合理安全用药基本原则

临床医师掌握合理安全用药基本原则的关键，首先要有合理安全用药的全局性战略性思考及其理念，绝不能疏忽、违背和超越。所谓全局性就是在临床用药时，对所有病人，不管是治疗用药还是诊断用药，都必须对下述7个方面给予高度重视：①疾病诊断与药物的适应证是否正确一致；②是否科学地应用了高级别高质量临床诊疗指南，指导临床规范化用药；③是否尽可能选择了安全有效的药物治疗；④是否进行了用药前风险评估与控制；⑤为了预防药物过敏反应的发生，是否进行了详细问诊并采取了相应的措施；⑥对特殊人群用药是否有风险防范意识；⑦是否在用药前进行了药物监护，是否考虑到随后的药物监测、用药护理以及可能预见到的不良反应的预防与处理。如果对这7个方面都做了全面、仔细、充分考虑，那么用药时的全局性思考基本上做到位了。

所谓战略性就是面对一个具体患者即个体，在根据该患者病情的轻重缓急和全身状况选择用药时，特别是选择静脉滴注或注射、肌内注射、或使用高风险药物时，都必须谨慎地进行用药获益／风险评估。如果评估的结果，获益大于风险，当属合理用药；如果风险大于获益，或获益风险相当，即属不合理用药。这就是临床医生合理用药的核心内容和基本原则。

ADRs的发生不仅仅是药物一种因素所决定，它与处方医师业务水平、责任心、患者机体自身因素等同样密切相关。因此预防ADRs要尽力保证患者合理安全用药，主要应从处方医师、药物的正确选择和患者自身因素着手。当然药师调剂错误、护士打错针发错药等非药物因素引起的药害也是需要重视和预防的，需要医疗机构从加强合理用药行政管理措施和人性化服务流程来加以解决。

加强用药前风险评估、控制、管理是合理用药的重要环节。药物使用要正确。无特殊情况和充足的理由，不超适应证范围使用药物。不随意使用抗生素和激素。医师对所用药物的药效学、药动学、药物作用机制、禁忌证、慎忌用症、注意事项、联合用药时的相互作用和不良反应等应心中有数。对没有确切把握的药物应及时查阅资料或请教药师，即使面对患者也不应有为难情绪或不好意思的心态。

防止ADRs没有秘籍笈，只有从基础、从规范、从点点滴滴的细微之处做起，才能最大限度地减少药物给患者造成的伤害。

一、诊断与药物的适应证应当一致

【花销大，病症毫无改善的病例引发的思考】

例一　笔者出门诊接诊一位中年女性，发作性干咳不止1个月余，晚间入睡前尤为严重，曾摄胸片和血常规，均正常。在社区门诊和个体诊所先后滴注各种“头孢”以及服用中药均无效，花费近2千多元后来诊。追问病史主要是喉咙发痒、发干、不停干咳，有时很剧烈，无发热，无痰，不咯血，无消化道症状，无结核病史。查体咽部及肺部无异常，初步拟诊为“变应性咳嗽”。考虑到患者比较瘦小，遂开了一片为0．75mg的地塞米松共9片试服，1片／次，3次／天，嘱一定要随诊。3天后，患者跑到诊室问，你给我吃了什么神药，我花了不到1元钱，当天晚上就不怎么咳嗽了！笔者一时无以言对，最后还是建议她再去呼吸科进一步检查。

例二　另一位中年男性因咽部不适，异物感，总想咳嗽，十分紧张，到处求治，曾被诊为慢性咽炎、梅核气、气管炎等。亦做过食管钡剂透视、胸部X线片、喉镜、心电图等均未发现异常。在各处耳鼻喉科、内科、中医科用了多种抗生素、雾化吸入、激素、中成药等治疗，花费几千元毫无效果来诊。检查除了咽部轻微充血外未发现异常。追问病史时有伴胸骨后痛胀感，偶尔后半夜因此而痛醒，醒后饮用温开水症状可消失。进食尚好，有轻微烧心。初诊疑为反流性食管炎，建议去消化科做胃镜检查，结果诊断为反流性食管炎2度，专科治疗半个月症状明显好转。

例三　还有一位50多岁女性，自觉体质下降，反复“感冒”近1年。表现为平时怕冷，有时身体寒冷感严重时好像在“发抖”，伴全身不适。此刻患者自己认为是“感冒”了，但从不发热，亦无流涕、咳嗽。每次去诊所求治，医生也说是“感冒”了。随后输几天抗生素，或加点激素治疗“好转”。近来症状加重，差不多每十几天就因这种“感冒”症状输抗生素、激素，花费很多，却不见好，女儿十分着急带其来诊。

追问病史闭经已5～6年，白带少，但属正常。胃口一直不好，排便正常且排便规律没有变化，曾做胃镜显示有轻微慢性胃炎。睡眠尚好，无心烦。无明确包括心因因素在内的起病原因。体格检查未发现阳性体征，但表情稍显抑郁。显然患者的临床症状为一组自主神经功能紊乱的表现，但又与更年期典型表现不同。考虑到甲功化验正常，但血红蛋白110g，属低限，红细胞平均体积和红细胞平均血红蛋白浓度都低。故初诊首先考虑患者怕冷有可能与进食少和缺铁有关。鉴于患者经济条件一般，建议先进食一些含铁较多的食物，再去中医科就诊，服用一些温补和改善消化功能的中药，随诊。同时明确告诉患者，你的病不是感冒！抗生素不治你的病。约半个月后患者来医院讲，怕冷稍好了一些。遂嘱咐她继续目前的治疗措施，1～2周后复查完血常规再来诊，并根据症状变化情况，以决定下一步诊疗意见。

