脑组织完整性的细胞外基质。可以看出，BBB是神经血管单元的核心结构。这一概念模型强调大脑灰质和白质中血管、细胞和基质之间信号传递的动态性。例如，BBB的功能依赖于内皮细胞-星形细胞-基质之间的相互作用，神经血管基质的紊乱包括基底膜组分比如Ⅳ胶原，类肝素硫酸盐蛋白多糖，层粘连蛋白和纤维结合素，使得维持神经血管稳态的细胞-基质和细胞-细胞之间的信号传递障碍，组织纤溶酶原激活剂（tPA）和基质金属蛋白酶（MMPs）是调控脑内基质的两种最重要的酶系统，在缺血过程中具有重要作用，研究表明tPA，MMPs，水肿和中风后的出血之间有着重要的联系，而纤溶酶原激活剂（如tPA）被认为可以阻断调节孔和离子通道以防止钙内流来保护细胞膜的完整性，或抑制会导致细胞损伤或死亡的细胞途径，维护神经功能，减少伤害程度，允许脑组织有足够的时间进行再灌注。

中风后的组织损伤，并非只限于灰质与白质的细胞组分，还涉及内皮细胞、血管平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及相关的组织基质蛋白（即神经血管单元）。神经血管单元和神经元一样，对缺血的反应是很快的。

图1-65　神经血管单元模式图

1．血脑屏障（在星形胶质细胞的帮助下由内皮细胞形成的BBB）。当血脑屏障由于缺血受到破坏时，炎性细胞和有害的蛋白质就会进入微血管，损伤微血管，从而导致相应区域神经元的损伤。在脑缺血实验模型中，预防以及减少微血管炎症和血栓的形成能大大减轻大脑的损伤；临床上，抗血栓治疗方法一直是最有效的治疗方法，它能减轻因血管破坏而导致的脑组织的损伤，即能限制缺血性中风的损伤程度。

2．氧自由基。细胞培养中，自由基会扰乱神经元而损伤脑组织。动物实验中，当主要脑供血动脉闭塞时，敲除了天然自由基清除剂基因—超氧化物歧化酶（SOD1）的小鼠，脑损伤的区域比基因功能正常的小鼠大；同样，在其他小动物模型中，大量的SOD1酶也可以减少神经和脑组织损伤。现正推广的自由基清除剂NXY-059也因其对自由基的围攻，减轻了缺血后神经元脑组织的损伤，被称为潜在的“神经保护剂”。

因此，整个神经血管单元对于缺血后，减轻神经元的损伤和脑组织的保护，有着至关重要的作用。同样为我们认识缺血性中风后脑组织的各种病理改变，提供了一个角度，开辟了一个新的领域。探索“神经血管保护”如何挽救神经元也将引导我们走向缺血性卒中治疗的下一个前沿。

（郭建文　王　宁　李珏卉）

参 考 文 献

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