肉瘤和原始神经外胚叶瘤

Ewing肉瘤和PNET(Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumour),是一种有不同程度神经外胚叶分化的小圆细胞肉瘤。大多数学者认为Ewing肉瘤和PNET是同一类肿瘤，Ewing肉瘤是原始神经外胚叶肿瘤家族中最不分化的成员，缺乏光镜、电镜和免疫组化提示肿瘤向神经外胚叶分化的证据，而PNET则具有一项或多项提示肿瘤向神经外胚叶分化的表现。

【临床特征】

（1）高峰发病年龄为10～20岁，80%病人<20岁，>30岁者少见。

（2）发病部位以长骨骨干和干骺端多见，其次是盆骨和肋骨，也常发生于骨外。发生于骨外者称骨外或软组织Ewing/PNET。

（3）10%的病例表现为多骨性受累，70%的病例发生转移。

（4）常见的局部症状是疼痛和肿胀。全身症状包括血沉加快，发热，贫血，外周血白细胞计数升高和全身不适等类似骨髓炎。

（5）恶性度高，5年生存率低。患者的预后主要取决于肿瘤大小、是否有转移以及对化疗放疗的敏感性。

【影像特征】

（1）骨髓腔及骨皮质虫蚀样、渗透性骨质破坏。

（2）骨皮质浸润引起葱皮样或日光放射状骨膜反应。

（3）肿瘤穿破骨皮质后形成骨外软组织肿块。

（4）不形成骨化、钙化性硬化性基质。

（5）MRI扫描T1W呈低信号，T2W呈高信号。

【病理特征】

（1）骨髓腔内柔软的肉样肿块，常伴有出血、坏死。坏死的肿瘤组织大体类似脓液，可使手术时误认为骨髓炎。

（2）肿瘤由均匀一致的小圆细胞构成，细胞丰富，不形成骨样或软骨样基质。胞质量少，透明或嗜酸性，细胞轮廓不清楚，有人形容像成片漂浮再“细胞质海”上的小圆形栓，核染色深，核圆形，可有切迹，染色质细腻。

（3）PNET在光镜下可出现神经分化证据：如灶性Homer-Wright菊形团；纤细的纤维背景；分叶结构；小叶周边细胞神经节细胞分化倾向等。

（4）大细胞变异Ewing肉瘤：瘤细胞体积较大，核呈空泡状形状不一致，有明显核仁，容易被误诊为大细胞性淋巴瘤。

（5）造釉细胞瘤样Ewing肉瘤(adamantinoma like Ewing sarcoma)：Ewing瘤内出现造釉细胞瘤样上皮样分化区域。

（6）分化非常幼稚的肉瘤细胞常常呈裸核状，缺乏胞质。

（7）免疫组化、特殊染色和电镜表现：①CD99和Vimentin阳性几乎见于所有Ewing/PNET，但并不特异；②75%病例PAS染色（＋）；③PNET至少要有两种神经内分泌标记(+)，如NSE，NF，Leu-7，CHG，Syn，S-100，HBA-71和Choline acetyltransfeal等；④电镜下Ewing细胞是非常原始的细胞，细胞器少，胞质内有大量糖原颗粒，甚至形成糖原湖；⑤PNET的部分瘤细胞有神经分化表现，如出现微丝、微管、树突状细胞突起和神经内分泌颗粒。

（8）细胞和分子遗传学：95%以上的Ewing肉瘤和PNET有特征性t(11;22)(q24;q12)染色体易位，导致位于22q12的EWS基因的5′端与FLI1基因（11q24FLI1基因是ETS转录因子家族的成员之一）的3′端融合，形成具有潜在致癌作用的EWS/FLI1融合基因。

【鉴别诊断】

1.小细胞性骨肉瘤和间叶软骨肉瘤　平均发病年龄高于Ewing/PNET；X线上有钙化、骨化。前者在瘤细胞之间有飘带状、分支的肿瘤性骨样组织产生，后者在瘤细胞之间有高分化软骨岛形成。免疫组化亦有鉴别价值。

2.恶性淋巴瘤　多数发生于老年人，以弥漫大B细胞型为主。常常有大中小淋巴细胞混合，细胞有多形性，有核仁、核裂或核的扭曲，核形不规则，并有组织细胞混杂，缺乏Ewing/PNET核形态的单一性。免疫组化淋巴标记（＋），CD99、神经内分泌标记（-）。

3.骨转移性神经母细胞瘤　诊断5岁以下儿童的Ewing肉瘤/PNET首先要排除转移性神经母细胞瘤。患者的临床和影像学特征与Ewing/PNET有显著差异；尿中儿茶酚胺代谢产物升高。神经外胚叶分化程度明显高于PNET；N-myc基因高表达，缺乏t(11,22)(q22,q12)染色体移位。

4.浆细胞性骨髓瘤　发生于老年人，常表现为多发性、溶骨性病灶；血清M蛋白升高，尿中有单克隆性轻链蛋白；免疫组化CD38，CD138，VS38C，CD79α(+)，CD99（-）。

