严重药物不良反应的临床表现

一般来说血药浓度过高，用药总量过大，时间过长，品种过多，对任何个体都会引起与剂量相关的ADRs，约占到ADRs总数的70%～80%。这种不良反应一般能够预测和防范。少数敏感的个体如过敏性体质、包括特异质在内的遗传药理学异常反应，占20%～30%，往往难以预测和防范，一旦发生，有时后果比较严重。然而有些患者即使在正常用法用量下也会出现严重不良反应，这就要求临床医师和药师吃透药物作用机制、药动学、药效学、药物相互作用和用药注意事项。

此外药物在体内有选择性分布的倾向，同一剂量的药物在不同的组织器官中其浓度是不相同的；药物代谢速度和水平在不同的组织器官中也是不一样的；不同的药物排泄途径亦不同。这些差异造成了ADRs临床表现千差万别。因此医师应尽量采取无害化手段治疗，尽量采用短疗程、最低有效剂量治疗，避免大剂量长疗程用药，减少不合理联合用药。

药物除了静脉使用、肌内注射和口服外，胸腹腔注射、皮肤外用以及眼、耳、口鼻、咽喉局部用药等都能对人体造成不良反应，如长时间使用氯霉素眼药水所导致的严重再生障碍性贫血已多有报道。药物经乳汁、胎盘也能对婴幼儿、胎儿造成损害。

有些国内外药企受利益驱动，通过各种传媒平台、医药代表和御用专家，对新药疗效过度宣传，甚至隐瞒新药的不良反应，也需要临床医师提高警惕。美国FDA报告近40年来因为安全原因，已召回了121种药物，其中33%发生在药品上市后的2年内，50%发生在药品上市后的5年内。一半以上的药物在批准上市后发生了严重的药物不良事件，10%的药品说明书增加了黑框警告。许多药物因增加死亡率，风险大于获益，最近几年SFDA已先后发文停止使用治疗风湿病的罗非昔布、治疗肠易激综合征的替加色罗、治疗胰腺炎等疾病的抑肽酶、治疗帕金森病的培高利特，阻止了可能的对患者的进一步伤害。

判断ADRs有时并不是一件容易的事情，但又是临床医师需要时刻警惕并必须认真做好的一件工作。它关系到是否应当停止原来制定的用药方案，是否需要调整治疗药物的大问题。因为经验不足未能识别出来ADRs或文献未报道过的ADRs，往往易被误诊为并发症。有时ADRs与某些疾病的症状相似，容易与疾病本身相混淆。这就导致误诊误治，极易造成严重不良后果。然而临床医师报道的ADRs，临床药师有时并不完全赞同，同意的仅占47%，可见判断ADRs的复杂性。因此临床上遇有比较为复杂的ADRs，应与临床药师共同分析判断确定。

我国文献报道的ADRs至少涉及1千多种药物。几乎能侵犯人体所有器官、组织、细胞以及细胞的超微结构，波及人体的蛋白质、酶、DNA等分子结构和功能，影响到人体几乎生命的各个过程。ADRs的临床表现各种各样，极其复杂。有人统计能引起1千多种临床症状和体征，100多种药源性疾病和综合征。现在仅对比较严重的ADRs做介绍。

一、药物引发的心源性猝死

凡是发病后在6小时内突然死亡者称为猝死。药源性猝死是由于用药导致的突然死亡，多数为用药不当或药物监测与监护不力所致，其中以心源性猝死为多，且多在1小时内死亡。有人统计分析了100例阿斯综合征患者，由于药物引起的占25%，即可看出问题的严重性。

1．药物可直接致患者心源性猝死　许多药物对心脏具有毒性；能不同程度地抑制心肌和心脏传导束；增强心肌兴奋性，增加心肌耗氧量，加重心肌负担；使全身血管扩张，引起血压下降进而使冠动脉血流减少，诱发与加重心肌缺血等作用。药物的这些作用在患有心脏病特别是同时伴有电解质紊乱以及老年和儿童患者中更易发生。若发现和救治不及时，可能引起危及生命的心力衰竭、心律失常、Q－T间期延长、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动、心搏骤停而致患者死亡。

（1）治疗心力衰竭的地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K等药物，若用药不当或判断失误，可致洋地黄中毒，诱发或加重心力衰竭、心律失常，出现心室颤动、心搏骤停。

（2）使用治疗心律失常的奎尼丁，若血药浓度超过6μg／ml时，可加重心律失常，引发尖端扭转性室性心动过速、心室颤动、心搏骤停。

（3）具有类似奎尼丁样作用的抗疟药氯喹及抗抑郁药如文拉法辛等，若用药不当也有发生上述危象的报道。

（4）利多卡因血药浓度超过5μg／ml时出现中毒表现，超过7μg／ml可出现惊厥，超过10μg／ml可出现心肌明显受抑制，如心动过缓、房室传导阻滞、血压下降、循环衰竭、心搏骤停；利多卡因还有突然意识不清、全身抽搐、呼吸抑制而死亡的报道。氨茶碱用药不当，血药浓度超过20μg／ml，可引起心动过速、呼吸窘迫、惊厥、心室颤动致死。

（5）氯胺酮静脉麻醉连续静滴速度不能超过15～30μg／（kg·min），过快有可能引起心动过缓、血压下降、心搏骤停；氯胺酮用于静脉注射镇痛治疗时，推注速度不应低于2～3分钟。

（6）抗癌药物多柔比星（阿霉素）、柔红霉素（正定霉素）、环磷酰胺、米托蒽醌、氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂等对心脏有毒性作用，其发生率为1%～18%，严重时可引起心脏损伤，致传导阻滞、心律失常、心力衰竭甚至死亡。

（7）异丙基肾上腺素气雾剂若增加使用剂量或使用次数不当，可引起心率加快、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加致严重心律失常死亡。国外报道哮喘患者死亡前，84%的人在使用该药。

（8）氯化钾、氯化钙静脉滴注不当亦可致心律失常、心搏骤停。

（9）普萘洛尔、维拉帕米（异搏定）、胺碘酮、普罗帕酮（心律平）、三磷腺苷、苯妥英钠、普鲁卡因胺、多巴胺、肾上腺素、硫酸镁、呋塞米、西咪替丁、地西泮、碘造影剂、维生素K1、咪康唑、两性霉素B等使用不当或静脉注射过快也有心源性猝死的报道。

（10）第二代抗组胺药特非那定（敏迪）、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）、西替利嗪等可致Q－T间期延长和各种类型的心律失常、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动而猝死。WHO对17国调查除已知特非那定和阿司咪唑的严重性外，还发现氯雷他定已有106例出现严重心律失常，其中13例猝死；西替利嗪有19例出现严重心律失调，其中两例死亡。因此有些国家已停止使用特非那定和阿司咪唑。对氯雷他定和西替利嗪也发出了药物警戒。

（11）喹诺酮类药物依次有加替沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、莫昔沙星等致Q－T间期延长、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动的死亡病例报告。

（12）氯丙嗪（冬眠灵）、奋乃静等酚噻嗪类药物有抑制神经中枢和较强的抗胆碱作用，严重时引发低血压、癫、休克、心律失调、心室颤动，且救治难度大。一旦发生致死率高达53%。国内仅1963年9月－1966年9月的不完全统计，已有18例氯丙嗪猝死的报道。一般多发生在用药1周内，凌晨3～4点，无预兆，较难预测。有人推测猝死抑或与迷走神经紧张度过高及喉肌群失调有关。有报道抗精神病药致心脏猝死有约高达0．1%的发生率。此外碳酸锂、氯氮平、氟哌啶醇、氯普噻吨（泰尔登）等亦可致严重心律失常及意外发生。

（13）三环、四环类抗抑郁药可引起心肌收缩力下降、严重心律失常而发生意外；抗抑郁药单胺氧化酶抑制药偶致高血压危象，危及生命。就是新一代抗抑郁药如文拉法辛等最近逐渐有死亡病例报道，尤其是同时伴有高血压和心脏病的患者，此时用药一定要谨慎。

药物引起的心源性猝死虽然临床上并不多见，且主要发生在用药不当、未能充分考虑患者的基础疾病如心脏病、电解质紊乱、监测监护结果以及年龄因素等来制定或修改用药方案，然而一旦发生，后果极其严重。由于个体差异，有时在正常用法用量下也有发生意外的可能，有难以预料的一面。因此临床医师、药师在用药前一定要做好风险／获益评估；严格选择适应证并仔细阅读药品说明书和查阅相关文献资料；要与患者和家属进行有效沟通交代，必要时应签署知情同意书；用药期间做好药物监测与监护，定期检查患者的心脏、心电图和血电解质检验等相关检查项目，在密切观察下小心用药。同时在联合用药时应避免与具有药酶抑制作用的药物联用，以防增加上述药物的血药浓度，增强对心脏的毒性作用。

