糖尿病控制和并发症试验研究

胰岛素泵研制成功并用于糖尿病治疗已30余年，患者应用泵越来越多，目前全世界已有成千上万的糖尿病患者采用它来治疗糖尿病，绝大多数使用者血糖控制良好，低血糖与高血糖事件（如糖尿病酮症酸中毒）显著减少，与血糖控制不良的同年龄糖尿病患者相比，各种糖尿病晚期并发症（包括糖尿病肾病、眼病、神经病变等）的发生与进展得到有效的延缓或减轻。于是越来越多的糖尿病患者开始知道胰岛素泵。但真正促使广大糖尿病患者了解并接受这种治疗是源于美国、加拿大的一项大规模的临床研究——DCCT（糖尿病控制和并发症试验）研究。

这项研究开始于30年前，当时医学界对于糖尿病的并发症到底能否预防存在争议，因为高血糖带来的代谢紊乱使所有的糖尿病患者均有发生各种严重并发症的危险，糖尿病的病死率、残疾率均显著高于同龄非糖尿病患者，尤其是那些在儿童与青少年期就患病的1型糖尿病患者，糖尿病将伴随他们一生，未来的希望在哪里？30年前人们还不清楚“是不是降低血糖就可以不发生并发症？”，“是不是血糖越低并发症越少？”。因为要达到良好的血糖水平，医师与患者一样都要面临很多的挑战，包括：糖尿病教育，每日多次注射胰岛素，不断地监测血糖，改变自己的生活方式与饮食习惯，控制进食量，同时也不得不花更多的钱等等。而这些对于一位没有坚强毅力，并且尚未体验过糖尿病晚期并发症的糖尿病患者来说是难以做到或难以坚持的。30年前，西方国家政府与卫生行政官员不太重视糖尿病，甚至保险公司也不愿为降低血糖支付更多的金钱，他们提出疑问：“花那么多钱来控制血糖值得吗？”为了回答这一问题，由美国、加拿大29个医疗中心共同进行了一项长达10年的临床研究——DCCT研究，目的是要了解良好的血糖控制是否可以避免糖尿病的晚期并发症。

DCCT研究共观察了1　441例1型糖尿病患者，他们均需要终生注射胰岛素进行治疗。年龄13～39岁（年龄中位数为27岁），平均受教育14年，糖尿病史6个月～10年，其中有大约一半的人是青少年。在这些青少年中有41%的人13～14岁，47%的人15～16岁，12%的人17岁。他们被分为两组，进行两种不同方法的胰岛素治疗。一组是普通胰岛素治疗，共有726人，另一组为强化胰岛素治疗，共有711人。两组患者在研究开始前平均血糖水平几乎一样：分别为12．71mmol／L（229mg／dl）和12．88mmol／L（232mg／dl），糖化血红蛋白（HbA1c）水平也相似：分别为8．8%和8．9%。两组糖尿病患者都接受了糖尿病有关知识的教育与培训，自己会注射胰岛素，自己会监测血糖，知道并能够控制饮食，能采用运动疗法，并能将每天监测的血糖值及饮食、活动量记录在糖尿病日记本上。医疗中心每6个月为他们检查1次眼底，测定尿微白蛋白定量以及进行神经功能检查，如有病变则观察是否有进展，每3个月测1次HbA1c。所不同的是，普通治疗组采用的是短效胰岛素＋低精蛋白胰岛素（中效胰岛素）混合液，每日注射1或2次（就像目前注射30R胰岛素一样）。他们每天至少自测血糖1或2次，每3个月到医疗中心随诊1次，医疗中心不经常调整他们的胰岛素剂量，对他们的治疗目标是：没有高血糖症状，儿童和青少年患者能正常生长发育，不发生严重的低血糖，女性如有怀孕，要更换为胰岛素强化治疗，分娩后恢复原来的普通胰岛素治疗方案。而强化胰岛素治疗组采用胰岛素泵治疗（242人）和每日多次胰岛素皮下注射治疗（3或4次／日）（469人），即：短效胰岛素三餐前、中效胰岛素或精蛋白锌胰岛素（长效胰岛素）睡前或晚餐前注射。他们每天要坚持自己监测血糖4次（三餐前及睡前）到7次（再增加三餐后及半夜2～3点时的血糖），每月要到医院就诊1次，医疗中心研究人员每周都对他们进行电话咨询与帮助。对他们的血糖控制目标为：餐前血糖：70～120mg／dl（3．9～6．7mmol／L），半夜2～3点血糖＞65mg／dl（＞3．6mmol／L），HbAlc＜6．05%。研究人员要求他们必须能够根据测定的血糖值自己调整胰岛素的剂量，这就是DCCT研究。

