超强化治疗与型糖尿病控制

糖尿病血管并发症严重影响着患者的生活质量和寿命，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。血管并发症包括微血管和大血管并发症两大部分。眼底、心肌、肾脏及神经系统的并发症属于微血管疾患，而冠心病、高血压、脑血管病、动脉硬化则属于大血管并发症。在所有合并症中，糖尿病合并冠心病则是导致患者死亡第1位的死因!

美国著名的糖尿病控制与并发症试验(DCCT)显示，1型糖尿病强化血糖控制仅对防治微血管并发症有意义，对大血管并发症则无明显益处。即单纯的胰岛素强化血糖控制治疗并不能阻止糖尿病大血管并发症的发生、发展。这说明在大血管并发症的背后还隐藏着除高血糖以外的危险因素，诸如近年广泛关注的脂毒性、炎症等与肥胖、胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病的关系等。因此，针对胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足的基本病理特点，采取更系统、更全面的综合控制措施，而不仅仅是血糖控制，以尽早达到综合控制目标，全面控制微血管和大血管合并症，切实提高生活质量和寿命。这就是所谓“糖尿病超强化治疗”。它包含了药物与非药物(生活方式)强化控制两大基本要素。在药物治疗方案中倡导中西药物结合，充分发挥中药在防治糖尿病并发症、快速解除症状以及西药快速控制血糖的突出优势。在生活方式强化控制方案中，食疗及运动仍是主要手段。其着眼点是降糖、调脂、降黏与抗凝防治血栓、抗感染、控制血压与体重、增加胰岛素敏感性。控制目标:使血糖、血脂、血黏、血压、体重、胰岛素敏感性综合达标。以全面控制代谢紊乱，有效防治血管并发症，而不仅仅是微血管并发症!

(一)强化血糖控制

高糖毒性对糖尿病所带来的危害已基本清楚，强化血糖控制仅是超强化治疗体系中的一种，血糖控制的重点则是餐后血糖。

1.控制目标　空腹血糖＜6．0mmol/L，餐后血糖＜7．8mmol/L，糖化血红蛋白＜5%。

2.基础药物　仍是胰岛素。对于2型糖尿病而言，胰岛素能够切实有效而及时地控制血糖、消除高糖毒性。同时，还能改善胰岛Β细胞的功能。如联合使用二甲双胍、噻唑烷二酮类增敏药将会发挥更好的血糖控制效果。

3.饮食疗法　是治疗糖尿病的基石;科学的营养管理对强化血糖控制也是基础措施之一。“糖尿病饮食质量控制”方法，既可增进药物疗效，节省药物，又可有效减少餐前低血糖的发生率和补充强化营养。因为这类食品是一种低血糖指数、缓慢吸收、营养平衡、低热量的主食，与现行的“六两精制米面”主食相比有着明显的好处。

4.运动疗法　既可降低血糖、降脂、减肥、减轻胰岛素抵抗，又能减轻胰岛负担，延缓胰岛Β细胞凋亡，对防治血管并发症有明显好处，是饮食治疗的最佳搭档。

5.注意事项　单纯使用胰岛素强化血糖控制仍不能有效扼制大血管并发症，还须采取综合控制措施才能达到控制目标。

(二)强化血脂控制

1.控制脂毒性脂毒性是指血中非酯化脂肪酸(FFA)水平升高后，超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFA的氧化能力，使过多的FFA以三酰甘油的形式在非脂肪组织中过度沉积造成该组织的损伤。在糖尿病发生前，往往FFA升高，过多的脂肪在胰岛中沉积，促使Β细胞凋亡，加速其功能降低，而胰岛素作用的靶组织肝脏、肌肉中沉积过多，则造成胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与胰岛功能的进一步减退，最终引起血糖升高发生糖尿病。

国内最早证明脂毒性作用的流行病学研究结果发现，初访时空腹三酰甘油水平高的个体，6年后2型糖尿病的发生风险明显升高，说明三酰甘油水平升高是糖尿病发病的独立危险因素。

在动物实验的基础研究中，证明脂毒性可引起胰岛素分泌缺陷的动物模型有瘦素功能缺失的Zucker糖尿病肥胖大鼠，其自发的糖尿病的过程解释了脂毒性的作用。例如，在肥胖前期，大鼠胰岛功能正常;肥胖糖尿病前期，胰岛素Β细胞内三酰甘油含量逐渐增高，胰岛增大，出现高胰岛素血症;到达糖尿病期，胰岛素Β细胞内三酰甘油含量达到高峰，血糖升高，随着是胰岛素功能的逐渐下降。结果3个月内即可发现脂毒性的确与糖尿病发生有关。

杨文英在《国外医学内分泌分册》(2004年第4期287页)撰文“从脂毒性到糖尿病再到血脂异常”指出:在完全没有遗传背景正常的SD大鼠，经高脂饮食饲养后，胰岛Β细胞凋亡率明显增加，而增生并没有受到抑制。结果证实28周的高脂饮食饲养，可引起SD大鼠胰岛Β细胞凋亡。脂毒性引发胰岛素抵抗在本组也得到充分证实。经过8周饲养后发现，与正常饲养组相比，高脂饲养组的体重、腹部脂肪、与体重的百分比、血中非酯化脂肪酸、血及肝脏三酰甘油水平都明显升高，血脂联素水平明显降低。在通过二甲双胍和罗格列酮干预结果表明，高脂饲养组可造成胰岛素抵抗，同时胰岛素增敏药可逆转脂毒性作用。

