导致药物不良反应的因素

导致ADRs的因素与药物、人体（包括生理、病理、心理）、用药不当以及饮食、饮酒、吸烟、遗传甚至用药时辰等有密切关系。本节主要就以下几个方面进行阐述。

一、药物因素

1．药物本身的毒副作用　药物有调节人体生理功能等多种药理效应，临床分别用于治疗不同的疾病。当治疗某些疾病时可能只用其中几种药理效应，而另外一些固有的不需要的但又可用于治疗其他疾病的效应则不可避免地随之发生，即为副作用。此外药物还有许多对机体有害无益的毒性作用、变态反应以及其他众多因素引起的有害反应。

2．药物的质量、纯度、杂质等存在差异　药品本身的质量、纯度、杂质、各种辅料（赋形剂、增溶剂、着色剂、稳定剂等）、各种药物吸收促进剂、直接接触液体药物的包装材料以及不同厂家甚至同一厂家不同批号的药物有时存在着显著差异，因而其生物利用度、疗效、毒性反应、过敏性疾病的发生率就不完全相同，个别情况下有可能造成极其严重的不良后果。此外，直接接触药品的包装材料，现已发现有些可使许多药物的药效发生改变，应引起重视。

临床上常用的5%和10%的葡萄糖、生理盐水、复方氯化钠、20%甘露醇等注射液，过去认为除了说明书中规定的外，几乎没有什么配伍禁忌，现在研究发现还是有许多禁忌的。上述静脉使用的5种液体，如果加入药物不当（分别有几十种），可引起液体的物理性状发生变化、药物失效、毒性增加、过敏反应。因此在使用前一定要查阅相关资料并咨询药师。

有人通过对血栓通、舒血宁、灯盏细辛、醒脑静、清开灵、丹参6种临床常用的中药注射液，与0．9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖3种液体分别配伍，观察研究其前后的变化发现：不但内毒素轻微上升，更主要的是不溶性微粒显著增加，尤其是直径＞2μm和＞5μm的微粒；直径＞10μm的微粒超过12粒；＞25μm的超过2粒。虽然我国药典只对制剂中直径10μm和25μm以上的不溶性微粒有限制，但肺、脑、肾等部位的最小毛细血管直径仅5～10μm，大于毛细血管直径的不溶性微粒难以通过，进而能造成可见的、局部循环障碍等损害。直径2～10μm的微粒对人体危害可能是潜在的、长期的。

3．假药和伤劣药品　假药和伪劣药品不但引起严重不良反应，而且根据近来的法院判决先例，医疗机构要先行承担使用假药和伪劣药品引起的患者伤害性赔偿责任。医疗机构一定要严把进药关。

二、人体因素

1．药物效应存在个体差异。这种差异的基础是药物遗传学差异或药物基因组学差异。如抗癫药物苯妥英钠，用法用量相同，多数患者用药效果良好，发作完全或基本控制；少数患者则效果不理想；个别患者可能发作加剧。抗癌药物亦有效果良好、无效、少数患者病情反而加重的现象。几乎所有药物不良反应都存在这种个体差异性。像人类的面孔一样，世界上没有完全相同的，即使是极其相像的单卵双胞胎，父母一眼就能看出他们之间的不同，这是基因多态性决定的。这就是为什么要个体化用药的理论基础和原因之一。