2．药物间接致患者猝死　在治疗过程中，有些药物除了能直接导致患者猝死外，也可能间接导致患者猝死。包括以下情况。

（1）三、四环类抗抑郁药阿米替林等可增加儿茶酚胺血浓度，加重冠心病病情，诱发心肌梗死猝死。

（2）吲哚美辛（消炎痛）等解热镇痛药也能诱发心肌缺血，加重冠心病甚至出现心肌梗死。

（3）硝酸甘油、钙拮抗药等扩冠药，因其全身血管也有不同程度地扩张，有时冠状动脉供血反而减少，诱发心绞痛、心肌梗死。

（4）β受体阻滞药普萘洛尔等使用不当可诱发心力衰竭或停药过快，可诱发心绞痛而发生意外。

（5）抗心律失常药物诱发更为严重的心律失常。

（6）对血管有刺激性的药物如抗生素等静脉使用，易引起静脉炎，特别是处于高凝状态的老年人，严重者可导致肺栓塞而猝死。

（7）长期使用糖皮质激素如泼尼松、地塞米松等可引起无症状性溃疡病出血，出血量严重者可致猝死等。

二、药物过敏性休克及致死性药物性皮炎

1．药物过敏性休克　药物引起的过敏性休克是指过敏性体质患者，在使用某些药物后突然出现极为严重的过敏反应，即Ⅰ型变态反应。过敏性休克临床表现为用药后突然呼吸困难、烦躁、发绀或苍白、惊厥、休克、意识不清以及因支气管痉挛、喉头水肿、肺水肿、心肺功能紊乱所致的呼吸、循环和中枢神经衰竭的危急症状。此刻必须立即抢救，否则患者可能会迅速死亡。有时即使抢救措施到位，仍有部分患者难以挽回生命。过敏性休克的发生率占用药人数的0．002%～0．015%。青霉素引起的过敏反应率居各种药物过敏反应之首，占用药人数的0．7%～1．0%。过敏反应是由遗传因素决定的，具有过敏体质的人约占人群总数的1／3或更高一些。这种状态对临床医师、药师用药构成巨大威胁。

由于个体差异，任何一种药物都有可能引起过敏反应，只是发生率有高有低，反应的严重程度有轻有重而已。处于高度致敏状态的患者甚至闻到青霉素即可引起过敏性休克而致死；也有因头孢噻吩钠皮试、细胞色素C划痕试验引起过敏性休克而死亡的报道。一般肌内注射和静脉使用的药物较常引起过敏性休克且比较严重，有时在用药后数秒、数十秒就可发生，但多为数分钟、十几分钟内发生，仅10%的患者发生在30分钟以后，极少数患者在连续用药过程中发生。口服药物引起的过敏性休克一般相对缓和一些。虽然过敏反应与药物剂量无关，但进入体内的药量越多，通常反应的程度越重，持续的时间越长。因此一旦发现过敏性休克的表现，应立刻停止用药。过敏性休克的病死率在10%～20%。

引发过敏性休克前5位的药物依次是抗感染药、生物生化制剂、NSADs、抗肿瘤药、中药静脉注射剂。对某种药品过敏的患者再次使用该药品时，甚至是含有少量该药品的复方制剂时，都可能发生更为猛烈的过敏反应，如庆大霉素、止痛片中所含的非那西丁等，可致患者严重过敏性休克、剥脱性皮炎、肾衰竭。因此医师和药师在用药前必须详细询问患者药物过敏史，并做好文字记录，并把这种科学严谨的工作作风保持终身。对过敏体质的患者在选择药物时一定要持极为慎重的态度，尽量减少不必要用药，能采取口服的不要注射。如果患者病情确属必需，如危及生命的重症感染时的抗生素治疗，必须在尊重患者和家属知情选择同意权的基础上，充分做好沟通交代后，必要时可在应用糖皮质激素的同时，在医务人员做好急救准备的情况下谨慎使用，以防不测；对可能引起碘造影剂过敏的患者，即使试验阴性，也宜先用抗组胺药或泼尼松20～30mg服用，以防意外。

国家药典临床用药须知仅规定青霉素、细胞色素C、门冬酰胺酶、玻璃酸酶等要求做皮试，其他品种的皮试都是药品说明书和医疗机构、某些医学专家特别是药学专家达成松散共识后要求进行皮试的。据报道，对中药注射制剂有些医疗机构采用皮肤划痕试验获得了良好效果，能减少80%的中药注射剂过敏性休克的发生。

2．药源性皮肤损害　ADRs中有1／4～1／3累及皮肤。剥脱性皮炎型药疹和大疱表皮松解坏死型药疹是药源性皮肤损害最严重的变态反应性类型，也是过敏反应最为严重的皮肤损害表现。发生率低，死亡率高。药物性剥脱性皮炎除皮肤黏膜出现充血发红、水肿、渗出、糜烂，继之大片状鳞屑剥脱外，常伴明显的全身症状，可致人死亡。一组270例剥脱性皮炎文献回顾性分析，除10例结局不详外，死亡21例，占7．8%。死亡病例中抗微生物用药占39．6%，中枢神经系统用药占35．6%，口服用药占65．6%，其次为静脉用药、肌内和皮下注射及外用药物。致死药物依次有磺胺类、红霉素、氨苄西林、酮康唑、利福平、青霉素、头孢唑啉钠、氧氟沙星、别嘌醇、苯巴比妥、布洛芬、阿尼利定、格列吡嗪、丙硫氧嘧啶、正清风痛宁。大疱性表皮松解坏死型药疹可见皮肤表皮大片松解坏死，犹如烧伤样表皮脱落，全身中毒症状严重，病情凶险，如抢救不及时，文献有高达50%的死亡率报道。引起严重药物性皮炎的药物不仅仅是上述提到的，还有很多其他药物亦可引起。

与一般药物性皮疹相比较，剥脱性皮炎型药疹和大疱表皮松解坏死型药疹较少见。正由于此，医生和护士往往对其警惕性不高，酿成不良后果。我院一起大疱表皮松解坏死和一起剥脱性皮炎致死病例，就属于此种情况。

除了上述两种严重的药物性过敏性皮肤损害外，还有荨麻疹样药疹、猩红热样和麻疹样药疹、紫癜、多形性红斑、结节性红斑、血管性水肿、光敏性皮炎、固定性药疹及局部用药引起的湿疹样接触性皮炎等。产生药疹的药物中磺胺占21%，NSAIDs占15%，青霉素为主的抗生素占12%，苯巴比妥为主的安眠镇静药占11%，其他有抗毒血清、抗癫药、呋喃类、酚噻嗪类等。随着中草药的广泛使用及剂型的改革，中药引起的药疹逐渐增多，如葛根、天花粉、大青叶、板蓝根、鱼腥草、丹参、红花、伸筋草、穿心莲、贝母、乌贼骨、蓖麻子、五味子、人参、两面针、大黄；成药如六神丸、云南白药、益母膏、羚翘解毒片、牛黄解毒片以及中药注射剂等。

在药物性皮炎发生的同时可能还伴有全身症状如发热、关节痛、血清样反应和其他器官组织受累的表现。这些表现有时非常复杂，需要与原发疾病的症状做好鉴别诊断。一旦发现药疹应立即停药并迅速给予积极处理。

3．药物过敏的预防　药物过敏虽然医务人员无法作出明确预测，但在一定限度内是能够防止其发生的，这就要求医师在用药前做好以下几点。

（1）合理用药，安全用药。也就是用药要有根据，有明确适应证，决不可随意或滥用药物。如此则发生过敏的概率会大大下降。

（2）详细询问患者既往用药有无过敏史，是否是过敏体质，家族中有无用药过敏者。如患者有明确的过敏药物，则不能再次使用该药。如是过敏体质，则用药应特别小心，尽量避免使用易致过敏的药物。

（3）注意药物的交叉过敏现象，如对青霉素过敏的患者，使用头孢类药物应慎重。

（4）现在单纯化学药品的复方制剂、中西药物结合的复方制剂很多，甚至不同复方制剂存在相同的药物名称，因此使用前一定要弄清楚成分，是否含有患者过敏的药物成分。

（5）严格遵守药物皮试有关规定，不能马虎。用药过程中要仔细观察患者反应。对易引起迟发反应的药物，按规定时间做好留观。

（6）给药途径也很重要，静脉注射或滴注以及肌内注射时，过敏反应速度快且严重。因此过敏体质的患者对不得不使用的药物最好采用口服，小心观察使用。因为口服药物一旦发生过敏，一般来说症状出现相对缓慢一些，能给医务人员一个较宽裕的救治时间。

三、药源性肝损害

由药物或其代谢产物引起的肝损害亦称药物肝或药肝，严重时可导致急性肝衰竭而死亡。目前已知至少600多种药物可引起药肝，其发病率有逐年增高的趋势，尤其是老年人。药肝占所有黄疸住院患者的2%～8．1%，占暴发性肝衰竭的10%～20%，慢性肝炎中有25%以上属药肝。

