药物不良反应概述

【药物不良反应致原本简单的疾病变成了“疑难病症”】

例一　笔者曾给一位年轻患者会诊，主诉进行性肢体活动不灵活、走路摇晃蹒跚2周，近3天来已无法站立而入院。检查一般状态良好，唯一的阳性体征表现为严重小脑性共济失调，伴轻度欣快。包括头颅CT在内的各种检查均未发现异常。反复追问病史，患者坚决否认用药史。笔者站在床旁询问观察患者良久，不得其解，与小脑性共济失调有关的诊断和鉴别诊断在脑海中高速运转。于是寄希望于再次从补充性问诊和补充性查体中能获得一点诊断线索。但此时一句普通玩笑话惹的患者哈哈大笑。这一笑，笑出了正确诊断。

原来在大笑时笔者在近距离才看清患者牙龈有轻中度增生，通常这是长期服用苯妥英钠的特异性体征，是作出诊断的关键点。这时患者才不得不“交代”，“羊痫风”（癫）在当地是遭人歧视的一种疾病，因此多年来一直严格对外保密。最近无原因抽搐发作次数增加，自己便加大了苯妥英钠的用量，但并不知道会引起手脚活动不听指挥、行走困难，不能站立的副作用。随后陪床亲属从床头小皮包内取出几瓶苯妥英钠。显然患者的小脑性共济失调是苯妥英钠的不良反应。嘱其把药量恢复至原用量水平并辅以对症治疗，待不良反应改善后，再根据苯妥英钠血药浓度酌情调整用量。半月后追踪结果，患者已完全恢复，癫亦未发作。

该患者出于对药物毒性反应不了解和自我保护意识，虽并非有意不配合，但险些酿成漏诊错误。一旦漏诊而患者继续用药，后果将不堪设想。诊断清楚以后反过来看，这是再简单不过的一个“疑难病例”，然而需要医生的耐心和经验。

例二　一位40多岁女性患者，在外院求治时根据MRI表现被诊断为原发性小脑萎缩症。医师遂向患者和家属交代，该病属遗传性疾病，目前无有效治疗手段。患者不甘心，于笔者出门诊时坐轮椅来诊。

患者自诉进行性手脚活动不灵活，不听指挥，无法行走近1周。既往身体一直健康，无运动障碍。家族史无同类疾患。检查肢体和躯干表现明显的小脑性共济失调。头颅MRI显示小脑萎缩，呈鱼刺样改变，环池增宽；做脑干诱发电位为中枢性损害。从影像学和电生理提供的资料可以判定患者确实存在桥橄榄小脑变性，但触发患者发病的原因是什么？追问病史，患者否认近期用药史。在僵持过程中，其丈夫突然问妻子，“你前一段儿感冒咳嗽吃的是什么药？”这时患者才霍然想起大约半个多月前，因咳嗽经人推荐购买了“肺宝三效”服用1周多，但好转后已经不再服用！此刻诊断终于明确。因为笔者隐约记得该药是治疗咳喘的中西药复方制剂，其中一片含苯妥英钠50mg。根据患者服用片数推算，每天服用苯妥英钠200～300mg，共计1周多。剂量虽不算大，但对一位桥橄榄小脑已有病理改变的患者来讲，足以比这些部位正常者更易出现毒性反应，最终导致患者表现出小脑性共济失调的不良反应。

在鼓励性解释时告诉患者：虽然你负责平衡功能的小脑系统有萎缩，但鉴于既往身体一直很健康，无任何运动障碍，说明大脑功能已经代偿了许多小脑有病的不足。回家后多饮水，按时服用B族维生素，相信会好转的！1周后再来复查。患者听后，半信半疑地离开诊室。1周后再次来诊时，患者是笑着走进诊室的，虽然步态仍有些笨拙，但已无大碍。继续给予鼓励性解释和安慰，进一步告诉患者，你得的是桥橄榄小脑变性疾病，但现在属于亚临床状态，也就是说还没有发病，没有表现出应有的临床症状。建议今后间断服用腺苷钴胺或甲钴胺、维生素B1等；不要使用对大脑有影响的药物；多打太极拳等类似活动，训练大脑的平衡功能，进一步增强大脑对小脑的代偿作用，未来很可能不发病或轻微的发病。患者听后自然十分高兴。

