骨折愈合的基本事件

（一）简要历史

19世纪中叶R．Virchow创立细胞病理学，至19世纪70年代，各种骨细胞的形态概念已经确立，但骨折愈合过程的系统描述始于20世纪初［1，2］，稍后于伦琴（1895）发现X线。尽管浩瀚的文献不断丰富对骨折愈合的认识，到20世纪70年代，骨折愈合过程仍然主要是形态学描述［1，2］，Danis于1947年提出骨折一期愈合的概念［3］，Ilizarov于1969年提出张力－应力定律［4］，对骨折愈合的研究及临床治疗产生了深远的影响，但二者都未超出形态学的范畴。至20世纪70年代中期，骨折愈合的分子介质机制逐步引起重视［2］。但到目前为止，骨折愈合的细胞分子事件尚未形成完整的系统理论。理想的细胞分子事件理论应该能对各种形态现象，如一期愈合、二期愈合、骨延长愈合、植骨愈合、延迟愈合及骨不连等做出尽可能一元化的解释，并富于推论。20世纪80年代末，Frost，Hulth均进行了杰出的尝试［2，5］。

不难看出，骨折愈合的许多概念是历史的产物，必然受历史的局限。由于不能从细胞分子水平解释骨折愈合，应力遮挡效应（stress－protection effect）这一概念反映了传统理论无法解决的矛盾，有时被过分地夸大了它的作用，有时又被完全忽视了它的存在。

（二）基本假说

1．骨折愈合是初始骨痂反应的重复与积累 骨折愈合的形态现象是细胞分子事件的宏观表现，也是其规律性的具体表现。McKibbin于1978年描述了老鼠截肢残端的修复现象［6］。老鼠截肢后的骨残端也发生修复性骨痂反应，但由于缺乏远端的应力刺激，2周后这种骨痂反应即停止生长而发生退化。这种短时的一次性的骨痂反应称为初始骨痂反应（primary callus response，PCR）。PCR远远不能解释临床骨折愈合所需要的漫长时间，因此有人推论，骨折愈合需要一个长期的依赖于骨折远端存在的继发动力。

很显然，骨折远端并不能提供新的物质。因此，最合理的解释是，骨折近远端的相互作用只不过是复制了损伤反应，进而反复地重复了PCR。这种继发动力在本质上与PCR是一致的，并不存在二元的动力。机体的愈合机制尽管复杂，却体现了经济节约的原则，重复与复制是生命现象最基本的规律。

2．骨折愈合是建立在非特异反应基础上的特异性识别过程 骨折修复生成骨组织而不是肝组织，其中的道理并非想当然地简单。肌腱修复过程中可以产生骨组织［7］。越来越多的证据表明，来自血液及血管旁的间充质细胞（mesenchamal cells）在骨折愈合过程中可转化为成骨细胞，而骨组织本身的成骨细胞及前成骨细胞是十分有限的［2］。具有多向分化潜能的间充质细胞向成骨细胞转化需要一种特异性的识别与激活机制。

Millipore弥散室（millipore diffusion chamber）提供了很好的研究手段，它可以在体内培养组织块，与环境只有体液营养交换，而没有细胞或血管的进入。老鼠跟腱损伤后1周的组织块在体培养并不会分化出骨组织，但2周以后的组织块在体培养却可形成软骨内化骨［8］。这与初始骨痂反应（PCR）的形成时间十分地巧合［6，9］，也与免疫过程的识别时间十分地巧合。据此可以推论损伤的肌踺未经过充分的体内识别时间则不能形成骨组织，PCR的识别过程至少需1周的时间。肌腱修复过程发生异位骨化现象是因为二者起源相近［8］。

骨折愈合与软组织伤口愈合的最初反应是一样的，血小板因子可能是一系列细胞分子事件的启动者［10］。最初的反应是非特异的，只是提供血管生成反应及把各种细胞招集到事件发生地，直到这时识别细胞才知道发生了什么，并启动特异性的修复活动。因此，非特异性炎症反应是特异性修复活动的前提，抑制炎症反应的药物，如吲哚美辛，可影响骨折愈合［5］。每一次微损伤不但复制了PCR，也复制了非特异性炎症反应。