1．药源性肝损害　根据发病机制药肝分为以下两种。

（1）中毒性肝损害，是药物本身或其代谢产物直接损害肝（丙氨酸氨基转移酶＞2倍正常值上限，或其与碱性磷酸酶比值≥5）的结果，与药物剂量相关，通常可以预测。

（2）特异质性肝损害，确切的发病机制仍不很清楚，一般认为是药物作为半抗原与肝细胞中特异性蛋白质结合形成抗原，激活免疫系统引起。这类反应通常难以预测，且与药物剂量关系不大，临床表现为急性药物性肝炎。

2．药源性肝损害的临床表现　药物可致肝细胞变性坏死、肝内胆汁淤积、肝血管损伤、慢性炎症等。临床表现轻重不一，轻者仅为肝功能异常；中度者伴乏力、厌食、恶心、呕吐、发热、肝区疼痛、肝大、黄疸等；严重者出现肝衰竭、出血倾向、肝性脑病、昏迷，死亡率达10%～50%。胆汁淤积型肝损害则呈慢性过程，表现为发热、明显黄疸、瘙痒、肝功能障碍。慢性药物性肝炎的临床表现与慢性病毒性肝炎大体相似。

3．可引起药源性肝损害的药物　在一组466例药物肝文献病例分析中显示，致药肝的药物中，抗生素占24%～26%，NSAIDs占5%～19%，抗结核药和中枢神经系统用药各占8%～13%，心血管用药占9%～11%，消化系统用药占5%～6%，麻醉药占6%～11%，激素类占3%，其他占3%。不同的药物对肝的生化影响和损害是不一样的。药物性肝损害目前尚无特异性诊断方法，临床主要靠用药史、既往史、药物与肝功能障碍的时间相关性、实验室检查以及停药后的转归等进行综合分析确定。药肝恢复需几周甚或几年。

引起严重肝不良反应的常用药物：抗生素药如红霉素类、头孢氨苄、氨苄西林、四环素等；抗真菌药酮康唑、两性霉素B等；抗结核药利福平、异烟肼、对氨基水杨酸等；其他抗菌药物如磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、林可霉素等；NSAIDs有对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、吲哚美辛等；抗癫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平等；抗精神病药氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇等；抗甲亢药甲巯咪唑（他巴唑）、卡比马唑（甲亢平）等；降糖类药如磺脲类的甲苯磺丁脲等；抗心律失常药胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米等；抗肿瘤药甲氨蝶呤、顺铂、白消安、长春新碱、环磷酰胺等；其他如他丁类药物、环孢素、硫唑嘌呤、别嘌醇、西咪替丁等。

许多中药引起的药物肝近年来呈增长趋势，表现为急慢性肝损害。如单味中药雷公藤、昆明山海棠、麻黄、金不换、黄药子、合欢皮、番泻叶、苍耳子、苦楝子、鱼胆、何首乌、牡丹皮、甘草等。其中雷公藤已有38例死亡报道。长时间服用汤剂如小柴胡汤等致药物肝的报道也屡见不鲜。

四、药源性肾损害与急慢性肾衰竭

涉及肾损害的药物多达数百种，不同种类的药物可导致肾不同类型的损害。除了个体差异外，既往患肾疾病、肾灌注不良、高龄、糖尿病、心力衰竭以及联合用药较多者极易引起与药物相关的肾病。药源性肾损害严重时很难恢复，将给患者造成巨大伤害和经济负担。因此在用药前必须询问和检测肾功能，并根据患者的年龄、肾功能状况及其整体情况做出评估，然后慎重选择用药并密切观察治疗经过。

1．易致药源性肾损害的药物　大多数药物是通过肾排泄的，因而肾最容易受到药物的损伤。国内几项大型统计分析表明，药物引起的急慢性肾功能不全发病率有逐渐升高的趋势。1993年中华肾脏病学会统计急性肾衰竭6　669例，药物引起的占总例数的11%。据统计2004年1月1日至2006年12月31日上海市17家二级以上综合医院急性肾衰竭患者1　200例，因药物引起者347例，占全部病例的28．9%。引起肾衰竭的药物中抗生素占47．8%，其中氨基苷类和头孢类各占27．9%；利尿药占22．2%，造影剂占13．3%；两种及两种以上联合用药占22．5%。另一组调查统计显示，目前致病药物中以β内酰胺类为首的各种抗菌药物比较常见，占39%～54%，其次为NSAIDs、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素受体拮抗药、照影剂、抗病毒药、利尿药。近年来甘露醇、造影剂引起的急性肾衰竭多有报道，有时仅使用一剂即可引起。北大肾病研究所2005－2006年度与北京疾控中心一项对北京市成年人联合流调发现，慢性肾病患病率高达9．3%，以此类推全国慢性肾病患者有1．2亿。分析其相关因素显示，与年龄较大、使用肾毒性药物、居住在农村、高血压等有关。

2．对比剂与对比剂肾病　随着心血管介入诊疗技术日益普及，对比剂（造影剂）导致的肾损害越来越多。一组4　622例住院患者统计分析，对比剂肾病仅次于肾灌注不良和肾毒性药物引起的肾衰竭而居第三位。对比剂肾病与所用对比剂种类、剂量及渗透压明显相关；肾疾病、糖尿病、高尿酸血症、心血管疾病、血容量不足、高龄、同时使用肾毒性药物等是重要危险因素，属于高危人群。控制这些诱发因素是预防对比剂肾病的关键。对比剂肾病通常发生在注射碘对比剂后的72小时内。对比剂使用前后血清肌酐的变化是目前常用而公认的指标，一般认为血清肌酐水平升高44．2～88．4μmol／L，或较基础值升高25%～50%，即考虑对比剂肾病。2007年美国FDA通知，禁止3种钆造影剂用于严重肾功能不全的患者，小儿、孕妇、哺乳期妇女均应慎用。临床要尽可能选择低渗性低危对比剂，用量尽可能＜100ml，并于术前术后酌情给予等渗晶体溶液。钆造影剂亦可致肾纤维化。

3．药物作用机制　不同的药物能通过不同途径对肾造成损害，严重者可在数日或1～2周发展成急性肾衰竭。具体如下：

（1）肾小管特别是近端肾小管在肾浓缩和重吸收方面具有重要作用。暴露于此处的高浓度药物特别是肾毒性药物必然会损伤肾小管并影响其功能。近年来药物引起的急性肾小管损伤坏死的发病有逐年上升趋势，如氨基糖苷类、头孢菌素类、喹诺酮类、两性霉素B、利福平、抗病毒药阿昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷、碘造影剂、甘露醇、羟乙基淀粉（代血浆）、某些免疫抑制药如硫唑嘌呤及某些抗癌药等，若使用药剂量大，时间长可引起急性肾衰竭。氨基糖苷类抗生素肾毒性由大至小依次是新霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、妥布霉素、链霉素。头孢菌素类肾毒性由大至小依次为一代头孢、二代头孢、三代头孢。这些药物中有些还能同时引起急慢性间质性肾炎。青霉素亦能引起肾损害，如苯唑西林、氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林。

（2）药物影响出入肾小球小动脉的张力使其发生改变，进而影响肾小球的滤过率和尿量，严重时导致肾衰竭。血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药、环孢素、他克莫司等可引起高危患者发生肾损害以致衰竭。因为这些药物通过扩张肾血管来降低血压，如患者在肾血流原本不足的状态下用药，必然加重肾损害。卡托普利扩张肾小球输出动脉比输入动脉明显，如患有肾动脉狭窄时，用药后不但肾灌注可能减少，而且肾小球囊内压下降，原有平衡破坏致肾小球过滤减少，有发生肾衰竭的危险。可抑制前列腺素合成的NSAIDs，特别是非那西丁、对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等大量使用可致肾血管收缩，严重影响肾功能。长期使用镇痛药还可引起慢性间质性肾炎、肾乳头坏死，导致“解热镇痛药肾病”。

（3）许多药物在引起肾小管损害、肾缺血进而引起肾小球滤过率下降等作用外，作为抗原或与肾内的抗原结合沉积于肾间质，诱发变态反应，引起急慢性间质性肾炎，如抗生素类、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、别嘌醇、甲嗪咪呱、氨苯蝶啶等。

（4）肾小管的浓缩功能使某些药物析出结晶体，沉积于肾小管内，阻塞尿流并激发间质性炎症如磺胺类药，其中以磺胺噻唑多见，磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶次之。磺胺类、部分抗生素、利尿药、托吡酯、抗痛风药、四环素、补钙不当、大剂量维生素C等可引起肾结石。

（5）中药引起的肾功能障碍越来越受到人们的重视，但其损害特点尚未充分认识。一般多为中成药直接导致肾小管损伤坏死、间质性炎症，也可能是诱发溶血的中药如葛根、蛇毒、水蛭等间接引起。目前已发现有50余种中草药可致肾损伤，即中药性肾病。含马兜铃酸的中草药如关木通、马兜铃、汉防己以及成药龙胆泻肝丸、冠心舒合丸、排石冲剂、妇科分清丸等可引起马兜铃酸肾病。表现为肾小管损伤坏死、间质炎症及纤维化，肾衰竭以急性发病者居多数。