上述几个病例都是在诊断依据不足或根本没有依据的情况下，静脉使用风险比较高的抗生素，显然极不正确，属于滥用。这就是钱花了不少，但总也治不好的原因。幸好患者无不良反应，一旦发生意外，医生肯定有责任。

例四　最近接诊的一位39岁女性患者更具警示性。主诉进行性四肢无力、呛咳、吞咽困难、说话不清半年。近十几天已不能进食固体食物，听不清楚她说些什么。丈夫带她到两个城市众多医院求治，做了各种检查，均未获得明确诊断，但中西药物从就医开始就从未中断使用。有的医院一次开出10支“神经生长因子”，花费了近3千元却毫无效果。有的医院因拟诊为运动神经元疾病，建议试用“力如泰”，但因该药太贵未用。此时这位农民工丈夫的4万多元积蓄已所剩无几，最后抱着无钱用药的遗憾再来笔者所在医院咨询。

追问病史，既往身体健康，无起病原因，疾病呈进行性，其间无缓解，从无肉跳，家族中无同类疾患。查体阳性体征：脑神经呈真性球麻痹，伸舌困难，构音不清，但无明显舌肌萎缩及颤动；四肢呈下神经源性轻瘫，近端重，伴轻中度肌萎缩。复习各医院一厚沓各种检查资料，除四肢及胸锁乳突肌肌电图提示神经源性损害外，包括头颈腰骶MRI在内的其他检查项目均在正常范围。显然这是一个较为疑难的病例，做有创检查已是不可避免。虽然做了脑脊液化验不一定能百分之百的确诊，但不做脑脊液化验，仅从上述临床资料分析，任何人都难以做出进一步的诊断，治疗也就无从下手。在与患者丈夫有效沟通后，他非常爽快地决定再筹措2千元，钱若到位后同意腰穿，并送北京化验。

2009年12月30日检验结果回报：脑脊液免疫球蛋白G鞘内合成率明显增高，脑脊液和血液寡克隆区带阳性，其他提示神经系统存在自体免疫反应的众多生化因子均升高，而Hu、Yo、Ri抗体为阴性。我院脑脊液常规化验，蛋白升高为1．0g／L，而细胞计数为0，显示脑脊液蛋白细胞计数分离；各种自身免疫性抗体检查正常。至此，综合分析，作为临床诊断，首先考虑慢性格林–巴里综合征，运动神经元病基本可以排除，副瘤综合征、自体免疫性疾病表现为神经系统症状以及其他疾病的可能性已很小。考虑到患者经济状况，未建议做神经病理，因为神经病理做与不做已不影响患者治疗方案的制定。在签署最经济的糖皮质激素治疗方案知情同意书后，开始试行激素治疗。主要治疗药物选择符合该病目前的适应证，也是患者当时唯一能够使用得起的药物。一周后其丈夫来医院告诉医师，患者已能慢慢地吃馒头了。说话仍不清楚，但声音已明显变大了。身上也有点劲啦，行走时腿抬得也高了点。

本病例从接诊到临床确诊前后不足10天，包括去北京的花费总共不到2500元。我们不敢说能把患者的病治好，但绝没有花费各种无效用药的冤枉钱。如果该患者最初求治时能够获得早期正确诊断，有效治疗的时间会大大前移，可供选择的治疗方案也就更多一些。更何况那时患者的疾病有可能尚处于急性期，缓解治愈的概率就更高一点。一位并没有确诊的患者，各种想当然的“试验性”用药已耗尽了他们的积蓄，到了真正确诊并能够得到正确治疗的时候，已经无能为力了。

因此，用药前首先做到正确诊断，特别是急重症患者的早期正确诊断尤为重要。因为误诊必然误治，误治不但延误病情且易发生药物伤害，引起医疗纠纷和事故。即使由于病情复杂一时难以作出明确诊断，但对症治疗的方向和原则应尽可能判断准确。只有在正确诊断基础上才能有正确的药物治疗。用药应该有明确指征和适应证，不合理用药是有风险甚至是很大风险的。

然而，目前个别医疗机构的门诊尤其是基层医疗机构和诊所，患者只要主诉咳嗽，不分析原因立即滴注抗生素；只要说头晕头痛，即使是年轻人亦诊断为脑供血不足，遂即给予滴注活血化淤的中药注射液；只要发热几天不见好转，甚至在发热当日就开始滴注抗生素并加上糖皮质激素，把激素当做退热药，或把激素当做输液时防止发生过敏反应的保驾护航药。抗生素、活血化淤的中药注射制剂、激素，已经成为了“万能药”。

出现这种情况的原因很复杂，既有传统文化的影响，又有现实需求的原因。对部分患者来讲，随着医药知识普及，自我药疗意识提高，主动点名要求医生用药。另一方面患者图省事为省钱，不愿意做进一步检查以明确诊断，只要用点药能治好就行，管它是什么病。对医生来讲，往往出于私心，顺从患者，双方“获益”。要知道在诊断不明确的情况下乱用药，说轻一点可能是无效治疗，说重一点是拿生命作代价。有患者说，上次感冒输了两天头孢就好了，这次输了一个礼拜才好。其实两次感冒很可能都不是头孢治好的，是感冒的自然转归，使用头孢是无效治疗。