例三　一位青年患者发病过程更具戏剧性。一天下午他在县城街道上闲逛。一位算命先生喊住他说，看你脸色发黄，印堂发暗，主灾祸有劫难等等。当时他并未在意，顺口说了一句有什么破解办法？算命先生立刻干脆地回答，先要安胃才能破解。一听说先要安胃，小青年有点信了。这两天他不知道怎么搞得，总是胃部不舒服，不想进食，心情也不好，烦得很，正好验证了算命先生的说法。在交涉了一番后，以最便宜价格花10元钱买了仅剩最后一粒的胃复安（即西药甲氧氯普胺）回家服下。服药后胃舒服了不少，小青年非常高兴。但2个多小时后，突然出现头及眼球向右、向上约45°不停地扭转，最后固定在这一奇特位置上。再扭转回来特别困难，状如机器人一般。患者十分恐惧，认为灾难来临，对算命先生仅剩一粒胃复安非常遗憾，要是吃上两粒，可能会完全躲过这一劫。

次日症状仍不见好转，遂于早晨先后到本市两家医院求治，均未获得明确诊断而介绍来本院。检查除头颈部及双眼球如上描述的奇异样肌张力障碍外，未发现其他异常，病史也没有有价值的线索。此刻脑海中首先闪现出的诊断是癔症，但根据患者和陪人的讲述并没有任何心因性问题存在，对此初步判断自己只能持保留态度。于是再次询问病史和用药史，患者回答稍显犹豫，不干脆。随后笔者不得不采取诱导性问诊，你当真没有吃过药？你这病像是吃药引起的！此刻这位小青年才讲了上述服药的全过程。因为患者根本就不认为他的病会是胃复安引起的，吃胃药怎么也不可能吃出头和脖子上的毛病来。再说算命服药也不是什么光彩的事，因此一直没有对医生讲，使原本很简单的诊断弄得如此复杂。

小青年并没有什么灾难，灾难是算命先生制造出来的。甲氧氯普胺的神经系统副作用，最常见的是锥体外系统表现。患者的症状显然是该药引起的副作用，于是告诉患者症状很快会好的，不要紧。为其开了几片苯海索（安坦），中午、下午各服了一片后，近傍晚时，持续了近一天的症状基本消失。当然如果不用药，随着药物的代谢排泄，症状也会好转，用药好得快一些。这里我们不得不佩服这位算命先生捕获猎物的鹰一样眼力和“诊断”的准确，但作为医师，我们要有比算命先生更加锐利的眼力，更高层次的判断鉴别能力，储备积累更为丰富的临床经验和基础理论知识，才能在错综复杂的症候群中，快速准确地寻找捕捉到致病原凶。

当然上述几个病例仅仅是门诊经常遇见的一些并不太严重的ADRs病例，严重ADRs可致人伤残、死亡甚至迅速死亡。药物热与发热性疾病、药源性皮疹与疾病本身的皮疹各个组织器官系统的疾病与药源性对它们的损害等使得原发病更加复杂。临床医生可能已经耳闻目睹了许多，这就是为什么医务人员要对ADRs保持高度警惕性。

医生在诊治疾病过程中，千万不要遗漏询问既往用药史和当前用药情况。神经科是这样，内科和其他科室同样是这样。医务人员和患者、家属也都应该明白，药物是一把双刃剑，抗癌药物在同癌细胞战斗的同时也影响人体正常细胞功能，甚至不可避免地导致正常敏感细胞被杀死；药物在杀灭病原微生物或调控病理生理过程中，有可能伤及正常无辜的生理功能和组织结构。

WHO统计，世界ADRs发生率为0．3%～5%；因ADRs住院的患者占全部住院患者的5%～10%；住院患者发生ADRs的人数超过10%～20%，导致死亡的患者占0．24%～2．9%。

随着新药不断推出，用药人次不断增加，ADRs发生率也在增加。我国ADRs监测中心统计住院患者中，药物引起不良反应的发生率占1%～20%；估算每年有19．2万人死于药物引起的疾病。

上海嘉定地区医院报道，发生ADRs的药物中，抗生素占61．64%，中枢神经系统药物占10．05%，磺胺类及其他抗菌药物占6．8%，血液及生化制剂占6．39%，水电平衡药物占5．48%，心血管药物占3．65%，消化系统药物占3．20%，其他药物包括中成药占2．47%。ADRs表现为皮肤损害者占71．69%，致热反应占10．5%，头痛、头晕、耳鸣占4．11%，晕厥占2．28%，栓塞性毒性反应占2．28%，胃肠道反应占1．83%，其他反应有关节肿胀、水肿、肝损害等。

北大三院报道发生ADRs频次最高的是抗生素，其他依次为中枢神经系统药、抗肿瘤药、心血管药等。ADRs最常见的是过敏或皮肤反应，其次为肝损害等。第三军医大学西南医院2006－2007年统计ADRs共2　424例，引起的药物依次为抗感染药、抗肿瘤药、血液系统药、眼科用药、营养药、中药以及消化、免疫、内分泌、中枢神经系统用药。