关木通单味服用10g就可引起中毒，60g可引起马兜铃酸肾病。其实早在20世纪60年代就有关木通引起急性肾衰竭的报道，但当时并未引起相关部门的重视。

自1976年以来，明确关木通引起急性肾衰竭致死报道至少已有5例，仅北京中日友好医院在2年内就收治了25例马兜铃酸肾病，其中6例已进入肾衰竭晚期。一组马兜铃酸肾病120例临床分析显示，这些病例均长期（2～20年）服用含兜铃酸的中药，以冠心舒合丸最多。其中70例已发展为终末期肾衰竭，均有不同程度的贫血，伴有高血压者43例，3例出现泌尿系统恶性肿瘤。雷公藤肾毒性作用亦比较大，可致肾小管间质性肾病。在214例雷公藤中毒患者中死亡64例，其中44例死于急性肾衰竭。此外还有川乌、草乌、附子、细辛、厚朴、泽泻等；动物类中药鱼胆、蛇胆、蜈蚣、班蝥等；矿物类中药雄黄、朱砂等。

除了药物性肾损伤引起血尿外，有些药物亦能引起膀胱损伤导致血尿，如抗癌药环林酰胺、多柔比星、感冒通等。药源性肾损害的临床表现主要是肉眼血尿，急慢性肾炎、肾病综合征相类似的症状和急慢性肾衰竭。诊断主要靠临床综合分析及转归来判断决定。

五、药源性神经系统疾病

在ADRs中，神经系统不良反应占25%～27%。其中严重不良反应虽然发生率比较低，但致残致死率却比较高。神经系统不良反应除与药物本身毒性相关外，多与用量较大、时间较长、联合用药或配伍不当有关。但由于个体差异，少数人在正常用法用量下亦可发生。特殊人群如婴幼儿血脑屏障及神经系统发育不全；老年人代谢缓慢，排泄功能降低，都极易发生不良反应。

引起神经系统严重不良反应的药物可分为两类。

（一）药物直接致脑炎综合征、脑病或脑病综合征

脑的自身防卫保护功能非常强。一般损害大脑的药物和有害物质很难通过血脑屏障进入脑组织，如水溶性药物特别是与血浆蛋白结合后的药物难以进入。但有些脂溶性的则可进入脑组织内，如对中枢有治疗作用的大都具有这种性质。一些进入脑组织的药物特别在用量大时间长的情况下，可能直接引起神经毒性反应、诱发变态反应或炎性反应；也可能通过影响脑的能量代谢、干扰神经介质、严重损伤脑血管自身调节和内皮功能，产生临床症状。轻者表现为头痛、头晕、呕吐、烦躁、焦虑、抑郁等一般性神经精神症状，重则可致谵妄、癫发作、肢体瘫痪、意识不清甚至死亡。

脑炎综合征与脑病或脑病综合征都是非病原微生物引起的以全脑功能障碍为特征的一组病征。两者的概念并不十分严谨，临床表现有时也很难作出明确的区分，仅仅是一直延续下来的由众多原因引起的且比较模糊的一种称谓。许多药物可引起脑炎综合征与脑病或脑病综合征。

1．咪唑类药致脑炎综合征　一组1994－2003年文献检索统计分析632例该脑炎综合征，左旋咪唑引起543例，阿苯达唑46例，甲苯达唑43例。大都在用药4周内以急性或亚急性形式起病，大脑呈弥漫性损害，全脑功能受损，出现神经精神症状。一般认为咪唑类脑炎综合征属迟发性变态反应性脑病，此类具有驱虫和免疫增强双重作用的药物，作为半抗原主要诱发脑内Ⅳ型变态反应以及一些其他脑外不良反应。MRI显示，在双侧侧室周围、半卵圆中心出现多灶性白质病灶，呈不规则长T1、长T2信号，少数人病灶可发生在脑干、小脑等处。部分患者脑脊液有轻度炎性改变。本病症早诊断早治疗一般预后良好，但延误诊治或出现严重并发症时，国内已有许多死亡病例报道。

2．青霉素中毒性脑病　青霉素大剂量静滴，一次超过1　000万U以上，有时可引起青霉素脑病。小儿、老年人和肾功能减退者易出现，但有少数患者在正常用法用量下也能发生。表现为突发头痛、呕吐，精神症状、肌肉痉挛、癫发作、昏迷。其他青霉素类如氨苄西林、头孢菌素类如头孢唑啉（常在用药5～7天后）、庆大霉素、喹诺酮类、异烟肼、丙戊酸钠、茶碱、巴氯芬、锂剂、脂肪乳、干扰素等也可出现同样表现。脂肪乳有时可表现为类似有机磷中毒样症状，可能与其含有较多磷脂有关。

3．可逆性后部（白质）脑病综合征　作为一种综合征除了其他原因外，抗肿瘤药物顺铂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、6巯基嘌呤、阿糖胞苷；免疫抑制药环孢素、他克莫司以及干扰素等可诱发引起。发病机制仍不十分清楚，推测在血脑屏障受损的情况下，药物直接进入脑组织产生毒性作用。有人根据子痫、高血压脑病对脑白质的损害，认为与脑血管调节衰竭致脑过度灌注和血管内皮损伤有关。多为急性起病，少数为亚急性起病，出现轻重不等的神经精神症状，严重者可致人死亡。MRI显示，大脑后部颞顶叶白质水肿，呈T1像低信号，T2和Flair像高信号；病灶亦可波及其他脑叶、基底核、脑干和小脑。临床须与脑梗死、基底动脉尖综合征、脑炎、脱髓鞘疾病以及其他疾病相鉴别。

4．疫苗接种后急性脑脊髓炎　易引起的疫苗有狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗、白百破疫苗、乙肝疫苗、风疹水痘疫苗等。目前发病机制尚无比较明确的结论，一般认为与免疫反应有关。通常在接种疫苗后2～25天发病，临床多见于儿童和青壮年。急性起病，表现为神经精神症状，头痛、呕吐、发热、脑膜刺激征、肢体瘫痪、抽搐、昏迷等。脑脊液压力增高，可见轻中度炎性改变，部分患者神经免疫学检查阳性。病变主要是脑脊髓白质脱髓鞘，严重者可见白质坏死，MRI呈现相应变化。发病率极少，但重症病例可致残致死。

5．药物诱发的瑞氏（Reye）综合征　儿童服用阿司匹林，特别是患病毒感染性疾病时服用可能引起。表现为急性脑病及内脏脂肪变性，常迅速昏迷死于脑疝。美国1977－1978年一年间就收到665例Reye综合征报告，死亡率为32%。我国文献多年来仅有十几例个案报告，发病率较低。此外儿童服用丙戊酸钠、注射狂犬病疫苗亦有引起Reye综合征的报告。

6．药源性无菌性脑膜炎　青霉素、硫唑嘌呤、布洛芬、异烟肼及疫苗菌苗等可引起。此外，大凡引起脑炎综合征、脑病和高颅压的药物都可能引起无菌性脑膜炎。因为它们对脑膜的毒性作用和变态反应损伤会使脑膜受损，出现发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征，脑脊液压力增高，常有轻度炎性改变。本病症没有脑实质损害的表现而与脑炎综合征、脑病或脑病综合征区别；也不像良性高颅压除脑脊液压力增高外，化验正常或仅有轻度蛋白增高，也可与之鉴别，因而构成了一个独立的病征，只要及时诊断及时处理，预后一般良好。

7．药源性良性高颅压　许多容易通过血脑屏障的药物，当其蓄积量增加，可对中枢神经系统产生毒副作用或致敏作用，进而刺激脑脊液分泌或吸收减少，致药源性颅内压增加甚至药源性脑病。部分患者可能存在遗传易感性。临床表现为头痛、呕吐、视盘水肿、视力下降、精神神经症状。脑脊液压力升高，常在250mmH2O柱以上，但脑脊液常规生化大都正常。胺碘酮、碳酸锂、米诺环素、达那唑、糖皮质激素、磺胺类、四环素、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、西咪替丁、NSAIDs、维生素A过量、维A酸、苯妥英钠、疫苗等可能诱发。药源性高颅压一般为良性高颅压，立即停药后可逐渐恢复。死亡是极其个别的。

药物所致的脑炎综合征、脑病或脑病综合征和良性高颅压三种病征，虽然都有各自的特点，但有些呈界限性或边缘性表现的病例，因为没有特异性诊断手段，其结论大都是相对的。此外这三种病征还应与真正的由于微生物、寄生虫病引起的脑炎、脑膜炎和各种感染中毒性原因引起的脑病以及其他原因引起的良性高颅压鉴别。因为这些疾病更常见且有时更为严重，一旦误诊误治，都将酿成不良后果。

