药物不良反应报告和监测管理办法

药物不良反应（ADRs）报告和监测是指ADRs的发现、报告、评价和控制过程，只有发现并报告才能进行评价与控制。

1．药物不良反应（ADRs）和药物不良事件（ADE）

（1）药物不良反应：广义的ADRs既包括药物毒性反应引起的不良反应，也包括因误用滥用药物、假药、伪劣药品以及其他药物不良事件等涉药原因所造成的不良后果。

WHO在1968年对ADRs所做的定义是：药物在预防、诊断、治疗疾病或改善人体的生理功能时，在正常用法用量下出现有害且非预期目的的反应。我国SFDA在“药物不良反应报告和监测管理办法”中规定，ADRs是指合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应，包括副作用、毒性作用、首剂效应、过敏反应、特异质反应、药物的继发反应、药物的依赖性、后遗效应、撤药反应和戒断现象以及“三致”作用（致癌、致畸、致突变）等。我国ADRs规定虽然排除了有意或无意的过量用药、用药不当、用药错误、患者不合作、滥用药物以及假药和伪劣药品造成的不良事件，但是对于后者诸多因素造成的不良事件与ADRs一样，医疗机构和药企也要按规定及时认真地做好监测报告。这有利于提高医务人员和公众安全用药意识和水平，对严重药物不良事件迅速采取措施，阻止事态蔓延和扩大能能起到积极作用，可最大限度地减少患者的伤亡。

我国SFDA强调所要监测的ADRs是“合格药品在正常用法用量下”发生的，将其定位为伴随正常药物治疗的一种风险。它不是医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据，在客观上消除了报告人特别是一线医务人员的担心，有利于医疗机构和制药企业积极开展ADRs监测报告工作。

（2）药物不良事件（adverse　drug　event，ADE）：是指药物治疗期间所发生的任何有害的不良医疗事件，该事件并不一定就与该药有因果关系，国外药品说明书中也常常提及。如在使用某种药物期间出现的原因不明的病情恶化或并发症、各种原因所致的意外伤害事故或死亡、实验室检验数据异常以及我国ADRs未记载的不良事件等。有时ADE在合理使用时也可能发生，所以它包括的范围更大，其不良后果更严重。这一概念的提出在药物特别是新药的安全评价中具有重要意义，因为在很多情况下，ADE虽然与用药在时间顺序上相关联，但因果关系并不能很快确定，还需要进一步监测、研究与评估。为了最大限度地降低人群用药风险，应本着“可疑即报”的原则，对ADE也要进行报告监测并进一步明确与药物是否有因果关系。事实上许多上市不久的新药所发生的ADE，最后经药物流行病学和作为药物警戒信号进行调查分析，研究评估后，被判定为严重的ADRs而撤市，许多假药和伪劣药品被及时终止。

2．药物不良反应报告　按照“药物不良反应报告和监测管理办法”规定，不管是ADRs还是ADE，一旦出现必须尽快填写“药物不良反应／事件报告表”上报。如系群体发生，则填写“药物群体不良反应／事件报告表”上报。

“办法”要求包括医疗机构在内的相关单位，对发现的ADRs患者填写“药品不良反应／事件报告表”，在15日内向当地ADRs监测中心报告或越级报告，死亡病例需及时报告。SFDA还规定，医疗机构发现ADRs应报告而未报告的将受到处罚。报告及通报制度不但提高了医药工作者对ADRs的防范意识，而且也极大地发挥了预警作用，如齐二药生产的亮菌甲素注射液致死事件的迅速报告就及时避免了患者更大伤亡。

3．ADRs因果关系评价　对ADRs因果关系评价有多种方法，国际上以Karch和Lasagna法最常用。我国卫生部ADRs监测中心，在1988－1990年ADRs监测报告试点期间，就是参考该方法作为制定我国药品与可疑ADRs之间因果关系分析评价的依据和标准的。