3．骨改建是骨折愈合过程的生理回归 Frost于1973年提出的基本多细胞单位（Basic multicellular units，BMU）理论已广为接受［11］，BMU介导的骨改建过程必然导致新骨形成。但根据Wolf定律，骨骼的力学适应机制是，在力线经过的部位以新骨形成为主，而在非力线部位，如多余的骨痂，轻度的愈合后畸形等，则以骨吸收为主。唯一合理的解释是BMU介导的骨改建主要发生在力线经过的部位，而且是一个放大的过程，即其新骨形成要多于改建前。否则，这样一个过程毫无生物学意义。

20世纪90年代，Frost强调骨改建（remodeling）只能维持或降低骨量，而不能增加骨量［12］，并提出了骨塑型（modeling）学说［13］。但骨塑型学说仍缺乏充分的细胞形态学证据。确切的事实表明，骨塑型最活跃的时期，即哺乳动物的幼年期，也是骨改建最活跃的时期［14］。骨塑型可能是骨改建等过程的宏观表现，而不是一个独立的过程。Frost骨塑型学说的一个很大的缺欠在于只强调了成骨细胞与破骨细胞的作用，却忽视了骨细胞（osteocyte）在骨量平衡机制（bone mass homeostasis）中的作用。而骨细胞在骨组织中占细胞数量的90%以上。

据此，BMU介导的骨改建与骨折愈合的初始骨痂反应（PCR）也存在着相似之处。二者都可产生“剩余价值”，即放大的成骨作用，其参与的细胞也十分相似。骨折愈合部位存在着丰富的巨噬细胞［5，9］，这一现象始终未引起足够的重视。巨噬细胞与破骨细胞可能起源于同一类细胞，这类细胞在抗原提呈与信号传递方面的生物学意义要远比其吞噬清除功能更为重要。破骨细胞启动了BMU［11］，据此有理由推论，正是这类细胞的活动决定了骨改建与骨修复的特异性，即这类细胞的吞噬过程实际上是提取特异性信号的抗原处理过程。在其他组织的修复过程中，这类细胞也可提供启动性信号［5］。这样，骨折愈合的病理过程与骨改建的生理过程存在着天然的回归联系。现代医学的大量事实已说明，任何病理机制都以生理机制为基础。

4．骨吸收是一个不伴新骨形成的独立过程 既然BMU介导的骨改建是一个放大的新骨形成反应，必然存在一个与之相平衡的骨吸收过程。这个过程发生在肢体制动，各种肢体废用及非力线经过的部位，如多余的骨痂部位。这是一个非特异的无新骨形成的过程，其细胞机制尚不清楚。遗传性疾病为骨硬化症提供了一个很好的研究模型。已经证实这种疾病的成骨机制是正常的，因此，大量的研究把病因定位于破骨细胞的骨吸收异常［15］。但这种学说有三点缺陷：一是在动物模型中，破骨细胞的数量可以增多、正常或减少。二是难以解释以破骨细胞介导的骨改建功能正常。三是正常骨组织中很难发现破骨细胞但并不存在骨吸收异常。

在有关骨组织的研究中，骨细胞是数量最大但又最受冷落的细胞群体。有证据表明，骨细胞最适于执行骨吸收功能。Belonger于1969年提出骨细胞性骨溶解（osteocytic osteolysis）的概念［16］，表现为骨陷窝扩大，并能对甲状旁腺激素（PTH）做出反应。骨细胞表面有大量小管伸入骨基质中，其形态和数量均有利于执行骨盐代谢功能，有利于对全身或局部的刺激做出反应。用骨细胞性骨溶解的概念完全可以解释骨硬化症及骨改建放大作用的平衡。许多实验已证明，锻炼可以强化骨组织，而且是目前唯一被证实的增强骨化的有效方法。用BMU的放大作用很容易解释这一现象。