8、药源性癫　诱发癫的药物很多，如抗生素青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类、异烟肼、利福平、甲硝唑；抗精神病药吩噻嗪类主要是氯丙嗪和氯普噻吨以及新型抗精神病药氯氮平，小剂量发生率为0．5%，大剂量为10%；抗躁狂和抗焦虑药碳酸锂、丁螺环酮、安定类；抗抑郁药单胺氧化酶抑制药，三四环类抗抑郁药阿米替林、多塞平、米氮平以及文拉法辛；毒麻药品类和中枢兴奋药氯胺酮、安非他明、可卡因、咖啡因以及哌甲酯、麻黄碱、茶碱、脑活素；糖皮质激素以及西咪替丁、普萘洛尔等。特殊人群更易诱发。患癫病的患者尽量避免使用上述药物。

癫样发作可能是药物抑制了脑内抑制性神经介质γ－氨基丁酸如喹诺酮类，有些则是兴奋或刺激了大脑皮质如脑活素、异烟肼、亚胺培南、青霉素等。药物的毒性作用也是重要原因。有时抗癫药物剂量偏大时亦可引起癫。抗癫药物突然停药可诱发癫，甚或导致癫持续状态而危及生命。

9．药物致锥体外系统疾病　许多药物可引起迟发性运动障碍和帕金森综合征等锥体外系统疾病。主要是药物干扰了多巴胺生成和多巴胺受体功能。静坐不能表现为坐立不安，有运动的冲动，可于用药数小时、数周或数月发病。迟发性运动障碍一般发生在用药3个月左右，症状各种各样，包括静坐不能、不随意运动、肌张力障碍、扭转、畸形怪异姿势及动作；或者表现为帕金森综合征，如肢体和躯干肌张力增高，运动减少，动作缓慢、震颤等。引起的药物如吩噻嗪类药、氟哌啶醇，非抗精神病药物如氟桂利嗪、甲氧氯普胺、氟西丁、甲硝唑、部分抗癫药物等。抗精神病用药平均约20%发生迟发性运动障碍，但连续用药一年后则发生率下降。有些药物如苯妥英钠、苯巴比妥、甲硝唑等尚可引起小脑性共济失调。

10．药物致周围神经和肌肉损害

（1）药源性多发性周围神经病：在神经科临床工作中2%～4%的周围神经病是由药物引起。其原因有药物的直接毒性、药物致维生素缺乏以及免疫机制等影响。主要病理表现是进行性轴索退行性变，亦可能是周围神经的脱髓鞘改变。临床表现为四肢远端麻木、疼痛、无力、肌肉萎缩等，肌电图有相应改变。常见的药物有：异烟肼、呋喃唑酮、呋喃妥因、磺胺类药、链霉素、两性霉素B及部分抗癌药物等。有些疫苗制剂、神经节苷脂可导致格林－巴里综合征，引起四肢瘫痪，但发病率极低。

抑酸药H2受体拮抗药致维生素B12缺乏能引起大细胞性贫血伴后侧索联合硬化症和周围神经病。

此外进行麻醉、治疗顽固性癌痛、治疗脑膜白血病等需要鞘内注射时，如利多卡因、吗啡、甲氨蝶呤，碘造影剂，有可能直接损伤脊髓和神经根以及诱发中枢神经系统不良反应。

许多耳毒性药物如抗菌药物氨基糖苷类、利尿药、部分抗癌药、NSAIDs等可引起听神经损害致听力障碍，其中许多患者是不可逆性耳聋。在20世纪后半期，耳毒性药物导致大量儿童失聪致残。现在情况有所好转，但仍须提高警惕。乙胺丁醇、链霉素、异烟肼、磺胺、林可霉素、吲哚美辛等能引起视神经炎、视神经萎缩致失明。服用乙胺丁醇早期即出现视力障碍，是特异质反应，往往难以恢复；迟发性视力障碍大多能恢复。

（2）药物诱发肌无力综合征：许多药物阻滞神经肌肉接头点、影响乙酰胆碱活性致肌无力，如链霉素、卡那霉素、林可霉素、苯海索、氯喹等大剂量长时间使用，可出现眼睑下垂、复视、肢体无力甚至呼吸肌麻痹。因此患重症肌无力者忌用或慎用。他汀类药物可引起横纹肌溶解，早期出现肌肉无力、酸痛，严重时致肾衰竭。

使用利尿药、激素、胰岛素有时可间接引起低血钾诱发周期性麻痹，致双下肢或四肢瘫痪，严重时影响呼吸功能。

11．精神症状　有些药物可使患者兴奋、失眠、狂躁、精神错乱、各种幻觉。如咖啡因、安茶碱、麻黄碱、糖皮质激素、阿托品、西咪替丁、洋地黄、普萘洛尔、青霉素类、头孢唑啉、甲硝唑、磺胺类、异烟肼、NSAIDs和某些抗癌药等。有些药物则可使患者精神抑郁，如利舍平、甲硝唑、左旋多巴、卡马西平、西咪替丁、NSAIDs和某些抗癌药等。

抗抑郁药选择性5－羟色胺再摄取抑制药有增加患者尤其是年轻人的自杀倾向，自杀大都发生在开始用药1～9天的初期；抗癫药物亦可能存在自杀观念和自杀行为。用药时应向患者家属告知，做好最初的看护和防范；药量要逐渐增加，不能突然停药。对18岁以下青少年及儿童应用选择性5－羟色胺再摄取抑制药，有争议，宜慎用。

12．药物引起的5－羟色胺综合征、恶性综合征和高热综合征

（1）5－羟色胺综合征：5－羟色胺很难通过血脑屏障。中枢神经系统5－羟色胺主要来自于分布在脑干中缝核群的5－羟色胺能神经元，其头部参与情感、体温、性功能等调节活动，尾部参与肌张力调节。少数分布在脚间核、蓝斑周围。当5－羟色胺能神经元活动不足时，5－羟色胺分泌减少，患者出现抑郁、自杀倾向等临床症状；若分泌活动或反应过度时，出现肌张力增高、震颤、肌阵挛、腱反射亢进、全身抽搐、谵妄、昏迷以及自主神经紊乱表现如流涎、多汗、心动过速、高热、阴茎勃起等症状。前者称抑郁症，后者称5－羟色胺综合征或血清素综合征。治疗抑郁症的三环类抗抑郁药氯米帕明、5－羟色胺再摄取抑制剂舍曲林、单胺氧化酶抑制剂异卡波肼等药物，若使用不当或在联合用药的情况下，可致中枢及外周5－羟色胺蓄积，并显著激活突出后5－羟色胺受体，诱发5－羟色胺综合征。大多数患者在用药1小时后发病。国内已有近20篇个案及多例报道并有死亡病例发生。

（2）恶性综合征：抗精神病药引起的恶性综合征是一种少见而严重的ADRs。其临床表现为肌肉强直、高热、自主神经紊乱、神经精神症状、昏迷，有时肌酸磷酸激酶亦可能升高。各种抗精神病用药包括新型抗精神病用药如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、氯氮平、奎硫平以及甲氧氯普胺、锂剂、抗抑郁药等。发病机制仍不十分清楚，可能与中枢神经系统多巴胺、5－羟色胺递质紊乱有关。发病率为0．02%～0．2%，致死率5%～11．6%。由于引起的药物不同，出现腱反射亢进和肌阵挛少见，可与5－羟色胺综合征和高热综合征鉴别。国内相关报道已有两百多篇，但以个案居多，仅有一组40例分析报告。恶性综合征已有许多致死病例。

（3）药源性高热综合征：是一种罕见且极其严重的ADRs，过去国外在使用乙醚、氟烷、筒箭毒碱时多有发生。虽然现在吸入麻醉药和肌肉松弛药已经使用更为安全的异氟烷、七氟烷、地氟烷、琥珀胆碱等，但仍有发病报道。一般认为该综合征与基因缺陷有关，儿童易感，发病急。在药物诱发下，肌浆内钙离子浓度急剧升高，致肌纤维持续性强直性收缩，甚至横纹肌溶解，肌酸磷酸激酶升高；代谢加快，出现高热、昏迷等一系列症状。过去死亡率很高，近年来人们对其认识有所提高，但死亡率仍近三成。国内发病率很低，仅有数篇个案及致死报告。对有家族史、肌肉疾患、眼睑下垂、斜视者应尽量避免使用上述激发药物。

以上这三种综合征除引起的药物及个别临床症状体征有所不同外，尚无特异性诊断方法，需要临床医师结合用药情况仔细分析判断。能单用的药物就不要联合使用；如果病情需要联合用药，应注意联合用药的合理性。能用最低有效剂量就不用大剂量，能用低效价的药物就不要使用高效价药物。

随着癌症发病率不断升高，抗癌药物使用越来越多，加之人们对其不良反应的警惕，报告的神经系统不良反应病例也在增加。甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、环磷酰胺以及靶向药物等各种抗肿瘤药物，因其对神经系统的作用不同，可引起各种各样的神经精神疾病。中枢损害包括急性或亚急性脑病、白质脑病、急性小脑综合征、脊髓病，周围神经损害包括周围神经病、轴索性神经病、脑神经病及自主神经病。这些不良反应有时须与副瘤综合征、转移性病灶所致的神经系统病变相鉴别。