医师除了做到诊断和药物适应证正确一致外，在用药时还应该注意下述几个问题。

（1）选择药物时还应特别注意个体化用药，以达到最佳治疗效果。病人虽患同一种疾病，但个体的具体情况则千差万别大不相同。如最常见的高血压病，患者就有年龄大小、高血压程度、病程长短、治疗效果以及是否合并冠心病、心功能不全、脑血管疾病、肝肾功能不全，是否合并糖尿病、脂代谢和尿酸代谢异常、肾动脉狭窄、妊娠和哺乳期等不同情况，选择高血压用药肯定也不相同，这就是个体化用药。在高血压患者中还应警惕被误诊的继发性高血压。真正做到正确的适应证、正确的药物、正确的剂量、正确的给药途径、正确的用药时间，尽力达到安全有效治疗。

（2）临床医生和患者及家属都应该明白：贵重药、进口药、新特药不一定就是好药，适合自己的安全有效的药才是好药！

（3）基层医生和患者不能轻信“偏方治大病”，服用偏方一定要注意安全。笔者曾多次参加抢救因服偏方验方致急性铅中毒、马钱子中毒、重症皮炎等患者。

（4）目前，临床医师在收集患者用药史特别是老年人的用药史及药物过敏史普遍存在不足，是导致药源性伤害事件的众多原因之一。国外一项调查显示，超过1／9的急诊患者是因相关药物的不良反应所致，详细的用药史有时能使医师很快作出准确的诊断。用药史记录错误或遗漏有可能导致对患者的错误用药，危及患者安全，如严重影响患者安全的药物胰岛素、麻醉精神药品以及停药后迅速引发患者症状反弹的药物。

二、科学应用高级别高质量临床诊疗指南指导临床规范化用药

临床诊疗指南是专业机构组织本专业领域权威专家学者，根据检索和收集到的最新循证医学证据，进行全面客观地分析总结，然后根据不同证据级别再结合临床实践，提出某个临床学科或某种疾病的诊疗推荐意见，并多方征求意见后最终制定而成。高级别高质量的临床诊疗指南所涉及的内容，在一定程度上也代表了卫生行政管理部门的推荐意见，因而具有一定权威性。应该说指南是对当前某个学科或某种疾病的最佳诊疗实践的总结，对医务工作者具有重要的指导作用。但指南在设计更为严格的大规模随机对照研究中，以及采用更加科学的分析统计学方法后，必然会获得更加令人信服的新的循证证据，进而成为制定新指南的依据，因而它又是动态变化的。国外有人根据网上收集到的资料统计发现，在2　212个指南中已有1　496个被修改更新或多次更新，991个因过时而撤销。可见指南是以较快的速度不断修订更新，只有这样才能真正起到及时有效的临床应用价值。医师应该不断地学习，更新知识，始终掌握最新、最前沿、最科学的药物治疗方法与手段。

高质量的循证用药证据来自大样本、多中心、双盲对照研究，一般来说具有较高的可信度。指南所推荐使用的药物多数都是依据当时经过循证医学被证实有效的药物。我们虽然不应把指南绝对化，但是动态地遵循指南，特别是结合我国国情制定的高级别、高质量指南所推荐的药物，是合理用药极其重要的根据，以避免用药时的想当然及随意性。除非推翻了原有循证用药证据，或拥有了新的循证用药证据，或碰到了特殊的个体情况，或启动了一项合法的研究项目等，原则上应使用指南推荐的药物。

现在一些医学专题研讨会有时会发表“专家共识”。专家共识虽然也可供临床医师参考使用，但其地位与临床诊疗指南有差别，不能等同或替代临床诊疗指南。因为专家共识所涉及的内容仅代表部分专家在某一阶段的观点和意见。

近年来我国各个医学专业学会及相关部门纷纷组织专家以循证医学为根据，先后制定了许多本专业疾病诊疗指南。为配合新医改方案的实施，卫生部于2009年底制定公布了“国家基本药物临床应用指南（基层部分）”，这是合理用药的指导性文件，也是建立实施国家基本药物制度的重要技术指南，能够帮助基层卫生人员了解和形成科学规范的用药概念，有效地服务患者，同时引导广大患者建立良好的用药习惯。又如卫生部疾病预防控制司、国家心血管中心等专业机构于2009年发布了第一部面向城镇社区和乡村卫生服务机构的国家级高血压防治指南：基层版高血压防治指南等。

这些高级别高质量指南对各种常见病和危重症患者的诊断、治疗、预防方面的合理用药起到了积极作用。对提高合理用药水平，指导临床规范化用药，防止过度诊断、过度治疗，减少无效治疗、失误和风险方面的乱象有遏制作用，是合理安全用药的重要依据，是解决看病贵、看病难的正确途径。

当然医师也不能唯指南论，有时指南推荐的某些方面也是有质疑的。如白蛋白注射剂临床已应用60多年，但近来根据一项基于Meta分析方法的研究报告指出，用于扩容、烧伤、低蛋白血症等重症患者的治疗组，虽可提高血白蛋白水平，但终点指标死亡率却比对照组相对危险度增加6%，即治疗组每100例中增加了6例死亡。另外，降压药有降低高血压的效果，但对心肌梗死或死亡率等终点指标的作用可能就不完全与降压效果相符合。对老年高血压的降压治疗究竟是降到正常，还是收缩压不高于140mmHg为好又有新的争论。对此我们仍须做进一步循证评估，但在具体用药中这些都是不能不去思考的问题。因此医师应在指南动态性变化中，结合患者具体情况，个体化地进行治疗用药。

