下丘脑－垂体－甲状腺轴的调控

（一）下丘脑的调控

很早科学家们就曾推论下丘脑是内分泌行为和自主神经的中枢，就内分泌而言，下丘脑与垂体的关系非常密切，有人把它们看成一个功能单位，即下丘脑－垂体单位。

此单位可分为两大系统：一是下丘脑神经垂体系统。由大神经分泌细胞分泌，经视上垂体束和室旁垂体囊垂体后叶，分泌缩宫素（催产素）和加压素，这两者均与运载蛋白（neurophysin）结合，在轴突内运输达垂体后叶，有人认为这是激素的前体物。另一个是下丘脑腺垂体系统，由小神经分泌细胞分泌，经垂体门脉系统，进行垂体的体液性调节。在下丘脑有一促腺垂体区（hypophysotropicarea，HTA）系从弓状核向前伸至视交叉，向上伸至室旁核，向后伸至乳头体前区，正中隆起区及腹内侧核，乳头体前核也包括在内。下丘脑能产生许多肽类神经激素，这是神经内分泌学一个重大进展。

1．TRH的生化性质 早在1933年Hinsey等就提出垂体的体液性调节作用，1952年Harris进一步证实这一调节作用，但此后许多学者都证实下丘脑提取物具有促垂体分泌活性，他是直到十几年后，才从化学上提纯了部分肽类激素，间隔这样长的时间是因为这些肽类激素在下丘脑量甚微，大约每种肽类激素在下丘脑中含量约20ng。

1969年Schally以及Guillemi等首先自下丘脑提取一种能调节垂体促甲状腺激素（TSH）的物质，称为甲状腺激素释放激素（TRH），并将其提纯，现已能人工合成，相对分子质量为3 624，溶解于水比较稳定。TRH虽是肽类，但对蛋白质水解酶的消化却有很强的抵抗力，因而既能注射又能口服，活性都一样。TRH的分子结构有一特点，就是有3个环状结构，这些环把肽键包围住，成为肽酶和蛋白水解酶作用的空间障碍，因此在体内能抵抗酶溶解破坏，所以口服也有活性，由于结构是一种简单的三肽，为焦性谷氨酰－组氨酰－脯氨酰胺，已能人工合成，分子中组氨酰的咪唑环的3位氮，甲基化以后，所得到的类似物的活性是天然的10倍，有人估计1分子的TRH，可促使垂体释放1 000个分子的TSH。TRH的分布除下丘脑外，在丘脑、大脑、小脑、脊神经节、垂体、甲状腺、胰、骨髓，淋巴结、胎盘等都有，还存在于心、肝、脾、肺、肾等组织中。它是起源于神经外胚层的胺前体摄取和脱羧（APUD）系统，形成胃肠道激素和脑内活性肽，如胆囊收缩素，胃泌素、P物质、内腓肽、生长抑素（SS）等TRH也是其中一员。TRH在血内半衰期为30min，以后逐渐在血液中消失，（二巯基丙醇，bimercaprol，BAL），（苄脒benzamidine可保护使其不降解）可能是抑制降解酶作用。TRH的代谢产物，大部分由尿排出，少量从粪便排出。

2．TRH的合成及分泌部位 TRH合成的部位主要在下丘脑的正中隆起区，合成后流至位于正中隆起区的神经末梢，在此分泌出来，并弥散入垂体门静脉至垂体腺细胞，引起TSH的分泌。目前认为，TRH由垂体内的嗜碱细胞中含硫细胞（其化学成分含硫，可被Alcian蓝染色，称S－细胞）所分泌。近年来发现下丘脑中存在着肽类激素的合成酶及TRH降解酶，参与TRH的合成与降解。在丘脑下部以外的脑区及甲状腺、胰、骨髓、淋巴结、胎盘、心、肝、脾、肺、肾等组织也有TRH的分布，只是浓度比丘脑少得多，若按总重计算，＞80%的TRH是存在于下丘脑以外的脑区及组织中。

TRH在胎儿内何时合成及分泌时间尚不清楚。有人在妊娠4～5周的胎儿脑中已证明有TRH存在，10周胎儿可测得TRH，认为下丘脑－垂体－甲状腺是在胎儿10～25周间逐步形成的。