脂肪细胞在脂毒性的发生、发展过程中起了非常关键的作用。首先脂肪细胞功能的改变，是脂毒性发生的原因之一，即脂肪细胞的改变与胰岛素抵抗、胰岛功能损伤有直接的关系。此外，长期摄入脂质成分过多，可造成血中非酯化脂肪酸水平增高。而充满脂肪的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂解的作用不敏感，会发生过多的脂质外溢，进一步加重血中非酯化脂肪酸增高。因此，脂毒性是2型糖尿病糖代谢紊乱的原因之一已是不争的事实。

2.控制脂代谢紊乱　脂代谢紊乱是危险的恶性循环。糖尿病合并血脂异常的典型脂谱是三酰甘油增高、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低，以及低密度脂蛋白增高。主要是因为2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，使脂蛋白脂酶(LPL)的合成和活性降低，引起三酰甘油水解减慢之故。另外，糖尿病特有的非酶糖基化作用、氧化应激作用增强引起的脂蛋白颗粒以及转运异常也参与了脂蛋白代谢异常的发生。但其中心环节还是糖尿病发生后的胰岛素作用下降(包括胰岛素抵抗和胰岛素水平降低)。而糖尿病合并血脂异常的危害主要是动脉粥样硬化。

肥胖是2型糖尿病发生、发展的基础，其机制与脂毒性有关。诚如Joslin《糖尿病手册》中所言:“糖尿病因肥胖而产生，糖尿病也因肥胖而死亡!”著名的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证明，2型糖尿病单纯血糖控制并不能达到降低糖尿病大血管合并症的目的，因为糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成过程与代谢综合征的多个危险因素有关，尤其是常见的血脂紊乱!因此，美国国家胆固醇教育计划的成人教育指南Ⅲ(NCEP-Ⅲ)增加了“糖尿病是冠心病(CHD)的等危症”的内容。

从以上可以看出，脂代谢紊乱是2型糖尿病的启动因素，而糖尿病发生后脂代谢紊乱又是糖尿病慢性并发症发生、发展的重要因素。从脂毒性→糖尿病→脂代谢紊乱→慢性并发症(特别是动脉粥样硬化)，这一基本病理过程中脂代谢紊乱的脂毒性作用扮演了主要角色。因而，在糖尿病超强化治疗及其血管并发症的全面防治体系中“调脂”无疑是一个重要环节。

3.调脂策略　包括药物与非药物疗法两大类。

(1)非药物疗法:①低脂饮食、戒烟酒与运动最为重要，要保持理想的体重，防治肥胖。过多的摄入饱和脂肪和饱和脂肪酸与糖尿病患者血清中总胆固醇和LDL-C水平密切相关，三酰甘油明显升高时应严格限制脂肪餐和避免饮酒。饮食、运动能降低LDL-C达0．39～0．65mmol/L!②控制高血压与高血糖。③抗氧化治疗，以改善脂毒性所致胰岛素抵抗。

(2)中药治疗:糖尿病并发症、迅速改善症状、无或较小的不良反应等，较西药有着突出优势，这一点已为医界所共识。故调脂中药的使用在糖尿病超强化药物治疗方案中有着重要地位。常用的调脂中药经现代中药药理研究证实的有生山楂、何首乌、当归、葛根、丹参、决明子、黄精、仙灵脾、绞股蓝、刺五加、茶叶等。其中有一些还有较好的降糖、抗感染、抗氧化自由基等综合作用。

(3)西药治疗:首选他汀类，常用贝特类。

4．调脂顺序

(1)降低LDL-C:对于无心血管疾病(CVD)、无周围血管病的糖尿病患者，如LDL-C＞2．6mmol/L，先采用运动疗法及低脂饮食疗法，如LDL-C＞3．4mmol/ L则采用药物治疗。有CVD糖尿病患者LDL-C＞2．6mmol/L即应同时进行药物与运动疗法及低脂饮食疗法。LDL-C水平应达到＜2．6mmol/L的目标。

(2)升高HDL-C:首先是保持理想的体重，多运动与戒烟酒和低脂饮食。烟酸是最强的升HDL-C的药物，但与他汀类合用时则会增加肌溶解的危险，并增加胰岛素抵抗而引发高血糖。选用时要注意。

(3)降低三酰甘油(TG)浓度:其法有三:①有效控制血糖，可明显降低三酰甘油水平;②贝特类药物(吉非贝齐、非诺贝特);③大剂量的他汀类药。

5.降脂标准　LDL-C是冠心病(CHD)预防的重要目标，其控制标准值LDL-C＜2．6mmol/L为最佳，比以往的＜3．38mmol/L更为严格。将HDL-C标准从＞0．9增至＞1．0mmol/L。TG切点＜1．7mmol/L为正常，1．7～2．2mmol/L为边缘性增高，2．2～5．6mmol/L为增高，非常高≥5．6mmol/L。

6.调脂评价　他汀类药物对糖尿病患者CVD的影响显示了其治疗2型糖尿病同样可在降低LDL-C水平的同时，显著降低主要CHD事件，且所得益处超过非糖尿病患者。而且研究还显示他汀类药物还具有降脂以外的效应:改善和恢复内皮功能、加强粥样斑块稳定性、降低氧化应激反应、降低血管炎症、抗血栓作用。贝特类药物，斯坦福五城市计划研究显示，非诺贝特可使糖尿病的血脂异常全面改善，而且对糖尿病患者的血管内皮功能还具改善作用。此外，贝特类药显著降低空腹胰岛素水平患者的CHD危险，使胰岛素水平最高1/4人群CVD事件下降35%。