（二）药物间接引起的脑病或脑病综合征

1．利尿药易诱发电解质紊乱，加上疾病本身的原因可致严重脑损伤，如低钠血症因脑水肿出现神经精神症状、癫发作、昏迷甚至脑桥髓质溶解，即低钠性脑病。

2．药物引起肝肾功能障碍、衰竭致肝性脑病、肾性脑病，出现相应的神经精神症状。

3．常用药物吗啡、安定类可致呼吸中枢抑制；心血管疾病用药不当导致心力衰竭或心力衰竭加重，严重时两者皆可引起缺氧性脑病。

4．药物诱发脑血管病。如滥用毒麻药品海洛因、哌甲酯以及别嘌醇、青霉素等，临床可能出现卒中和其他神经精神症状。避孕药在少数情况下可致心肌梗死或脑梗死；阿司匹林、氯吡格雷、华法林、肝素、尿激酶、降纤酶、重组组织型纤溶酶原激活剂（rTPA）等致脑出血。

5．单胺氧化酶抑制药、选择性5－羟色胺再摄取抑制药，若对用药注意事项注意不够，如两者联合使用，或食用富含酪胺的食物和饮料，联合用药不当，如与三环类抗抑郁药、左旋多巴、利舍平、多巴胺、普萘洛尔、肾上腺素等联用，或没有按规定需要1～2周甚或更长一些的清洗间隔即换用上述药物，均可诱发高血压危象或高血压脑病，严重时可致脑出血或死亡。可乐定、利舍平误用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压；治疗高血压用药如可乐定、硝苯地平、普萘洛尔突然停药亦均有可能诱发高血压脑病。

6．降糖药物使用不当或联合用药不当可致低血糖甚至昏迷，造成脑组织不可逆性损害。如与β受体阻滞药联合使用，有时会增加低血糖发生率，干扰低血糖时的机体升血糖反应，掩盖低血糖症状导致不良后果。

六、药源性血液疾病

WHO统计，药源性血液病约占全部药源性疾病的10%。虽然比例并不高，但病情往往比较严重，死亡率高达32．5%，约占全部药物引起的总死亡率的40%。我国一组155例药源性血液病文献分析，引发的药物71种，抗微生物用药62例占40%，NSAIDs计25例占16．1%，消化系统用药10例占6．5%，抗精神病／抗甲状腺病用药各8例占5．2%，循环／免疫系统用药各7例占4．5%，抗寄生虫药2例占1．3%，其他19例占12．2%。

药源性血液病最常见的是白细胞减少症／粒细胞缺乏症，其次是血小板减少症、再生障碍性贫血（再障）／溶血性贫血／凝血异常。药源性血液病发病机制比较复杂，一般分免疫性和非免疫性两种。药物作为抗原或半抗原激活体内免疫系统，与血液中各种有形成分发生免疫反应，则可致白细胞减少、血小板减少、溶血、骨髓造血功能衰竭，常与用药剂量无关。非免疫性机制主要是药物对红细胞、白细胞、血小板和骨髓的直接毒性作用，与长期大量用药有关。药源性血液病起病形式可以是急性、亚急性和迟发性。不同的药物可通过不同的机制发病；不同的药物和不同的患者，其病情严重程度和病程长短亦不相同。

1．药源性白细胞减少症／粒细胞缺乏症　当外周白细胞＜4×109／L时为白细胞减少症，药源性白细胞减少症主要是中性粒细胞减少；当中性粒细胞成人＜2×109／L，儿童＜1．5×109／L时为粒细胞减少症；当中性粒细胞＜0．5～1．0×109／L时为粒细胞缺乏症，此时常伴有难以控制的感染并有可能致病人死亡。近年来，药源性白细胞减少症／粒细胞缺乏症有逐年增加趋势，一般在用药2～3周发病，快则数小时，长则7周。因此对能引起白细胞减少症／粒细胞缺乏症的药物应加强监测，定期化验血常规。

引发不良反应的常见药物有：抗微生物药磺胺类、大剂量青霉素、头孢菌素、两性霉素B、利福平、异烟肼、甲硝唑、氯喹等；过去经常使用的氯霉素多见，现在该药因其毒性反应大，已较少使用；NSAIDs如吲哚美辛、保泰松、吡罗昔康、安乃近、阿司匹林、含氨基比林的复方制剂等；因为氨基比林可致严重粒细胞缺乏，非那西丁可致严重肾损害，故卫生部于1982年淘汰了这两种药，但含有小量这些成分的复方制剂仍容许生产，临床医师使用时一定要注意；抗肿瘤药如甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶、多柔比星、阿糖胞苷、巯嘌呤、白消安等；抗癫药如苯妥英钠、卡马西平、巴比妥、三甲双酮等；其他如卡托普利、甲巯咪唑、甲（丙）基硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、藻酸双脂钠、青霉胺、西咪替丁、氢氯噻嗪、左旋咪唑、别嘌呤、氯丙嗪、氯氮平、奎宁等。

许多不同的药物往往有相同或相似的药理活性基团，除了产生大体相同的正性药理作用外，还有相似的血液学方面的不良反应，即所谓交叉不良反应。因此众多不同的药物不但可引起白细胞减少症和粒细胞缺乏症，而且也常常能引起血小板减少症和再生障碍性贫血，有时甚至对整个骨髓都有抑制作用。

2．药源性血小板减少症　有些药物能选择性抑制骨髓巨核细胞并通过免疫机制引起血小板减少，如氨苄西林、头孢噻吩、磺胺类、利福平、呋塞米、氢氯噻嗪、阿司匹林、安乃近、保泰松、氯丙嗪、苯妥英钠、丙戊酸钠等。少数发病较急的患者可在用药后6～12小时出现症状。血小板减少常可导致紫癜、重要脏器出血死亡。

除了抗凝药、抗血小板药、药源性血小板减少症和药源性再障引起出血外，头孢哌酮等药物因抑制了肠道微生物合成维生素K，致凝血酶原时间延长而发生出血，严重时已有致死病例报道。

3．药源性再生障碍性贫血　20世纪60～70年代在药品选择匮乏的情况下，大量伤寒患者几乎只能选用氯霉素、合霉素治疗。作者曾遇见一例重症伤寒患者选用氯霉素治疗痊愈后，出现严重再生障碍性贫血。先后分别在胸骨、髂前及髂后多点骨穿，均为空穿，没有多少骨髓成分吸出，诊为药源性再障。此后不得不经常靠输血来维持生命，后死于重症感染。

对影响造血功能的药物，若使用和监测不当，有时会产生极为严重的后果，必须提高警惕。WHO报告的257例再障，60%与使用氯霉素、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、甲氧苄啶（TMP）、磺胺甲唑（SMZ）、苯妥英钠、别嘌呤、氯磺丙脲这些药物引起。国内报道较多的还有卡马西平、氯丙嗪、安乃近、阿司匹林、青霉素类、头孢类、林可霉素、酮康唑、诺氟沙星以及抗癌药物等。中药如狼毒。

药源性再障占全部再障患者的50%～70%。我国一组119例再障分析，药物引起的72例，占全部病例的73%。药源性再障一般比较严重，急性发病者1／3～1／2在一年内因感染和出血死亡，一般总死亡率为47．9%。

由于抗癌药物对人体正常细胞选择性比较差，在杀灭敏感癌细胞的同时，不可避免地造成正常细胞的损害，特别是对骨髓、睾丸、卵巢等这些细胞分化比较活跃部位的细胞损害。但是医师若能做到合理正确使用，做好用药监测和监护，即使出现骨髓造血功能的不良反应，目前已有许多基因工程重组药物，如促髓细胞生长因子药、促红细胞生长因子药、促血小板生成药物包括重组人血小板生长因子和重组人白介素－Ⅱ等，可供临床医师选用，一般能获得较好效果。但是这些治疗药物本身的毒性反应也比较大，使用时需要提高警惕。

4．药物引起的溶血性贫血　药物性溶血性贫血约占10%，分氧化性和免疫性溶血。最多见的是葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏患者。他们由于失去了葡萄糖－6－磷酸脱氢酶对红细胞膜的保护作用，被某些药物氧化破坏而出现溶血性贫血。诱发溶血的药物有60多种，如抗疟药伯氨喹、氯喹；NSAIDs如对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松及含氨基比林、非那西丁的复方制剂；抗微生物药如磺胺类、大剂量青霉素、头孢类、对氨基水杨酸等。免疫性溶血如输血错误，血型不符。中药如葛根、水蛭等，甚至蚕豆（蚕豆病）亦可引起溶血。

5．药物导致的出血　华法林剂量偏大，监测不力，特别与胺碘酮联合使用，易在几周内发生出血甚至是严重出血。其他有阿司匹林、氯吡格雷、溶栓药等。使用三代头孢菌素特别是头孢哌酮钠，因抑制肠道正常菌群生长，使其不能合成维生素K致凝血酶原减少而引发出血，如消化道出血。