3．TRH的生理作用 TRH对垂体腺细胞的作用与其他激素一样，很可能是先与腺垂体内嗜碱细胞中的硫细胞胞膜上的受体相结合，于是刺激了腺苷酸环化酶。此酶可使细胞内的ATP转变为cAMP，cAMP作为第二信使激活了蛋白激酶，然后催化细胞内的酶系统，使TSH得以合成并分泌出来，TRH作为第一信使，其始动作用不需要蛋白质或核糖核酸（RNA）的合成，然而T3或T4抑制TSH分泌时，其始动作用都需要蛋白质或RNA的合成。此外TRH不仅能刺激TSH的释放，而且对中枢神经系统还有直接作用，可以改善抑郁症，促使催乳素（PRL）的释放，并使女性中促卵泡激素（FSH）小量释放，对正常人分泌生长激素（GH）无影响。

近年来由于人工合成TRH的应用日益广泛，有必要对它的生理和药理作用做进一步的了解。静注或口服TRH后，随着TRH的量增加，TSH分泌也相应增加，所以呈正相关关系。妇女在注射TRH后，释放TSH的反应较男性略高，男性随年龄增长反应有所减弱，但女性则无此现象。TSH对TRH刺激的反应与血液循环内有效甲状腺激素水平有关，当甲亢有效甲状腺激素高时，则反应受到压抑，在甲低时，则反应增强。此外长期服用大量皮质激素或生长激素后，均可使TSH对TRH的刺激反应降低。

4．TRH兴奋试验 目前临床上已广泛应用，正常人静注TRH 300～500μg后20～30min时，血中TSH自0．5～8μg／ml，可上升至5～30μg／ml，2h后TSH回至正常，甚至降至零。这一试验可用来鉴别继发性甲低（病变在下丘脑或垂体）及原发性甲低（病变在甲状腺）。下丘脑病变引起的继发性甲低，TRH兴奋试验时，血中TSH有明显增高，而且反应高峰常常滞后60～90min时出现，垂体病变引起的继发性甲低，TRH试验时，血中TSH正常或出现过强反应（垂体病变扩展到鞍上，压迫下丘脑但垂体尚保留部分功能），另一种是垂体病变严重，使垂体功能不足或缺乏，则兴奋试验表现为反应减弱或消失（血中TSH增高很少或不增高）表明病人垂体的TSH贮备功能很差。若系原发性甲低，对小剂量TRH就有反应或反应过强，30min时TSH可高达100～200μg／ml，表明垂体有很大的TSH贮备功能。

甲亢时，由于血中T3，T4增高，反馈性地抑制了垂体TSH及下丘脑TRH的分泌，TRH兴奋试验没有反应，若有反应则可排除甲亢的诊断。

TRH兴奋试验，在引起TSH分泌增加的同时，血中T3，T4浓度也受影响，在正常人一次静注TRH 400μg，可引起T3升高，而T4并无改变，如给大剂量TRH口服20～80mg，每6h1次，则除血内T3升高外，T4也明显升高，同时甲状腺吸131I率也有所增加。

TRH还能引起催乳素的释放，催乳素在注射TRH 20min内即可明显升高（比TSH升高明显而高峰出现也早），成人催乳素由5～10ng／ml，增至30ng／ml，甲低病人反应尤为明显，甲亢则反应减低或无反应。

5．下丘脑分泌TRH对垂体前叶分泌TSH的调节 首先要了解下丘脑－垂体－甲状腺轴之间的反馈调节机制，有证据表明在胎儿期已存在这种机制，而且是在胎儿10～25周间逐渐建立的，目前公认有3种反馈机制维持着促垂体激素分泌的相对稳定。

（1）长袢反馈：是指靶腺（甲状腺）的激素作用于下丘脑及垂体，引起相应的激素（分别为TRH及TSH）的分泌减少（称负反馈）或分泌增加（称正反馈）。

（2）短袢反馈：指TSH经下丘脑垂体门静脉血管，到达下丘脑，使TRH分泌减少。

（3）超短袢反馈：指血液中TRH在下丘脑的浓度，或血液中TSH在垂体的浓度，反过来分别作用于下丘脑或垂体，调节其自身的分泌。

长袢反馈又称外反馈，短袢反馈及超短袢反馈又称内反馈。目前认为，在正常情况下，长袢反馈调节是主要的，短袢反馈及超短袢反馈则是在特殊情况下，使其分泌动态尽量保持相对稳定的一种调节过程。总之影响TRH分泌反馈机制有；①甲状腺激素（T3，T4）对TRH的长袢反馈调节；②TSH对TRH的短袢反馈调节；③TRH在下丘脑血液中本身对TRH的超短袢反馈调节。