2．过敏体质致用药发生过敏，体内代谢酶缺陷致特异质反应，都与人体遗传因素有一定关系。同样是过敏反应，同样是特异性体质，不同个体表现的临床症状和轻重缓急也不相同。

3．种族、性别、年龄的影响。种族、性别、年龄对药物效应反应不同。如普萘洛尔白人和黄种人的耐受性不一样，白人的耐受性较高；抗结核药吡嗪酰胺国人引起的肝损伤比非洲黑人高。有资料显示女性比男性易发生ADRs。有人调查1　160例ADRs发生情况，男性发生率为7．3%而女性发生率为14．2%。女性对安茶碱的吸收率与清除率均较男性低，男女按千克体重计算，相同剂量的安茶碱女性易出现不良反应；女性对地高辛和肝素的毒性反应比男性高。阿司匹林在预防血栓效果方面女性不如男性。许多老年人脏器功能衰退，对药物耐受性差，易发生ADRs，且在发生后主诉少。有人调查1　600例ADRs发生情况，60岁以下发生率为6．3%，60岁以上发生率高达15．4%。据报道，65岁以上的心脏病患者中43%的死亡率与洋地黄中毒有关，即使已改用地高辛。对老年人来说，仅凭血药浓度监测尚不能完全准确地反映是否中毒。因为血清内的地高辛含量并不一定可靠地反映老年人心肌内的含量，还需要结合临床观察综合分析决定。小儿脏器功能发育不健全，用药不当亦易发生ADRs。

4．疾病类型及严重程度、脏器功能状况、营养状态以及精神状态。所患疾病及严重程度、脏器功能状况、营养状态以及精神状态对ADRs有明显影响。氨苄西林引起的皮疹发生率一般为3．1%～18%，但患单核细胞增多症的患者皮疹发生率达42%～100%。

药物进入体内大多与血浆中的清蛋白有不同程度的结合并失去活性，但这种结合是可逆的。患低蛋白血症时药物与蛋白的结合率下降，未结合的游离血药浓度升高，增强了药理效应，增加了不良反应。如地高辛、氯丙嗪、华法林、吗啡等，此时需要适当地减少用药剂量和间隔。此外，肝功能障碍的患者肝的药酶活性降低，肝药物的清除率也降低，导致首关效应减弱，首剂效应增强，易引起ADRs。肾功能不全可使主要经肾排泄的药物减缓，半衰期延长，出现药物蓄积，增加ADRs。肌注卡那霉素7mg／kg时，正常的半衰期为1．5小时，而肾功能不全者可长达25小时，稍有不慎即可出现蓄积中毒反应。长期营养不良，肝细胞微粒体酶的活性下降，药物代谢缓慢，血药浓度自然升高，亦易出现ADRs。

重症患者用药品种多，注射药品多，极易出现ADRs，给治疗带来难度和复杂性，甚至使病情恶化，后果往往严重。敏感、神经质、情绪低落者虽然也易出现主诉繁多的用药后不适，但一般来说严重程度不高。

5．机体的免疫功能、体内菌群的平衡状态对ADRs的发生亦有一定影响。

6．孕妇、哺乳期妇女的用药与成人有时有很大不同，许多药物的使用受到严格限制，应高度注意，否则有可能造成不良后果。

7．用药时辰。时辰对药物效应也有影响，现在逐渐发展出一门时辰药理学，就是在一天不同的时段内给药，其药理效应是不一样的。如安茶碱白天吸收快，峰值血浓度高，夜间则相反，故合适的给药时间可提高疗效，减少不良反应；抗癌等药物也有类似情况。

三、用药不当

1．误用、滥用药物　曾有一位肺结核病患者，当地医师为其开的处方为乙胺丁醇0．75g，每日一次顿服，药师已把用法用量清楚地记录在该药的外包装盒上，但患者却错记成每日三顿服用。用药期间逐渐出现进行性视物模糊、双下肢麻木无力，症状已很明显时，霍然想到了自己所服用的药物是否有问题。检查外包装盒上的药师记录，知道自己吃错剂量而到医院就诊，但此时已连续服用了近3个月。神经系统阳性体征：视力眼前一米指数，双下肢肌力4级弱，膝、跟反射减弱，双下肢呈轻度袜套样感觉障碍，结合视觉诱发电位和肌电图等电生理检查和眼科会诊结果，诊断为药源性视神经炎、多发性周围性神经炎，显然系乙胺丁醇所致。

此外，滥用安定类药、滥用各种镇痛药等造成不良后果者也能不时在临床工作中遇到。

2．用药途径不当、剂型使用掌握不当、给药持续时间不当、预防用药不当　许多慢性病如高血压、糖尿病、癫等疾病在医师和药师的监护监测下可以长期使用某些药物，但有许多药物的治疗时间长短是有规定和限制的，否则会引起ADRs。如卡那霉素、庆大霉素，药典临床用药须知规定，疗程一般为7～14天，过长则可能引发肾和听神经损害；抗癌药物的使用亦有疗程的限制和具体规定。