（1）卫生部ADRs监测中心评价法依据对以下5个问题的回答来判断：

①开始用药时间与可疑不良反应出现时间顺序是否有合理的先后关系；

②可疑不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型；

③可疑不良反应能否用患者的病理状况、并用药、并用疗法或曾用药、曾用疗法的影响来解释；

④停药或降低剂量后，可疑不良反应是否消失或减轻（有些药物需要较长时间）；

⑤不良反应症状消除后再次接触该药后是否再次出现同样情况。

（2）依据上述5个问题的回答结果用以分析判断，分为“肯定”“很可能”“可能”“可疑”“否定”五级标准：

①肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知ADRs相符合；无法用病人的疾病合理解释；停药后反应停止；重新用药，反应再现。

②很可能：时间顺序合理；与已知的ADRs相符合；无法用病人的疾病来合理解释；停药后反应停止；

③可能：时间顺序合理；与已知的ADRs相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。

④可疑：时间顺序合理；与已知的ADRs不相符合；不能合理地以患者疾病或其他治疗解释。

⑤否定：不符合上述各项标准。

上述因果关系分析评价分级是相对的，确定某种复杂的ADRs与某种药物的因果关系多数情况下仅靠个别调查分析有时十分困难，往往需要运用药物流行病学方法来判断（表3－1）。

表3－1　药品不良反应因果关系分析评价

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明

4．ADRS的监测管理　WHO从20世纪60年代就开始关注ADRs。1970年WHO大会正式在日内瓦建立永久性ADRs监测中心。1978年迁至瑞典乌普莎拉，称为WHO国际药物监测合作中心，1979年更名为WHO乌普莎拉药物监测中心（UMC）。2004年已有73个正式成员国。该中心于2002年就收到来自各国的300万份报告，成为药物安全信息的重要来源。大多数提供报告的国家中心都可通过互联网，很容易进入这个数据库。乌普莎拉药物监测中心已为所有国家中心建立了标准报告程序，并建立了国家间联系，以促进快速的信息交流。

我国ADRs监测工作起步较晚，1989年11月16日卫生部成立ADRs监测中心。1998年3月正式加入WHO国际药物监测中心，成为第68个成员国。1999年原卫生部ADRs监察中心更名为国家ADRs监测中心，设在国家食品药品监督管理局药品评价中心并发文试行管理。2001年11月开始不定期公布“药品不良反应信息通报”，2003年9月开始向社会公布。2004年3月4日卫生部正式发布“药品不良反应报告和检测管理办法”（办法）。截至2004年我国已有23个省市建立了ADRs监测中心，开展ADRs监测及有关再评价工作。

ADRs监测报告制度中明确规定不良反应的具体范围：①所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；②新药投产使用后所发生的各种不良反应；③疑为药品引起的畸形、突变、癌变；④各种类型的过敏反应；⑤非麻醉药品引起的药物依赖；⑥疑为药品间相互作用导致的不良反应；⑦其他一切意外的不良反应。

目前报告监测制度总体执行比较顺利，报告质量在不断提高。2002年ADRs监测中心共收到ADRs／ADE1700多份报告，2005年收到173　480份，2008年收到602　154份，2009年收到63万余份。遗憾的是约90%的报告来自医疗机构，仅少量报告来自制药企业，与国外报告比例正好完全相反。按照WHO测算，平均百万人口中，一年收到ADRs／ADE报告不应低于200～300份，其中新的严重的ADRs病例不应少于30%。目前我国还没有达到这一水平，仍需要加强。但是2009年新的严重的ADRs报告数量上升到了9．4万份，占14．8%，显示报告质量有了一定提高，已对药品安全监管工作和应对突发药品安全事件的处理发挥了重要作用。

新的ADRs是指药品说明书中未载明的不良反应。药品严重不良反应是指因使用药品引起：①死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。

截止2009年底，已公布ADRs信息通报24期，先后对乙双吗啉等50多种中西药物进行了ADRs信息通报，其中有些药品进行了多次通报，共造成了100多例患者死亡，对临床医务工作极具警示作用。

现在ADRs监测报告借助互联网优势能取得更好效果。广东省ADRs监测中心于2007年建立起省ADRs管理平台，平台具有快速发现和预警各种安全信息功能。如2006年12月19日起的一个月内，平台接收到一起在3个不同地区医疗机构发生的多个清开灵注射液不良事件报告，均为同一厂家同一批号。经中心调查核实，排除其他因素，认为是该药引起的不良反应。通报相关医疗机构立即停止使用，验证了平台的自动报警功能。