T3，T4对TRH的长袢反馈调节，认为主要是游离T3及游离T4的作用，尤其是游离T3的作用，而与蛋白质结合的T3，T4，TRH的分泌是不起作用的，游离T3及游离T4增高时，可以使下丘脑TRH分泌减少，从而使垂体的TSH分泌也减少，反之则相反，近年来有人发现血浆或全血中有一种酶，在体外能迅速灭活TRH，T3和T4的存在能加强这一作用，因此血循环中T3及T4的水平越高，该酶的灭性作用就越强，结果导致TRH分泌减少，而垂体分泌TSH分泌也随之减少，故T3及T4对TRH分泌影响是一种反馈机制。另一种说法是游离T3能刺激下丘脑TRH的分泌，对TRH的分泌影响是一种正反馈机制，因为有人发现，大鼠遇冷刺激后TRH合成酶的活性可以增高，在甲低时大鼠的TRH合成减低，而T3、T4及去甲肾上腺素都可以使TRH合成增高。这一实验提示T3及T4对下丘脑引起正反馈而不是负反馈。

TSH对TRH的短袢反馈调节机制及TRH在下丘脑本身超短反馈调节机制，目前还不十分清楚。下丘脑－垂体－甲状腺轴间反馈机制见图2－9。

图2－9 下丘脑－垂体－甲状腺轴之间的反馈调节

（二）脑垂体的调控

腺垂体所分泌的激素中与甲状腺功能有关的是促甲状腺激素（TSH）。

1．TSH的生化性质 TSH是一种糖蛋白，相对分子质量为（25～28）×103，糖分子占分子量的15%，包括岩藻糖、甘露醇、半乳糖、氨基葡萄糖和氨基半乳糖等。TSH的分子是两条肽链组成的，一条是α链，由80个氨基酸组成，另一条是β链，由112个氨基酸组成，两条链靠共价键结合在一起。TSH的生物特性是由肽键决定的。血内TSH放免测定正常值为2～8mU／L，半衰期54min，分布的容积为体重的6%，TSH分泌量为165μU／d，TSH在组织中被降解，并被肾、肝及其他组织清除（包括甲状腺组织）。有严重肾功能衰竭时，TSH的降解减弱。

2．TSH合成分泌部位 垂体前叶的腺细胞都含有颗粒，根据颗粒的染色反应可分为嗜色性和嫌色性颗粒细胞，嗜色细胞分为嗜酸及嗜碱细胞，嗜碱细胞又分S细胞（内含硫，可被阿新蓝染色），R细胞（不被阿新蓝染成蓝色）及过碘酸反应阴性细胞，TSH系由嗜碱细胞中的S细胞合成并分泌出来，细胞分泌颗粒呈圆形，直径为1 600。

妊娠11周时，胎儿垂体已能测到TSH，一般认为自妊娠18～20周开始（有人认为10～25周），TSH已开始调节胎儿的甲状腺功能。

3．TSH在机体的含量及其影响因素正常成人血内TSH为2～8mU／L，胎儿羊水及脐带血内的TSH浓度较母体内血液浓度高，说明在正常情况下TSH是不能透过胎盘的，出生后1h内，由于寒冷的刺激，婴儿的垂体能突然释放TSH，血内TSH可增高至100μU／ml，在6～48h内，TSH逐渐下降接近正常，以后一生中无明显波动。成人受寒冷刺激对垂体无影响。肾上腺皮质激素能抑制TSH的分泌，可能是通过对TRH的抑制作用，继而使分泌减少，因此，皮质激素在血内每日的周期性改变，正好与TSH每日的周期性改变呈反相关系。正常人TSH白昼下降，午夜（22：00～2：00）升高，以后逐渐下降，至中午11：00以后最低，严重的甲状腺功能低下者，TSH失去上述周期性，经甲状腺激素治疗后可恢复。

由于甲状腺被破坏或缺如所致甲低，如克汀病病人，血内TSH浓度可高达200～1 000μU／ml，而转换半衰期可由正常54min延长至85min，每日TSH的分泌量可达400～23 000μU／ml，（正常为165μU／ml），血内轻度增高多见于桥本甲状腺炎，甲状腺辐射损伤的病人，缺碘地区的地方性甲状腺肿及克汀病病人（有的TSH升高明显）及某些甲状腺功能趋于正常的甲亢病人。这些情况可能表明病人有亚临床轻度甲低，但临床上观察或其他化验检查中未能显示出来，由于下丘脑或垂体疾病所引起的甲低，血内TSH含量低，甚至没有，但少数病人，血内TSH可以正常，甚至轻度升高，其原因不明。甲亢或服用甲状腺激素时，TSH分泌受到抑制而降低，偶尔也可正常。