然而有时可能临床诊疗指南与药品说明书有矛盾，或与权威教科书或著作有矛盾，给医师用药带来困惑，此刻医师只能个体化地谨慎处理。

目前国际上指南数量极多，仅涉及疾病药物治疗的指南就有1　568部，重症医学领域相关指南196部，我国医学指南也在逐年增加。高级别高质量的指南对临床医生的治疗有很好的指导价值，能提高医生的决策质量和诊疗水平，有利于患者。有缺陷的指南，可能对患者和社会造成危害。超过5～6年的指南，使用价值下降。

2009年10月13日，卫生部为提高医疗质量，保障医疗安全，通知有条件的医疗机构组织开展“临床路径管理指导原则（试行）”的实施工作。临床路径实际上就是一种包括药物治疗在内的诊疗规范，防止医疗机构过度检查、过度治疗，保证患者安全。卫生部对112种常见病的临床路径做了具体规定，要求医务人员认真实施。

三、尽可能选择安全有效的药物进行治疗

根据国家药典核准生产的药物，虽然绝大多数都是安全有效的，但其安全性和有效性都是相对的。同一类药物和药物之间有时有明显差异，甚至不同药企生产的同一药物亦可能有不同。有些药物风险比较高，有些则比较低或比较安全。医师和药师一定要根据自己的临床经验和可靠的文献资料认真加以考量，切不可被医药代表推荐的论文所左右，真正做到心中有数。临床医师可能都会有这样的体验，有些静脉使用的中西药物制剂，文献报道的不良反应比较轻微，严重不良反应更是极为罕见；然而药理作用相同的其他一些静脉使用的中西药物制剂则不都是这样。

此处，作者也建议SFDA除了进一步加强ADRs报告和信息通报工作外，还应该根据上报的不良反应例数及其严重程度，结合医学期刊报告的情况，对部分药物的安全性进行分析评估，定期或不定期面向社会发布“药物安全性通报”信息。其中应包括不同药企生产的同一药品之间的不良反应发生率，特别是严重不良反应的差异，供医师、药师和社会公众用药时参考。因为药企随药品发布的药品说明书，其不良反应发生率与实际存在的发生率有时并不一致。实际存在的不良反应发生率往往高于药品说明书中的表述，这种情况中外基本都一样。进行药物安全性通报对药企也会产生一定压力，促使他们严格生产管理，改进生产工艺，生产和研发出质量更高更好的药物提供给社会。

四、强化用药风险意识，做好用药前的风险评估与控制

临床医师、药师和护士都应对药物可能给患者带来的伤害时刻保持警惕，都要尽到对患者的高度注意义务。一定要强化用药风险意识，一定要注意识别ADRs高危患者，如高度注意过敏体质和特殊人群用药；谨慎使用尤其是高风险药物，并始终给予全程关注；高度注意患者是否存在禁忌证和慎忌用症；一定要做好用药前后的风险评估、监护、监测与用药护理。

过敏体质和特殊人群用药将在下一节讲述。高风险药物包括注射制剂，特别是静脉使用的制剂，如常用的血管活性药物、洋地黄毒苷类、抗心律失常药、高渗盐水、氯化钾、氯化钙、硫酸镁、安茶碱、胰岛素、麻醉药、肌肉松弛剂、溶栓药、抗精神病药、抗癌药、苯二氮类制剂、血制品、中药针剂等。这些药物使用时稍有不慎即可能引发严重后果。口服高危药物如常用的降糖药、华法林、抗心律失常药、洋地黄类药、抗血小板药物等亦属于高风险药物。有些药物虽然短期使用毒性反应小，但长期使用有时可致脏器功能严重损害。医务人员切记，治疗疾病首先考虑无害化原则，尽量减少注射剂及多种液体和多种药物配伍静脉使用。后者必须使用时，一定要在用药前进行风险评估，尽可能减少对患者的可能伤害。

现在WHO已经把注射制剂人均用药次数的多少，作为评定合理用药的重要标准之一，但我国目前使用频率仍然居高不下。一项对北京10家三甲医院调查显示，门诊处方中10%含注射剂。农村有些地方该比例高达75．6%，而发达国家这个比例为4%以下。我国在静脉输液时加药的比例为90%以上，美、英的比例分别为45%和76%。

【轻症患者不合理使用高风险药致严重过敏性反应一例】

20世纪80年代末，笔者所在城市一位领导患普通感冒，住某医院多日不愈。陪同前来的众多领导先后“指示医院”，要采取特别有效的治疗措施尽快让其康复。医院治疗数日后效果不够理想，会诊时有人提出给这位领导静脉滴注白蛋白，以增加营养，提高抵抗力。但用药不到10分钟即出现严重过敏反应，病房和全院相关专家救治数小时才转危为安。一个普通感冒，或许可能还伴有一些亚健康症状，原本可以使用一些非处方药，或远离烟酒盛宴，在医院或家中静养几天就可以治愈的疾病，却由于医务人员用药风险意识不高，使用了风险比较高的血液制品，酿成了危及生命的局面。不管医院和医师出于什么动机，显然属于不合理用药，风险大于获益。不合理用药的后果就是医疗上的不安全，决不可取。

临床医师应切记，对轻症患者，对没有威胁生命的疾病，千万不要使用重药或高风险药。用药不能锦上添花，不该用的药坚决不用，能用安全性相对较高的药，坚决不用安全性相对较低的药。要重视用药风险评估和风险管理，提高用药策略，尽到对患者的高度注意义务。只有合理用药，才能最大限度地保证患者安全。