七、药源性呼吸系统疾病

近年来药物引起的呼吸系统损害越来越受到临床重视。药物性肺损害占全部药物不良反应的5%～8%。一旦是因为药物引起的肺损害，尽快停药是治疗的关键，故早期诊断又显得非常重要。临床医师在平时的诊疗过程中，若发现难以诊断的肺部疾病，要经常保持对药物性肺损害的警惕性；注意询问用药史，包括长期使用的药物和停用不久的药物；分析肺损害发生时间和用药的相关性，一般情况下，用药数周后发生肺损害的较多；伴干咳、皮疹和用药过程中新出现的肺部细小水泡音等，要想到药源性肺损害的可能性；必要时行高分辨率肺CT扫描，有可能提供一些确诊的重要信息。

1．药源性支气管哮喘　诊断相对容易，常在用药数分钟或数小时内发病，亦有数天后发病者。属变态反应性疾病，与用药剂量无关。药物作为抗原引起过敏反应致支气管痉挛、血管收缩、肺泡和肺间质炎症、嗜酸细胞浸润，有时伴有过敏性肺炎。患者出现干咳、呼吸困难、哮喘以及发热等全身症状。常见的药物如抗微生物用药青霉素类、头孢菌素类、两性霉素B、磺胺类、红霉素、利福平、呋喃类、胺碘酮、阿司匹林、氯丙嗪、氢氯噻嗪、抗毒血清和疫苗等。

阿司匹林是诱发哮喘最常见药物之一，亦称阿司匹林哮喘，特别是伴有鼻息肉、鼻窦炎时更易出现，故亦称阿司匹林三联征。发病率占支气管哮喘的2．2%～24．4%，用药后0．5～4小时发病。严重时对含有少量阿司匹林复方制剂的亦可使哮喘加剧。阿司匹林哮喘是由于体内前列腺素合成减少所致，故β受体兴奋药治疗效果不理想，宜用糖皮质激素或氨茶碱治疗。因为前列腺素扩张支气管平滑肌的作用是β受体兴奋药异丙基肾上腺素的10～100倍。对阿司匹林敏感患者往往对其他NSAIDs药亦有哮喘交叉反应，如吲哚美辛、非那西丁、布洛芬等。

此外无选择性β受体阻滞药如普萘洛尔、拉贝洛尔，因其同时也抑制了支气管和血管平滑肌β2受体，可诱发支气管哮喘和过敏性鼻炎，故哮喘和过敏性鼻炎患者禁用。就是有选择性的β1受体抑制药如阿替洛尔、美托洛尔，若剂量增加或长期使用，对β2受体亦有抑制性影响而诱发哮喘。中药中柴胡、地龙、麻黄、万年青、中药注射液等亦可引发支气管哮喘。

2．药源性间质性肺炎和肺纤维化　这是容易漏诊、误诊的不良反应。间质性肺炎病因明确者仅占35%，其中包括药源性间质性肺炎，其他病例原因不清。起病有急有缓，表现为乏力、干咳、胸痛、呼吸困难、呼吸急促等症状。患者除间质炎症外，常常伴有程度不等的肺血管炎、肺纤维化，严重时出现皮肤黏膜发绀、低氧血症、呼吸衰竭而危及生命。肺底听诊可闻细小水泡音、捻发音。高分辨率CT检查有助于诊断。引起的药物有100多种，常见的抗肿瘤药如博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、白消安等；抗菌药如呋喃妥因、青霉素类以及胺碘酮、苯妥英钠、青霉胺、卡托普利等；中药狼毒，成药小柴胡汤、大柴胡汤等。有些药物如普鲁卡因胺、苯妥英钠、异烟肼等还可引起狼疮性肺炎亦须警惕。

此外药物如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、呋喃妥因、博来霉素等尚可引起过敏性肺炎。

3．药源性急性肺水肿　过量输液特别是心肾功能不全者极易发生，可在数分钟至数十分钟内迅速出现症状，如静脉快速滴注甘露醇或大量液体。患者可突然咳嗽、呼吸困难、黏膜皮肤发绀、心动过速、泡沫样血痰、肺底大量湿啰音、甚至循环衰竭，抢救不及时可致死亡。引起急性肺水肿的其他药物有30多种，如抗肿瘤药、利多卡因、普萘洛尔、肾上腺素、博来霉素、呋喃妥因、吗啡、美沙痛、氢氯噻嗪、氟哌啶醇、水杨酸盐等。发生机制比较复杂，可能与包括药物变态反应、外周血管阻力增加、肺毛细血管通透性增加等因素在内的作用有关。一般起病多在用药数分钟、数小时、数日内发生。

4．药源性呼吸抑制　对呼吸中枢有抑制作用的药物如吗啡类、麻醉药、安定类药等，特别是在肺气肿、肺心病患者或肺储备不良者易致呼吸抑制。表现为呼吸不规律、呼吸浅表、皮肤黏膜发绀、意识障碍，严重者致呼吸衰竭。氨基糖苷类、多黏菌素类、林可霉素等致神经肌肉接头传导阻滞引发呼吸无力甚至停止。

患者年龄较大、联合用药多以及在高浓度吸氧的情况下，更易发生上述药源性肺损害。

八、药源性胃肠道损害

许多药物对胃肠道有严重损害，可引起或加重胃肠道黏膜损伤，致胃十二指肠溃疡、出血、穿孔。最常见的药物是NSAIDs类，如吡罗昔康、吲哚美辛、萘普生、保泰松、阿司匹林等。NSAIDs类药物抑制前列腺素合成，而前列腺素对胃肠道黏膜具有一定保护作用。一旦因服用这类药物而破坏了胃肠道黏膜的保护机制和屏障作用即可出现不良反应。吡罗昔康、吲哚美辛、萘普生引起溃疡病并发症的危险性分别是未用药的4．8～19．1倍、1．3～13．9倍、2．8～9．9倍。自1982年吡罗昔康上市至1994年以来，已有299例用药死亡病例，其中50%死于严重的溃疡出血、穿孔等并发症。

糖皮质激素增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，减少胃黏液分泌，降低胃肠道黏膜的保护作用。长期使用能增加溃疡病及其出血、穿孔的发病率。糖皮质激素致溃疡穿孔、出血往往无先兆，有时大出血表现为猝死而难以预防。

抗微生物药、抗寄生虫药、抗癌药的毒性作用亦能损伤胃黏膜，致浅表性胃炎、糜烂、溃疡和出血，严重时致大出血。某些治疗高血压、糖尿病、痛风、帕金森综合征、抑郁症的药物以及安茶碱、氯化钾等有时亦有明显的消化道不良反应。

药源性腹泻也是常见不良反应。凡是可引起胃肠黏膜损害或致胃肠功能紊乱的药物，都能引起程度不等的药源性腹泻。抗生素如林可霉素、克林霉素、青霉素类、头孢菌素类等几乎所有抗菌药物都可诱发，约占药源性腹泻的10%。免疫功能低下的人群长期大量使用抗生素，极易引起难辨梭状芽孢杆菌导致的伪膜性肠炎，病情通常比较严重，救治不及时可致患者死亡，因此预防最为重要。使用化疗药物约有10%的患者能出现腹泻；抗高血压药普萘洛尔、利舍平、甲基多巴；利尿药呋塞米、螺内酯以及双碘喹啉、新斯的明、垂体后叶素等都可引起。

此外有些药物能诱发麻痹性肠梗阻，如阿托品、苯海索、东莨菪碱等。

九、其他药源性躯体损害

1．致白内障、青光眼药物　糖皮质激素在使用2～4周后最高有35%的患者可诱发头痛、眼球胀痛等青光眼症状；超过一年可能引起白内障；偶尔可致脉络膜视网膜炎。抗胆碱药如阿托品、莨菪片；抗帕金森病药如苯海索；抗抑郁药如阿米替林、多塞平以及三氟丙嗪、硝苯地平等几十种药物可诱发青光眼急性发作，故严重青光眼患者禁用。白消安可引起白内障，抗癫药如卡马西平可引起晶状体混浊。年龄较大者更易诱发。轻型病例使用时必须要做好观察和及时处理，以防患者失明致残的可能。所以在使用自己不太熟悉的药或没有把握的药物时，要仔细阅读药品说明书及药典临床用药须知等相关内容。药源性视神经萎缩、药源性耳聋见相关章节。

五官科的局部用药也能引起全身不良反应，医患都不能轻视。如高血压伴心脑血管疾病的患者，使用2%去氧肾上腺素（新福林）眼药水不当，可引起冠状动脉痉挛、血压升高甚至有脑出血致死的报道。长时间氯霉素眼药水滴眼有致再生障碍性贫血致死的报道。毛果芸香碱、阿托品、噻吗洛尔等眼药水也能引起严重心脑不良反应。