这样的治疗与观察共进行了10年（自1983年起至1993年结束）。研究人员对10年内两组患者自我监测的数十万份血糖数值进行了统计学处理，并且比较了两组患者血糖控制水平的差异以及微血管并发症的发生发展情况，由于参加DCCT的患者均为年轻人，故未将心血管疾病的并发症的观察包括在内。结果发现：胰岛素强化治疗组10年间血糖平均水平为8．6mmol／L（155mg／dl），HbAlc为7．2%（正常范围为4．3%～6．1%），而普通胰岛素治疗组血糖平均为12．8mmol／L（230mg／dl），HbAlc为9．1%，两组差别非常显著。强化胰岛素治疗使HbAlc从9．1%下降到7．2%，而平均血糖从12．8mmol／L下降到8．6mmol／L。该组患者糖尿病视网膜病变发生率减少了76%，原来已有的视网膜病变进一步的恶化率减少了54%，糖尿病肾病发生率减少了34%，而原来已有的糖尿病肾病没有进一步恶化者达56%，糖尿病神经病变发生率减少了69%。在强化治疗组中胰岛素泵治疗者的HbA1c还要比多次皮下注射者的HbA1c低0．2%～0．4%。

DCCT的研究结果以无可争辩的事实证明了：良好的血糖控制可以避免、阻止或延缓糖尿病的多种微血管并发症的发生与发展。但是强化治疗也使低血糖发生率显著增高（强化治疗组平均每年有61次低血糖／每100例患者，而普通治疗组每年仅有19次／每100例患者），花费也较普通胰岛素治疗增加了3倍（主要用于治疗、血糖试纸、胰岛素注射器、胰岛素泵及其耗材等），但强化胰岛素治疗提高了患者的生命质量，使糖尿病患者无并发症生存时间延长，减少了用于治疗与护理晚期并发症的更昂贵的费用。

1995年DCCT的研究结果公布以后，糖尿病患者看到了希望，越来越多的糖尿病患者开始重视血糖控制，越来越多的人对胰岛素泵发生兴趣，并选择了这一治疗。DCCT结束后，普通胰岛素治疗组有2／3的人选择了强化胰岛素治疗，其中1∕6的人选择了胰岛素泵治疗，而强化组中90%的人继续强化胰岛素治疗。

自从1995年DCCT研究结果公布至今又经过了近10年，当初那些参加DCCT研究的糖尿病患者如今怎么样了？干预糖尿病并发症的流行病学研究（EDIC研究）是在DCCT结束后对当年的青少年研究对象继续进行的一项临床研究。当年DCCT中的195个青少年中有170人继续成为EDIC研究对象。其中继续强化治疗组有81人，继续普通治疗组有89人，该研究进行了4年，在4年中两组胰岛素剂量、自我监测血糖的次数、低血糖事件、甚至HbAlc均相似（强化组8．38%，普通组8．45%），但在DCCT时强化组的良好的血糖控制仍继续保护他们减少了糖尿病视网膜病变恶化的危险（EDIC研究4年来强化组只有7%的人视网膜病变进展了3期，5．4%的人视网膜病变恶化；而普通治疗组却有25%的人视网膜病变进展了3期，有20．3%的人恶化为晚期严重视网膜病变），继续降低糖尿病肾病尿白蛋白发生率达48%，继续减少糖尿病肾病危险达85%。因此研究者们提出“高血糖记忆”的假说——即使现在血糖控制明显改善，但以前曾存在过的高血糖可持续影响并恶化糖尿病微血管病变达数年之久。

专家建议预防糖尿病并发症最好的办法是从一诊断糖尿病就开始采用最佳的治疗方法尽快地使血糖下降，以获得最佳的代谢控制，从而预防、阻止或延缓糖尿病的晚期并发症。