当然，医师也不能因为认识到了ADRs的危害就由一个极端跳到另一个极端，谨小慎微，胆小怕事，该出手时不出手，不敢用药，一味观察。这样反而会延误最佳治疗时机，进而危及患者生命，反倒能酿成医疗纠纷与事故。恰恰相反，用药风险意识高的医师，小心谨慎正是大胆果断用药的前提。这就要求在用药前做好用药获益∕风险评估，并与患者及家属进行有效沟通，征得患者及家属的理解和同意。

药物属性有两重性，药物疗效称获益，药物不良反应称风险。如果患者患有危及生命的疾病，那么生命是第一位的，此时使用风险比较大但有确切疗效的药物是合理的，因为获益大于风险。两害相权取其轻。只有冒药物的小概率风险，才有可能从疾病死亡率较高的这个大概率风险中把病人的生命挽救过来。换句话说，对危重病人来讲，用药虽然有风险，但若不用药则风险更大，后果更凶险，甚至致病人死亡。医生和患者及家属都应该明白这个道理并应有一定心理准备。

若所患疾病没有生命危险，并非死症，或相对比较轻，使用风险较高的药物就是不合理，因为风险大于获益。

有医生认为，当疾病危及生命时，用药首先要考虑药物的有效性；在疾病不危及生命时，首先要考虑药物的安全性。急则首先关注药物的效果，尽可能在有效病因治疗的同时，最大限度地维持患者基本生命功能的正常运行，使其向有利方向发展，力争救治成功。缓则关注药物可能对患者造成的伤害，防止药物引发不良后果特别是严重不良后果，威胁患者的生命安全。因此医生用药时，一定要在药物治疗的获益和可能的风险中寻求平衡，既治好病又少受药物引发的伤害。我们知道，疾病的发生与发展有时是极其复杂的，药物的个体差异也是千差万别的。有时我们不能把问题绝对化，对于具体病人还要具体分析，辩证地处理，辩证地用药，必要时还需要一定弹性。这就是为什么说，临床医学目前仍然不能称作为一门真正意义上的科学。

【严重疾病合理用药一例】

1980年7月，我院收治一名患重症病毒性脑炎的解放军战士，高热、意识不清、严重躁动不安，不时出现阵挛性全身性抽搐。在基础治疗的同时，由于冬眠治疗效果一般，且受到剂量限制，随后给予强安定剂氯丙嗪肌注及静脉缓慢注射治疗，但仅能短暂平静一会儿。其时正值酷暑季节，没有空调，患者的自主神经又受到损害，约束患者的8个陪护战士个个累得汗流浃背。患者也全身大汗淋漓，护士不停地撤换快要湿透的床单被罩。此时如不能尽快控制严重躁动症状，患者会很快消耗衰竭，形成恶性循环，进一步加重病情，危及生命。在向部队首长汇报后，得到了只要对挽救这位战士生命有用的治疗手段，部队都同意采用的肯定回答。考虑到患者身体基础条件好，心脏也未受到病毒的影响，在与精神科会诊并做慎重风险评估后，决定在严密观察下静脉滴注氯丙嗪，以便根据躁动程度随时调整滴注剂量。随后在24小时使用了总量1080mg氯丙嗪，临时多次使用了总量20mg的氟哌啶醇肌注后，患者病情终于慢慢稳定，用药剂量逐渐减少。

3周后患者出院时除有轻度精神症状外，药物监护仅见轻度转氨酶升高，继续保肝治疗。3个月后电话随访肝功已正常，仍有轻度精神症状，但有所减轻，估计患者可能会有一些精神方面的脑炎后遗症表现。

该患者虽然使用了超剂量氯丙嗪，有引起药源性肝衰竭死亡和心源性猝死的风险，但与重症脑炎的死亡率相比要低得多，获益大于风险。另外，即使强安定剂氯丙嗪等严重ADRs风险一旦发生，由于患者是处于医务人员的密切监护之下，能够及时发现，有一些救治手段，不至于完全处于绝望之中。该患者对抗精神症状药物耐受性特别大，属个体差异，国内也有类似个案报道。

医师除了慎重选择用药外，还应与患者及家属进行有效沟通。例如，告诉患者及家属由于医学水平的限制，目前绝大部分治疗各种病毒引起的普通感冒药物对病毒本身是无效的。他们只能改善感冒症状，很难缩短病程。病毒性感冒只要没有并发症，它毕竟是一种自限性疾病，经过对症治疗是会痊愈的。同样，慢性疾病之所以称“慢性”，是因为大部分患者难以在短期内治愈，否则就不存在“慢性”的问题了。对于许多慢性病，目前只能是患者自己首先做好预防保健工作，提高健康水平，增强抗病能力。药物仅能起到减轻症状和缓解病情发展的作用，很难从根本上解决问题，患者及家属必须理性接受和理解。总之，在不违反保护性治疗原则的前提下，要把当前所患疾病治疗最新进展的真实情况，告诉患者及家属。如果沟通做好了，有利于患者及家属接受安全、有效和经济的药物进行治疗。

对药物带来的风险或不良反应要准确地告诉患者和家属。根据国际医学科学组织委员会推荐（一般药品说明书都有记载），按ADRs的发生率分为6级：非常常见为≥10%，常见为2%～10%，少见为1%～2%，偶见为0．1%～1%，罕见为0．01%～0．1%，非常罕见为＜0．01%。如死亡风险罕见，应当从正反两方面告知，即死亡风险虽然是0．01%～0．1%，但反过来说就是99．99%～99．9%的患者不会有生命危险。然而对用药的该例患者是否在这罕见的0．01%～0．1%之内或是之外，恐怕任何人都无法做出预测和回答，这就是风险。医务人员和患者及家属应该明白并作出决定。