4．TSH的生理作用 TSH主要作用于靶器官—甲状腺，参与甲状腺细胞内一系列生化反应。

（1）促进甲状腺激素的分泌：正常人注射TSH后，最初是血浆蛋白结合碘（PBI）增加，这表明甲状激腺素首先是甲状腺释放的，随之产生心动过速，代谢增高等甲状腺激素在外周组织增加现象。甲状腺激素的分泌是由于TSH增加了蛋白水解酶和脱卤素酶的活性，前者使碘化酪氨酸与甲状腺球蛋白分离，而选择性地让T3、T4扩散出来，进入血液循环，后者使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸脱碘，所脱出的碘又为甲状腺细胞回收利用。

（2）使甲状腺吸碘能力增强：注射TSH后24h，甲状腺显示细胞增多肥大，呈高柱状，此时甲状腺浓集碘能力增加，正常人口服示踪剂剂量的放射性碘24h后甲状腺吸碘率为25%～55%，在注射TSH后可达60%～90%。

（3）促进甲状腺激素的合成：TSH对甲状腺激素合成的各个环节均有促进作用，注射TSH后48h可见甲状腺细胞中的胶质小滴增多，表明细胞活动旺盛。

另一方面，TSH还有促进甲状腺细胞生长作用。在TSH慢性刺激下，甲状腺上皮细胞活动力增强，腺体增生（细胞数、体积、细胞内的核糖体增加，滤泡上皮细胞线粒体发达，内质网扩大以及胞浆部的胶质小滴增加等）。TSH的这些作用出现得较晚，称之为慢性效应或缓效应，可在几周或几个月内逐渐显现出来。用蛋白质或RNA合成抑制剂可阻断TSH的这些作用，因此推测TSH可能作用于转录水平。

TSH作用方式可能与β－肾上腺素能相似，即TSH与膜上的特异性受体结合，活化腺苷酸环化酶，使cAMP增加，从而调节甲状腺功能，有些学者称TSH－腺苷酸环化酶－cAMP系统为TSH B效应，已知B效应有蛋白质碘化，甲状腺原氨酸的释放及葡萄糖氧化等作用。

但是，TSH的有些作用不是通过cAMP调节，用cAMP及类似物也不能模拟，因此，这种作用可能与α－肾上腺素能作用方式相似，故称此作用为A效应，已知A效应有促进磷脂酰肌醇转换率，钙流出和糖磷酸途径。

TSH的B效应和A效应是TSH作用于同一受体，还是激素分子不同部位与不同受体结合尚不清楚。

5．垂体分泌TSH的调节 如前所述，影响垂体分泌的反馈机制有二。一是血清T3及T4对垂体分泌TSH的负反馈调节，即长袢反馈。另一是垂体血液内TSH浓度本身对TSH分泌的超短袢反馈调节（见前述）。

血液中T3及T4对垂体分泌TSH的负反馈作用，主要依赖于血液内游离T3及游离T4，尤其是游离T3作用，rT3几乎没有作用。游离T3和游离T4能同时作用于垂体的观点，近年来被解释为垂体前叶的腺细胞核中有游离T3和游离T4各自的特殊受体，而游离T3与其受体的结合能力很强，但结合容量不大。一般认为，甲状腺激素对垂体产生TSH的负反馈作用，是通过游离T3及游离T4垂体细胞的细胞核中特殊受体相互作用而产生的，垂体内TSH浓度本身对TSH分泌超短负反馈调节机制，目前尚未阐明。

（三）甲状腺的调控

1．甲状腺的反馈调节 （见前述长袢反馈）。

2．碘化物（iodide）的调节 甲状腺合成甲状腺激素必须用碘做原料，其来源一方面来自甲状腺逸出的内生碘，另一方面，来自食物、空气中所摄取的碘。碘化物与甲状腺功能的关系非常密切，但碘化物如何调节甲状腺功能，至今尚不清楚。当人体摄碘量为平时2～4倍时，进入机体内甲状腺的碘依然保持恒定，又当垂体TSH释放减少时，虽然甲状腺对碘的摄取率有所降低，但甲状腺依然能维持甲状腺激素的正常分泌，这都与碘化物调节有关。碘化物对甲状腺激素的调节，主要有两个方面：一是碘阻断（或碘效应），另一是碘化物对甲状腺分泌甲状腺激素的抑制作用，此外，碘化物还可能使甲状腺内滤泡细胞坏死，从而引起甲状腺激素的大量释放，这仅在实验中见到，在人体内尚未得到证实。