生物电现象与骨折愈合及骨改建有肯定的联系［1］，但毫无疑问，骨折愈合与骨改建是细胞的结果，生物电是细胞活动的伴随现象。

（三）基本推论

推论一 一期愈合是一种低动力的愈合方式，它更多的是一种形态现象而不是一种愈合理论。这已为越来越多的作者所接受［6，2］。

推论二 骨延长愈合是一种高效的愈合方式，但并不是一种新的愈合机制。尽管许多作者认为骨延长的骨生成机制与骨折愈合不同［17，4］，但二者具有相同的细胞分子基础则显而易见，其起点和终点亦相同［18］。细胞分子事件的表现形式可因外因条件而差异，一期愈合也是如此。Hulth认为骨延长意味着在一个封闭的空间里对初始骨痂持续不断的再骨折［5］。骨延长已超出了进化的范畴，很难想象生物体要为骨科医师创造或保留一种特殊的愈合机制。

推论三 自体骨移植可以提供放大的成骨作用，这是临床植骨愈合的前提。其启动机制与骨折愈合相同。有实验支持移植骨可提供成骨细胞［19，20］，但问题在于这些细胞究竟发挥多大作用。骨松质容易再血管化，而再血管化是启动愈合机制的前提。

推论四 骨不连是相对的，可以通过适当操作不需植骨重新启动骨愈合。这已为实践所证明［21，22］。

推论五 骨不连的原因主要有三点：一是不能重复有效的初始骨痂反应（PCR），如骨缺损、过牵、应力遮挡等。二是识别障碍，如软组织介入，纤维组织形成，滑液形成等。三是不应期再损伤，如固定不可靠，过量异常活动。修复细胞似乎并不能直接辨别压力、张力或剪力，Ilizarov的实验工作有力地否定了压应力促进骨折愈合，而张应力妨碍骨折愈合的观点［4］。

推论六 应力遮挡效应的核心是降低了骨折间隙的愈合动力，从而延迟骨折愈合。一期愈合是应力遮挡的具体表现。应力遮挡的主要效应部位在骨折间隙，它使骨折间隙的弹性降低。即使在没有介入性固定的时候也可以发生应力遮挡。主要有两种情况：非解剖复位本身即可降低骨折间隙弹性而产生遮挡。双骨折先愈合的一方可以妨碍另一方的愈合，如腓骨遮挡，腓骨切断术仍为治疗胫骨骨不连可以选择的术式之一［2］。可以把这两种情况称为自身应力遮挡（图4－28）。

图4－28 （1）解剖复位，骨折间隙为弹性空间；（2）孔形骨缺损，形成应力保护空间；（3）非解剖复位，骨折间隙弹性降低，形成自身遮挡

推论七 理想的骨折固定方法应符合弹性固定原则，使骨折间隙具有一定主动或被动的可操作性，从而有利于重复初始骨痂反应（PCR）。

推论八 骨折愈合怎样启动就怎样结束。当骨折愈合强度达到或接近正常，不足以产生初始骨痂反应（PCR），骨折愈合的动力就消失了，骨折愈合的病理过程就转变为骨改建的生理过程。

推论九 骨组织存在一种特异性修复抗原，在正常情况下不发挥作用，而在损伤或骨改建时引发特异性修复反应。肌腱损伤后可发生异位成骨现象，可能因为二者起源相近［8］。BMP在骨修复中的确切地位有待于进一步探讨。

（四）结语

Hunt把伤口愈合定义为“信号与反应的持续系列”，他呼吁应尽快完成由形态概念向细胞分子事件概念的过渡。否则，“人类伤口愈合研究将徘徊在机遇之门之外”［10］。骨折愈合也是间断事件的连续组合，传统形态学概念及分期已远远不能适应临床及科研的需要，甚至在某种程度上束缚了人们的思维。

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