另一组来自1994－2006年期刊文献资料的280例药源性死亡病例分析显示，抗微生物药物、神经系统药物、中草药和中成药、联合用药、抗肿瘤药物致死病例占前5位。静脉滴注给药致死病例占第一位，其中22个中药品种引起33例死亡，一半是静脉给药。致死原因中，过敏性休克占第一位为36．79%，其次为肝衰竭、肾衰竭、大疱性表皮松解坏死型药疹和呼吸衰竭、紫癜。服药致死多发生在1小时以后，注射用药致死多发生在30～60分钟。

上海市几大医院统计，仅药疹一项已从1949－1954年初诊患者的0．5%增加到1982－1986年的1．2%；呼和浩特市1956－1958年药物性皮炎甚至已占门诊初诊的6．8%；协和医院统计，过敏反应发生率已由1930年的0．5%、1959年的3．2%、1961年的5．0%上升到1976年的7．5%。上海市调查聋哑学生耳聋原因有82．58%是用药不当造成的。这些统计显示了ADRs的严重性，临床医护人员必须认真对待。据国外报道22%的ADRs是由于联合用药导致药物相互作用引起。住院期间用药品种越多，ADRs发生机会也越多。

人体生理病理反应极其复杂，同一类药物自然有各不同的药效学和药动学特征，因此临床药物治疗效果和不良反应就有差异。这些人体因素加上药物因素会给医生增加判断ADRs的难度。一种药物可引起多种类型的不良反应，多种药物又可引起同一类型不良反应，同一类型的药物之间又有程度不同的反应。

如喹诺酮类是常用的抗菌药物，特别在静脉使用时容易发生ADRs，其中左氧氟沙星发生率为1．3%～49%，但以3%～16%居多，具体表现为：①胃肠道不良反应，按发生率由高到低依次为氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星，其中左氧氟沙星的发生率5．1%；②干扰糖代谢，降低血糖，以替加沙星易发生，与其相关的血糖异常事件占总事件的24%，左氧氟沙星为1．6%；③头痛、失眠、癫、精神症状等不良反应，莫西沙星发生率为5．4%，环丙沙星为1．6%，左氧氟沙星为0．2%～1．1%；④潜在的心脏毒性，Q－T间期延长，偶可发展成尖端扭转性室性心律甚至死亡，其中以司帕沙星易发生，左氧氟沙星则罕见；⑤包括过敏性休克的过敏反应，发生率由高到低依次为加替沙星（3．2%～3．6%）、左氧氟沙星、莫西沙星；⑥致血尿素氮和血肌酐升高；⑦致肌腱炎、肌腱断裂特别是跟腱断裂、肌溶解；⑧光敏反应；⑨肝毒性等。上述这些不良反应，其他药物也可能引起，从而使ADRs的诊断变得复杂化。

我国规定ADRs是在预防疾病如注射疫苗、诊断疾病如使用各种造影剂以及治疗疾病或调节生理功能过程中，人体在接受正常用法用量的合格药品时，出现与用药目的无关的或意外的有害反应。ADRs强调的是合格药品在正常用法用量下发生的，是伴随正常用药的一种难以避免的风险，与医疗事故有本质的不同。

根据侵权责任法相关条文规定，医疗事故是指医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，造成患者人身损害的事件。也就是由于违规、未尽到对患者的注意义务、不负责任、侵权造成的不良后果。ADRs是用正确的药物、正确的方法、规范的程序治疗患者的疾病、挽救患者的生命时发生的，因此不属于医疗事故。但是在极特殊情况下，即使做到正确用药，仍有可能发生意外伤残死亡的严重后果，给患者家属带来灾难。这虽然不是医生的责任，但毕竟是由于用药引起的。从人道主义出发，从建立文明和谐社会考虑，应该有一个人性化处理办法和结果。国外通过人身意外伤害保险和制药公司出资建立的“基金”来解决。希望我国政府也能有一个比较适合中国国情的处理方案尽快出台，这也是创建医患和谐关系所必需的前提和条件。

任何药物包括人们常用的维生素类和矿物质类，若使用不正确，都有可能出现ADRs。只是随个体不同以及药动学、药效学、疾病的病理生理反应不同，不良反应的表现和严重程度亦不尽相同而已。不同种类的药物发生ADRs的表现、性质、程度也存在不同甚至是很大的不同。在临床工作中始终要对ADRs保持戒心，始终要对ADRs保持高度警惕，这对作出正确诊断和治疗起着决定性作用。