（1）碘阻断效应（又称Wolff－Chaikoffeffect）：无论是正常人或给较大剂量的碘化钾（50mg／d），或甲亢病人服碘化钾（2mg／d），或甲状腺肿病人给少量的碘化钾，都可以引起碘离子进入甲状腺组织的突然受阻现象，称碘阻断。给予TSH可增加机体对碘阻断的敏感性，如用TSH治疗的病人，血清碘达5～13μg／100ml即可能产生碘阻断。关于碘阻断发生机制的学说较多，有人认为甲状腺激素在合成过程中，酪氨酸的碘化过程，其酪氨酸与碘离子必须在过氧化酶的两个活性基上同时氧化才能结合，当碘离子过多时，过氧化酶的两个活性基，均被碘占据了，于是造成酪氨酸的氧化受阻，产生了碘阻断，另外还有许多学说，目前为止其机制尚不清楚。

（2）碘化物对甲状腺分泌甲状腺激素的抑制作用：临床上对甲亢病人给予大剂量碘化物治疗，即根据这种原理，在给碘化物的同时，若给硫氰酸盐或氯酸盐，则可解除这种抑制现象，但同时给硫氧嘧啶，则可加强碘化物抑制作用。碘化物对甲状腺激素分泌抑制作用机制尚不清楚。有人认为是由于过量的碘化物抑制了甲状腺滤泡细胞内第二信使cAMP的作用所致，并提出这种作用的部位是在细胞膜上腺苷酸环化酶激活处。另有人认为过量的碘化物可能抑制谷胱甘肽还原酶，使甲状腺组织内谷胱甘肽减少，从而影响了蛋白水解酶的生成，导致甲状腺分泌困难。

上述两种作用都是暂时的，而且机体可以逐渐适应，称碘阻断脱逸（escape）。因此，许多甲状腺功能正常而患其他疾病的病人需要服大量碘化钾时，服用后并不产生甲状腺肿或出现甲亢症状，而且血内甲状腺激素的水平也正常。但在某些情况下，如桥本甲状腺炎，甲状腺手术后复发者，用放射性碘治疗过的甲亢病人，甲亢合并有长效甲状腺刺激因子（LATS）存在时，以及一些未知原因，机体对碘阻断，以及对甲状腺分泌甲状腺激素的抑制作用失去了适应能力，则可导致甲低症状，以及引起“碘致甲状腺肿”又称“高碘性甲状腺肿”。

总之，碘化物对甲状腺功能调节生理作用很重要，尤其是碘阻断更为重要，因为人每日摄取碘量差别很大。有时摄入碘量很少，有时食进成数十倍的碘；为了避免因一时食进碘化物过多而产生甲亢，故人体必须采取相应的有效措施。

3．甲状腺的自主性调节 多数学者认为甲状腺也属自主性调节器官。动物实验证明，垂体摘除后所产生的甲低，不如甲状腺受损害所产生的甲低明显。这表明，垂体切除后，在没有TSH分泌的情况下，仍有小量的甲状腺自主性调节，这种调节系通过以下3方面进行。

（1）甲状腺体内含碘量多少：能调节甲状腺对碘的摄取（称运转）功能，摘除垂体的鼠给以TSH后用131I做实验，发现鼠的甲状腺131I与血清131I的比值和饮食内碘化物含量成反比关系，即饮食内碘多时，鼠血清碘相应增高，甲状腺碘相应降低；这说明甲状腺内碘含量增高时，甲状腺摄碘功能就受到抑制，反之亦然。

（2）甲状腺本身对碘的渗漏（iodide leak）程度的调节：正常情况下，甲状腺激素分泌释放时，同时伴有碘化物以非激素形式丢失，称碘渗漏，漏出的碘主要是MIT及DIT脱碘后不能重新吸收的碘，约占每日分泌的甲状腺激素中碘含量1／5，其余4／5脱下的碘能够重新被利用再制成甲状腺激素。当机体进食碘过多时，碘渗漏也增多，反之亦然。这一作用可以使甲状腺内的有机碘库保持恒定，甚至血内碘化物浓度没有能达到产生碘阻断前，已经具有这种自主调节功能。

（3）甲状腺本身对合成T3及T4比例的调节：当饮食中碘缺乏时，由于甲状腺球蛋白的碘化水平降低，结果使甲状腺内MIT／DIT比值增高，使得T3合成增多，这是甲状腺本身调节的一种代偿机制，使进入机体有限的碘，制造出含碘原子少而生理活性高的T3（T3的生理作用比T4大3～5倍，但少1个碘原子），使机体内的甲状腺功能尽量维持正常状态。

近年来研究表明，下丘脑－垂体－甲状腺系统调节与控制，还受到其他激素和中枢神经递质的调节。表明TRH及TSH的分泌还受其他激素和中枢神经递质的影响。