3．药物使用剂量和使用方法不当　有些药物在特定情况下要求投药剂量较大，如浓度依赖性抗生素，必须给予较大剂量并在短时间内达到有效杀菌浓度，以取得较好抗菌效果；需要大剂量糖皮质激素进行冲击疗法，如许多自体免疫性疾病急性发作期；需要给予负荷剂量的药物，如急性冠状动脉综合征、急性缺血性脑血管病，氯吡咯雷、阿司匹林、他汀类药物的起始剂量比平时预防或维持剂量要大；磺胺类等抗生素首次剂量需要加倍等，但有些药物有效治疗血浓度范围窄或安全性比较小，药理作用复杂，个体差异比较大，或必须静脉使用的药物，其剂量宜谨慎，且给药速度不宜过快。

安茶碱半衰期个体差异可达10倍，按2005年药典临床用药须知规定，稀释后静脉注射或滴注速度一般应以每分钟≤10mg为宜，以防止ADRs的发生；若伴有其他脏器功能障碍者应延长1／3～1／2，否则易出现中毒症状甚至猝死。安茶碱栓剂6～8小时内避免再次使用。严重缺钾的患者若补钾不及时，有可能造成患者死亡。但补钾不当，主要是浓度、速度、剂量不当，亦可能造成直接死亡的后果。静脉补钾的浓度一般不宜超过0．2%～0．4%，每小时不宜超过1g，每日总量不宜超过6g，严重缺钾患者在人体具备条件的情况下，可用至8～10g。氯化钙注射液稀释后静脉使用，每分钟钙量不能超过50mg，以防意外发生。地高辛注射液、毒毛花苷K注射液分别以0．25～0．5mg和0．125～0．25mg稀释后，在密切观察下缓慢注射以防意外。又如药典临床用药须知规定，呋塞米静脉使用的速度不能＞4mg／min，剂量过大有可能出现一过性听力障碍甚至猝死。此外，硫酸镁、奎尼丁、利多卡因、氯胺酮、苯妥英钠、碘造影剂等静脉使用时，除了浓度有要求外，均应缓慢静滴或推注，否则易造成不良反应或死亡，必须警惕。

口服药物使用剂量过大、给药速度过快亦易引起ADRs，如阿司匹林小剂量使用比较安全，无耳鸣、耳聋，出血的发生率很低。但当剂量超过900mg，血药浓度达到200～300μg／ml时，即有可能出现耳鸣、耳聋。长期大量使用可能出现肝肾损伤、溃疡病及出血甚至血栓。有时因个体间药代动力学差异，虽然用法用量正常，但其有效治疗血药浓度已超过正常范围而出现毒性反应。

与空腹比较，进食后由于食物的影响，多数药物吸收减缓，生物利用度和达峰浓度下降；空腹时胃内pH通常为2．0，进食后通常为5．0，对药动学和药效学有时会有明显影响。有些药物还有饭前、饭后和随饭同服的特殊要求，如控制糖尿病的药物，错误服用不但无效反而加重病情。对此医师和药师应向患者或家属明确交代。

4．首次用药和停药不当　有强烈首关效应和首剂效应的药物，首次给药一定要小心，老年人甚或宜从更低一些的起始量给药，以防严重的首剂效应引起的ADRs。长期服用药物的患者不可突然停药，以预防更为严重的疾病反弹。就是短期使用的一些药物在特殊病理情况下也不能停药过快，如急性有机磷农药中毒抢救好转后，若阿托品停药过早或减量过快，可能出现反跳使病情恶化甚至抢救失败。有些药物则需要在疾病好转后继续使用几日或更长一些时间如抗生素；单纯抑郁症患者抗抑郁药治疗好转后仍应继续用药4～6个月以巩固疗效，因为一旦复发则需要更长的时间治疗。