五、提高防范意识，努力减少药物过敏反应的发生

医师在用药前必须了解患者用药史、有无药物不良反应、有无过敏史、是否是过敏体质，或患有可能提示存在过敏体质的疾病如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹以及对某些食物和饮料等过敏，以供选择适当的药物时参考。据国内报道，药疹患者中37．5%既往有过敏性疾病史，如哮喘、荨麻疹；18．5%有家族过敏史。存在这些异常情况的患者用药风险增加，必须予以控制。忽视药物过敏史导致死亡的病例文献不时有报道。

【严重违规用药致过敏死亡而触犯刑法的医疗事故】

2007年媒体报道，某市医院传染科收治一位痢疾患者，给磺胺、利特灵（呋喃唑酮）、苯巴比妥（鲁米那）治疗后，当天即出现全身皮疹。主管医师和经治医师均认为是药物过敏所致，在改用其他药物治疗后病情明显好转，但未进一步追问病史和分析可能的过敏药物，亦未按要求告知患者，亦未按医疗规定，在相关医疗文书上做好记录和标记，未在交接班时向其他医护人员交代。后来患者因失眠，值班医师虽然是不知情，但并未在用药前询问患者是否有过敏史，再次给予苯巴比妥0．06g口服。服药后随即发生更为严重的全身皮疹，伴大量渗出，患者烦躁不安。次日上午主管医师听取夜班医师汇报后，在入院之初自己认定所发生的皮炎是药物过敏所致，本次又在服用苯巴比妥后再次出现重度皮疹的情况下，没有尽到对患者的高度注意义务，指示护士再次注射苯巴比妥0．1g，结果致患者死亡，事件非常惨痛。后经当地中级人民法院审理，以医疗事故罪判处主管医师有期徒刑2年，缓刑2年；以医疗过失判处经治医师训诫。

这是一起违规错误用药致患者过敏死亡的医疗事故。只要医院相关管理落实到位，只要有一位医师、护士提醒，悲剧就可避免。一个完全不会致死的普通痢疾，因为多位医师包括治疗护士在内，不按规范、规定和要求用药，没有尽到询问过敏史的责任，没有尽到对患者的高度注意义务，又缺乏用药风险意识，一错再错致人死亡，确实令人痛心。

ADRs分为可预测和不可预测两种。①可预测ADRs：具有剂量相关性，属A型反应或量变型异常。即小剂量使用无不良反应，但在剂量增加后或一开始就按正常剂量使用时，会出现药物效应过强等毒性反应、首剂效应以及此后的继发反应、停药综合征和后遗作用。这些情况只要医师慎重用药，密切观察，通常比较容易防治。②不可预测性ADRs：属B型反应或质变型异常反应，包括过敏反应、特异质反应、不耐受以及某些发病机制尚不清楚的ADRs。它们与剂量不相关，是与药理效应无关的特殊反应，严重时往往致人死亡。这些异乎寻常的反应绝大部分医师难以预测，就是诸如青霉素、普鲁卡因、细胞色素C等有肯定过敏试验价值的药物，也只能预测是否可能出现过敏性休克（不是绝对的），但能否引起药物过敏性皮肤损害则难以准确预测。这种情况医师只能经常保持高度警惕，从既往史、过敏史和家族史中，收集可疑线索，提高防范意识，规避风险，尽最大努力减少过敏反应的发生。

如果患者对某种药物已肯定有过敏史，则该药属禁忌证，决不能再轻易试用。按照药典临床用药须知、药品说明书和医疗机构自己规定需做过敏试验的药物，一定在用药前先做试验后再决定是否用药。有时对一种药物发生过敏反应，以后对与此药相关的药物制剂也发生过敏称交叉过敏反应。先产生过敏反应的药物称原发性过敏原，后产生过敏反应的称继发性过敏原。

常见的交叉过敏反应药物有：①青霉素类药物均含有6－氨基青霉素烷酸，故对青霉素G过敏，对其他青霉素类制剂也过敏，不应再使用；②青霉素类与先锋霉素类有交叉过敏反应，它们有共同的β内酰胺环化学基团，故对青霉素过敏者使用先锋霉素应特别慎重；③磺胺类药均含有对氨基苯磺酰胺化学结构，只要对一种磺胺过敏，其他磺胺类药物就不能再使用；④磺胺类药物与具有吡唑酮结构的安替比林、匹拉米酮、安乃近、保泰松呈交叉过敏，使用普鲁卡因、氨苯砜、对氨柳酸时也应慎重。

β内酰胺类抗生素除了青霉素类和头孢菌素类外，尚有头孢霉素类（头孢西丁、头孢美唑）、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）、单酰胺类（氨曲南）、氧头孢类、β内酰胺酶抑制药及其复合制剂。它们都含β内酰胺环，大都存在交叉过敏反应。但对上述药物的有关过敏论述，药品说明书和相关权威著作有一定差异，临床药师应随时提供给医师和护士有关信息。