2．致药物热　药物热是药物与血浆白蛋白结合形成半抗原所产生的一种变态反应性发热状态，与患者体质有关。用药后通常有7～10天的潜伏期。若人体已被某种药物致敏，再次使用该药时可于数小时内出现发热。一般口服药物发病较缓慢，注射药物发病较快。发热多为高热，无特殊热型。患者先因感染性疾病发热，于用药后叠加药物热，热度不降反升；或者用药后症状一度好转，然后热度再次升高，致感染性发热和药物热混淆在一起，此刻鉴别诊断非常重要。药物热有时伴有药疹、肌肉关节疼痛等症状。单纯药物热患者虽然高热不退，但通常一般状态尚好，与体温升高不成比例。发热原因如果不能用引起发热的原发性疾病予以很好解释时，应想到药物热的可能。引起药物热的药物很多，常见的如青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、异烟肼、利福平、磺胺类、NSAIDs类、巴比妥类、氯丙嗪、干扰素、转移因子、白细胞介素等。及时停药是最有效的诊断和治疗措施。

3．致血糖升高药物　致血糖升高，诱发药源性糖尿病，如糖皮质激素类、利尿药氢氯噻嗪等，非经典抗精神病药氯氮平、利培酮等能诱发糖尿病或加重糖尿病病情，甚至有导致酮症酸中毒的可能。β受体阻滞药增加糖尿病患者低血糖的发生率和严重性，干扰低血糖时机体的升血糖反应而导致不良后果。非选择性β受体阻滞药如普萘洛尔比选择性β受体阻滞药如美托洛尔的作用更明显，与降糖药联合使用时应提高警惕。上述药物不但引起血糖升高，亦能引起血脂升高。

4．致高钾血症药物　有些药物特别是在肾功能不良的情况下易引起高钾血症而危及生命，如氨苯蝶啶、螺内酯、卡托普利、吲哚美辛、氨基糖苷类、头孢噻吩、两性霉素B、输入大量储存时间较长的血液等。长期使用糖皮质激素、氢氯噻嗪、呋塞米、高渗葡萄糖等易诱发或加重低血钾。

5．致不孕症、性功能障碍药物　环磷酰胺、性激素、雷公藤多苷、呋喃妥因、氯丙嗪、西咪替丁以及抗癫药等可引起不孕症。致性功能障碍如勃起障碍的药物有抗高血压药利舍平、可乐定、卡托普利、硝苯地平；抗精神病药氯丙嗪、奋乃静；抗抑郁药阿米替林、氯米帕明；镇静催眠药地西泮、阿普唑仑；消化系统用药西咪替丁、雷尼替丁；利尿药氢氯噻嗪、螺内酯以及β阻滞药、激素类药、抗肿瘤药、抗胆碱药、镇痛药等。

6．致氰化物中毒　硝普钠在体内代谢为氰化物，氰化物若不能正常转化为硫氰酸盐，可出现氰化物中毒。因此使用硝普钠特别是肾功能不全或机体存在氰化物代谢缺陷时宜慎重，以防氰化物蓄积中毒。中毒症状为呕吐、眩晕、视物模糊、心律失常、肌痉挛、谵妄、意识障碍，血压下降死亡。避光使用硝普钠也是为了防止氰化物中毒的发生。

7．致胰腺炎药物　致胰腺炎：现在已发现80多种药物能引起胰腺炎。其发病机制可能是药物对胰腺的直接毒性作用、变态反应等多种因素所致。引起药物性胰腺炎的常见药物有氢氯噻嗪、呋塞米、卡托普利、保泰松、丙戊酸钠、磺胺、甲硝唑、胺碘酮、长春碱等。

8．致缺血性股骨头坏死药物　长时间或大量使用糖皮质激素的患者若出现原因不明的关节疼痛、活动受限，要考虑药源性骨缺血坏死。出现的部位依次为股骨头、肱骨头、膝关节、肘关节等处。其原因除了原发疾病、饮酒外，与糖皮质激素引发骨内血供障碍、缺血坏死、应力作用以及骨质疏松塌陷等诸多因素的共同作用相关。药源性股骨头缺血坏死早期诊断非常重要，否则会给患者造成巨大痛苦和经济负担。在用药过程医患都要密切观察，MRI对早期诊断非常有帮助并可确定分期。

9．致尿潴留药物　阿托品、苯海索、抗抑郁药阿米替林等、抗精神病药氯丙嗪等、抗组胺药苯海拉明等，这些具有不同程度抗胆碱作用的药物可降低膀胱张力，特别是伴有前列腺肥大时易引起尿潴留，有时不得不导尿甚至手术。

10．致赫氏反应　使用对微生物或寄生虫敏感的药物时，由于它们在短时间内被大量杀灭，释放出大量毒素和抗原，可致人体症状突然加重并伴全身反应，即所谓的赫氏反应。一般表现为患者在使用首剂强效药物2～4小时，突然出现寒战、烦躁、高热、皮疹、呼吸和心率加快，严重时出现休克。整个反应过程一般在12小时内结束，仅少数患者因脏器功能衰竭而死亡。如青霉素治疗敏感的梅毒、钩端螺旋体病、莱姆螺旋体病和其他感染时；吡喹酮是治疗脑囊虫的首选，若治疗不当、治疗准备不当或处理不及时，可致颅内压急剧升高及全身剧烈反应，形成脑疝而死亡；甲硝唑治疗滴虫病、四环素治疗布氏杆菌病有时亦可引起。治疗对利福平敏感的结核病在2周后，或可能出现暂时性病情加重，3周后症状逐渐好转，也是一种赫氏反应的慢性型表现。赫氏反应需与输液反应、药物热、药源性过敏性休克、药物性皮炎、病情恶化、并发症等鉴别。

11．其他　苯妥英钠、巴比妥类、氯硝西泮等对遗传有缺陷的患者，易诱发急性卟啉症。急性卟啉症临床表现比较复杂，有时给鉴别诊断带来一定困难，临床医师应小心鉴别。

异烟肼、氯丙嗪、普鲁卡因胺、苯妥英钠、硫氧嘧啶等50多种药物可能引起系统性红斑狼疮样不良反应，有时致抗核抗体阳性。起病大多于用药后1个月，停药后症状多在几天几周内消失，少数人持续时间较长。

从上述介绍的种种ADRs表现不难看出，同一种药物可能引起各种不同的ADRs，不同的药物又可能引起大体相同的ADRs。在日常用药过程中，对于伴随出现的任何症状和体征，首先应考虑是否系药物所致，切不可心存侥幸，其次才考虑疾病本身的病情变化或并发症等。

最近公布的抽样流调结果显示，推算我国每年有近54万人猝死，全国平均约1分钟就有一位患者突然死亡。其中并不全是由于疾病本身所致，很可能有许许多多药源性猝死者。比例究竟占多少有待深入研究。

十、药源性疾病及药源性综合征

随着认识的不断深化，上述严重不良反应已逐渐被人们看做是药物作为致病因子而引起的一类疾病，即药源性疾病。药源性疾病亦称药物诱发的疾病，简称药物病，是最主要的医源性疾病。药源性疾病已有专题报道和专著出版。临床医师在疾病预防、诊断、治疗过程中，因药物本身或药物相互作用引起的ADRs，若持续时间比较长甚至终身，或病情比较严重，造成某种疾病状态或组织器官持续性器质性或功能性损害，并产生一系列症状、体征或综合征即属药源性疾病。

药源性疾病与ADRs有密切联系，但并不相同。ADRs虽然也是在是在正常用法用量下发生的，但多为一过性。药源性疾病不仅限于正常用法用量下发生的损害，也包括误用、滥用和过量使用造成的伤害。药源性疾病是ADRs在一定条件下发生的比较严重的后果。前面讲述的严重ADRs大多属于药源性疾病。如药源性猝死、阿斯综合征、剥脱性皮炎、大疱表皮松解坏死症、药物肝、中药（马兜铃酸）相关性肾病、止痛剂肾病、青霉素脑病、药源性脑膜脑炎综合征、雷耶综合征、药源性5羟色胺综合征、双硫醒样反应、药物性耳聋、首剂综合征、撤药综合征、恶性高热、药物热、药源性心绞痛、药源性心律失常、药源性心肌炎、药源性肺动脉高压、药源性高血压、药源性再生障碍性贫血、药源性紫癜、药源性粒细胞减少症、药源性白血病、阿司匹林哮喘、药源性间质性肺炎、药物性过敏性肺炎、抗菌药物相关性假膜性肠炎、药物性狼疮综合征、药物矛盾反应等百十多种。

引起药物病的药物品种繁多，其诱发的原因和机制极其复杂，分类方法也比较多。药物本身、个体原因、药物与机体的相互作用以及遗传差异、免疫反应、医务人员素质和医疗条件等都有关系。临床表现涉及人体方方面面；病理生理变化类型包括炎症、变态反应、充血、水肿、坏死、栓塞、增生、浸润、变性、萎缩、致突变、致畸等。正因为如此，ADRs及药物性疾病已成了世界性的公共卫生问题，WHO和各国政府都予以高度重视，采取了许多政策和措施加以防范，以减少对患者和公众的伤害。