5.转移性小细胞癌　发病年龄较大，有原发病灶，免疫标记CK（＋）。

6.骨嗜酸性肉芽肿　背景杂，含组织细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞；郎汉斯组织细胞较大，有核沟，免疫组化CD1α阳性。

【典型病例】

病例1　右股骨原始神经外胚叶瘤（图6-1）

1.病史简介　患者男性，18岁。右股骨疼痛、肿胀3个月。影像学显示右股骨髓内肿块伴骨质破坏，行CT引导下右股骨穿刺活检。

图6-1　原始神经外胚叶瘤

A.X线平片显示右股骨中段髓内边界不清、密度不均匀的渗透性骨质破坏伴骨膜反应；B.低倍镜下肿瘤由均匀一致的小圆细胞构成，伴大片坏死，肿瘤组织破坏宿主骨呈浸润性生长；C.肿瘤由均匀一致的小圆细胞构成伴坏死；D.肿坏死组织内残存的瘤细胞在血管周围呈套袖状分布；E.中倍镜下肿瘤细胞胞质略透亮，细胞间有纤维细丝；F.图E高倍观察；G.肿瘤细胞CD99标记膜阳性；H.肿瘤细胞Syn标记阳性；I.肿瘤细胞Vimentin标记阳性；J.肿瘤细胞PAS染色阳性

2.病理诊断　右股骨原始神经外胚叶瘤（PNET）。

〖点评〗

（1）本例发病部位、年龄、临床表现及影像学资料均符合典型的Ewing/PNET。

（2）病理组织学特征：肿瘤由均匀一致小圆细胞构成并伴大片坏死，肿瘤在骨皮质内浸润性生长，核圆形、深染，胞质量少。部分瘤细胞有少量透明胞质是由于胞质内存在大量糖原（PAS+）。CD99阳性有助于诊断，但并非完全特异的标记。

（3）本例有两项神经外胚叶分化证据，故可以诊断PNET：①瘤细胞之间有纤细的纤维背景；②免疫标记Syn肿瘤细胞呈均匀一致的强阳性。

病例2　左股骨Ewing肉瘤大细胞变异型（图6-2）

1.病史简介　患者男，19岁。3年前在外院行左股骨肿瘤病灶刮除+植骨，病理诊断Ewing肉瘤。术后化疗。因肿瘤复发伴病理性骨折做截肢手术。

图6-2　大细胞变异型Ewing肉瘤

A.X线平片显示肿瘤位于股骨上段干骺端，肿瘤破坏骨皮质引起病理性骨折；B.大体标本检查：左大腿截肢标本，距股骨头14cm处股骨骨折；股骨颈髓腔内见灰黄色物质填充，质地硬，为第1次手术时植入骨；自股骨颈开始，肿瘤在骨旁软组织内形成巨大肿块，大小约为18cm×8.5cm×8cm，质地嫩；C.低倍镜下，肿瘤呈实性片状或巢状，有纤维分隔，由均匀一致的小圆形细胞构成，细胞质丰富透明，呈上皮样；D.低倍镜下，肿瘤呈实性片状或巢状，有纤维分隔，宿主骨破坏伴死骨形成；E.中倍镜下肿瘤体积较大，有透明胞质，类似恶性淋巴瘤，瘤细胞不产生骨样或软骨样基质，肿瘤内也不夹杂细胞“星空状”组织细胞；F.高倍镜下瘤细胞体积较大，细胞质丰富透亮，核呈空泡状形状不一致，有明显核仁；G.肿瘤细胞CD99弥漫强阳性；H.肿瘤细胞Syn标记阳性

2.病理诊断　左股骨Ewing肉瘤（大细胞变异）。

〖点评〗

Ewing肉瘤是一种小细胞性肿瘤，大多数肿瘤由均匀一致的小圆细胞构成，胞质量少。大细胞变异是其少见类型，部分大细胞变异病例与肿瘤的放、化疗有关。本例3年前有Ewing肉瘤的手术和化疗史，复发肿瘤的大细胞变异可能与化疗有关。注意与下列肿瘤鉴别诊断。

1.透明细胞骨肉瘤　两种病变患者均较年轻，但是透明细胞骨肉瘤的肿瘤细胞之间有肿瘤性骨组织产生，周围可伴有经典型骨肉瘤。本例肿瘤没有成骨，肿瘤细胞之间没有骨样基质。

2.恶性淋巴瘤　多见于成年人，平均年龄较大，以弥漫大B细胞型多见；肿瘤细胞成分较杂，常夹杂有反应性T淋巴细胞和组织细胞；核多形性明显；淋巴细胞标记（＋）。

3.转移性癌　本例肿瘤细胞呈片状和巢状分布，由纤维组织分隔，应与转移性透明细胞癌鉴别。但转移癌患者年龄较大，有原发病灶，免疫组化上皮标记（＋）而CD99（-）。

（郑　莉）