药典临床用药须知有明确记载的有①头孢西丁：对本品或头孢菌素类过敏患者禁用，避免用于有青霉素过敏休克史者；②亚胺培南–西斯他丁钠（泰能）：对亚胺培南、西斯他丁或本品其他任何成分过敏者禁用，对青霉素类、头孢菌素类及其他β内酰胺类有过敏史者禁用；③美罗培南：禁用于对本品及其他碳青霉烯类过敏者，或对其他β内酰胺类有过敏休克史者；④氨曲南：对本品或其他单酰胺类过敏者禁用。氨曲南与青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类交叉过敏反应的发生率很低，但对其他β内酰胺类过敏者仍须慎用本品。

其他类抗菌药物“药典须知”也有明确记载①链霉素、庆大霉素、卡那霉素：对本品或其他氨基糖苷类过敏者禁用；②盐酸四环素：对本品或其他四环素类任何一种药物过敏者禁用；③红霉素：对本品或其他大环内酯类过敏者禁用；④喹诺酮类的吡哌酸：对本品或对喹诺酮类任何一种药物有过敏史者禁用。

抗生素是一大类常用药物，其ADRs约80%是过敏反应，且属于不可预测性的不良反应；其次是脏器损害，属于高风险药物。WHO收到头孢曲松钠过敏休克332例，死亡152例。因此抗生素只能通过合理使用，来减少不良反应和意外死亡的发生。

过敏体质患者发生药物过敏反应的机会比较常见，用药时应特别谨慎，如最易引起过敏反应的青霉素类、磺胺类、NSAIDs以及苯巴比妥类镇静安眠药等。

六、特殊人群用药风险防范

（1）新生儿、婴幼儿、儿童和老年人在生理功能、疾病谱和常用药物方面与青壮年有很大不同。特别是新生儿、婴幼儿体内药酶及代谢、肝肾功能均未发育成熟，老年人则随着年龄的增加体内各项生理功能都在衰退。有些老年人像小儿一样，有时还伴有另外一种性质的服药问题：吞咽困难。因此在药物选择、给药途径和用药剂量与青壮年不同，应按照他们的自身特点和规律个体化处理。成人使用的氨基糖苷类抗生素，因更易致婴幼儿和儿童药物性耳聋则禁止使用；氟喹诺酮类药物亦不宜使用，因其能导致软骨发育不良，影响儿童生长发育，且易致肾损害；一些含有抗组胺类药、右美沙芬、伪麻黄碱和麻黄碱等治疗感冒、咳嗽的药物，小儿亦最好不用。小儿用药剂量应精确计算。老年人一般体弱多病，记忆力不好，用药针对性要强，品种不宜过多，服用方法简单易记，剂量应是青壮年的1／3～1／2。

（2）孕妇和哺乳期妇女主要预防包括中草药在内的错误用药，以防引起胎儿和婴幼儿伤害。孕妇在妊娠前3个月用药尤其要慎重，以防止流产、死胎和胎儿畸形发生。

（3）用药前要仔细询问患者既往史，特别是有无肝肾疾病、血液及尿便异常等情况。对患有肝肾功能不全、胃肠和血液系统等疾病者，则要警惕所用药物诱发或进一步加重原有疾病病情的可能性。医师在用药前一定要进行必要的检查化验，弄清楚后再用药，且尽力选用不易引起患病器官恶化的药物。笔者会诊一例74岁男性高血压脑出血患者，入院检查除尿蛋白（＋）外肾功能正常，但仅一剂250ml的甘露醇静脉滴注后，诱发急性肾衰竭，致病情复杂化，使治疗难度加大，最后不治而亡。一位高血压动脉硬化的高龄老人，肾脏肯定不同程度地受到肾小动脉硬化的影响，平时肾功能勉强能维持平衡，这种平衡一旦被伤及肾的药物破坏，很可能出现肾功能障碍。因此，如若必须使用甘露醇，用药前应按照老年人剂量给予半量治疗观察，或者静脉使用速尿注射液观察效果。

七、做好用药前后药物监护、监测、用药护理与不良反应的及时处理

有些治疗性药物ADRs较大，存在一定风险，用药前必须做相应的检查化验，以评估决定能否使用该种药品。如使用抗结核药、抗癫药、抗风湿药、化疗药等药物之前，一定要检查血尿常规和肝肾功能，因为上述药物能损害肝肾和造血系统。有些药物还需要有针对性地做专项检查化验，如抗凝药物肝素、华法林，溶栓药物rtPA、尿激酶，用药前必须做凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）以及血小板等。治疗心脏疾病的药物应做心电图。使用卡托普利前对部分人群最好做肾脏血管彩超，以防止用药后因可能存在的肾动脉狭窄致肾功能不全等。这些检查化验不但是指导现在用药的依据，也是极为重要的基础临床资料，以备日后对照比较。

医师开出医嘱或处方就是治疗的开始。心血管用药、癫用药、呼吸系统疾病用药、神经精神系统用药、抗感染用药等，最好对其中的高风险药物进行血药浓度监测，以期准确判定药物效果并最大限度地减少ADRs。对影响血液、肝和肾的药物在住院期间应每周化验一次血尿常规，高危药物必要时应3天、危急时甚至1天复查一次，直至稳定好转后，可延长复查时间；影响肝功能的药物每半月或一个月检查一次，严重时应增加复查次数。当然经最初多次监测无脏器损害者，可半年或一年复查一次。对千余种其他ADRs，医务人员需认真对患者进行观察，以便及时发现问题。

门诊用药前后也必须采用上述相应措施监护，并告知患者定期随诊观察。根据病情和药物危害程度，数日、一周、半月、一个月复查一次，以便及时发现问题及时处理。长期服药若监护、监测一直稳定的患者，在门诊随诊的情况下方可半年或一年复查一次，如抗癫药。除确属不能停药的以外，其他情况均应按疗程给药，以便给机体一段“放假”时间，防止药物在体内蓄积中毒，以利“休养生息”。

用药过程中一定要密切观察患者用药后的反应，时刻警惕ADRs，对药物要有戒心。在药物治疗中出现任何解释不了的症状和体征，首先要警惕或观察是否可能是药物引起的，切不可轻易断定为病情恶化、并发症等。对没有遇到过的症状、体征要及时查阅文献资料，弄清楚以后尽快给予相应处理。

大多数患者在正常用法用量下使用药物是安全的，由于个体差异引起的ADRs，特别是严重的ADRs比较少见，因此一些药物治疗中上述常规要求，往往易被医师忽略。要知道我们面对的患者有时极其复杂，意外情况很难预测，必须按常规处理才能防患于未然。

【完全“正常”而很快死亡的2例年轻人引申出的警示】

一青年女性，家人和自己都认为既往“特别健康”。结婚旅游途中因劳累有些“感冒”。服用过“一些感冒药”返家，自觉“感冒”好转，但出现面部水肿、乏力6～7日来诊。检查结果为严重肾功能不全，其间多次尿蛋白为（±）～（＋），但血色素仅7g，血浆蛋白亦低。由于当时医疗条件限制，治疗未果死亡，前后病程不到一个月。当时分析推测，患者可能为慢性隐匿性肾炎，本已受损的肾脏，因过度劳累或使用了多种感冒药而诱发急性肾衰竭。

另一例男性青年，平时同事看不出有什么病，亦从未诉说过有任何不适或症状。上班后工间休息时，进食早晨购买的油饼一个。近中午时发现患者精神惶惑并很快进入昏迷状态，后由同伴护送来医院。会诊时最初考虑急性中毒，但按昏迷诊断路径排查，最后确诊为乙型肝炎肝性脑病，肝功能受损较严重，血浆白蛋白亦较低。该患者最终抢救无效，数日后死亡。

这两例平时从外表看，均为正常上班的“健康人”，如果病前能定期做健康体检，肝肾功能和血尿常规，肯定能发现问题。因此用药前评估脏器功能非常重要，不能仅凭外表或患者主诉就不做必要的检查。

【甲硝唑与婴儿畸形】

2005年媒体广泛转载报道国内某医院护士，错将甲硝唑给孕妇静脉滴注。医院查阅多种资料，虽然大都记载甲硝唑孕妇禁忌或慎用，然而国内外尚未发现因使用甲硝唑而出现胎儿畸形的报道。故在家属强烈要求下，医院出具了一份胎儿出生后若有畸形医院负责的承诺书。但是恰恰就是这个婴儿，在出生后发现先天性胆道闭锁畸形。后来医院一再提出患儿畸形与其母亲孕期感染弓形虫和巨细胞病毒（临床检验证实）有关，但司法鉴定认为患儿畸形不能排除与误输甲硝唑有关，且存在医疗过失，最终法院判决医院败诉。

国外一组对1．73万例畸形婴儿母亲进行回顾性分析，并与同期3万多例健康婴儿母亲做对照的大样本研究显示，两组母亲服用甲硝唑百分率相似，分别为3．8%和3．4%。研究结论是妊娠各期服用甲硝唑与新生儿出生缺陷无显著相关性。按照美国FDA妊娠危险性药物分级，甲硝唑属B级，即动物实验有问题，但在妊娠妇女中尚未得到证实。正常用过甲硝唑的孕妇尚且看不出明显差异，误输甲硝唑1～2次即出现胎儿畸形的概率可能更要低得多。尽管如此，我们并不能把孕妇使用甲硝唑后，婴儿出现先天性胆道闭锁畸形完全认定为巧合、意外或其他方面的原因。本着ADRs可疑即报的原则，该病例应将其作为不良事件上报。或许将来作为一个警戒信号评估研究后，最终确认甲硝唑能导致人类胎儿畸形的结论。所以医务人员一定要按照医疗规范开展诊疗工作，用药决不能有任何疏漏，更不能输错药打错针，否则必然铸成大错。

20世纪70年代笔者曾参加一次塌方事故抢救工作。一男青年路过现场见义勇为，伤及上肢出血不止，处理后留院治疗观察。可能出血已见好转，两日后自动回家。半月后患者因鼻出血、乏力来医院求治，结果诊断为急性淋巴性白血病，随后找医院领导要求出具证明按工伤处理。医院调阅两周前众多的留观病历，唯独没有该患者的血常规化验单，且用药情况记录也不完整，遂酿成医疗纠纷。事后回忆，患者虽然伤后肢体出血不止，但消毒清创包扎用药后已有好转。且当时急诊室非常忙乱，记录不全，有可能未开化验单而致漏诊。该患者或者由于创伤，或者由于用药，触发或加重了潜在的白血病，进而发病。

现实医疗活动中往往会出现许多意想不到的事情，但事后仔细想想又是预料中的必然。那就是麻痹大意，粗枝大叶，未按照医疗规范或常规要求去实践，未尽到对病人的注意义务。对此临床医生可能都有自己的或来自别人的感受。有人说医疗失误与纠纷有时是哪壶不开提哪壶，这虽不符合逻辑，但对医务工作者有一定警示作用，提醒大家在临床工作中一定要按照诊疗规范运作，时时处处小心翼翼，最大限度地减少失误。