5．联合用药不当　联合用药目的是通过药物相互作用增强疗效，减少不良反应。但不合理的联合用药有时可致严重的药剂学、药动学、药效学极为不利的相互作用，这是导致ADRs的重要原因。各种药物的相互作用在药典“临床用药须知”、药品说明书和国家处方集中均有详细记载，医师、药师在没有把握的情况下，应仔细阅读，必要时还应查阅相关文献资料。

四、其他因素

1．饮酒　酒类主要含酒精即乙醇，乙醇进入人体后在肝经乙醇脱氢酶和过氧化氢酶代谢氧化转变为乙醛；乙醛经乙醛脱氢酶作用并进一步代谢，最终转化为CO2和水。如果体内缺少乙醛脱氢酶，饮酒后体内乙醛含量升高，则出现醉酒中毒症状。酒精中毒与酒精摄入量密切相关。虽然法定醉酒标准为乙醇血药浓度80～100mg／ml，但其血浓度低至20～30mg／ml，即饮用10～20g酒精，就可能出现行为、精神运动和认知障碍，这就是酒后禁驾的原因。一般饮酒后，先兴奋后抑制；若在法定醉酒浓度2倍时，可出现睡眠加深，肌肉松弛，鼾声大作；浓度在300～400mg／ml时可能致人死亡。因酒精导致的死亡可能多于任何其他药物。急性酒精中毒可能与酒精作用于脑内兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体以及乙醛浓度升高等因素有关。

双硫仑亦称戒酒硫、双硫醒，原本是一种戒酒药物，我国很少使用。服用该药后即使是少量饮酒，也可明显抑制乙醛脱氢酶，在5～10分钟内使体内乙醛大量蓄积，造成饮酒者极度不适，进而达到戒酒目的。这种不适反应称双硫仑样反应，亦称戒酒硫、双硫醒样反应。部分临床医生对此不是很熟悉。

许多药物特别是一些常用如头孢类药物、硝基咪唑类药物、硝基呋喃类药物、磺脲类药物以及单胺氧化酶抑制药等，像双硫仑一样能抑制乙醛脱氢酶的活性，使体内乙醛大量蓄积，表现为双硫仑样反应：头痛、面红、口干、大汗、呕吐、心率加快，严重时出现精神症状、呼吸困难、诱发心肌梗死、心律失常、血压下降、休克甚至死亡。反应时间一般持续30～60分钟。上述药物所致双硫仑样反应国内已有大量报道，并已有死亡病例发生，特别是头孢菌素类药物。

药物引起的双硫仑样反应与饮酒量有直接关系，呈正相关。但即使是饮用少量酒精甚至是含酒精的药物和饮料如氢化可的松注射液、藿香正气水、酒心巧克力以及在酒精擦浴降低体温时等情况亦可发生。一旦乙醛脱氢酶的活性被抑制，一般需要7天时间才能使其恢复原来活性。因此服用上述药物期间及停药后7天之内，不能饮酒或使用含酒精的药物及饮用含酒精的饮料。

乙醇一般具有促药酶作用，加速药物代谢，降低药物疗效。如饮酒可使苯妥英钠血药浓度下降，影响癫控制。但饮酒后有时可使消化道血管扩张，加速药物吸收，短期内增强药物作用。长期大量饮酒可造成肝慢性损害，肝的药酶减少，则表现为药酶抑制作用，致使血药浓度升高出现不良反应。可见服药饮酒对药物的影响比较复杂，服药饮酒或长期大量饮酒对药物效应和机体均有害无益。

一般情况下饮酒的可能结果是：①增强镇静安眠药的中枢抑制作用，抑制呼吸，严重时可致人死亡；②增强降糖药的作用，引起低血糖；③增强部分降压药的扩张血管作用引起直立性低血压；④增强减热镇痛药对胃肠道的刺激引发溃疡病和出血；⑤加重肝毒性药物如利福平、卡马西平、他汀类药物等对肝的损害；⑥增强三环抗抑郁药的中枢抑制作用；⑦增强水合氯醛的作用并能生成毒性产物，严重时致人死亡；⑧使用糖皮质激素若仍然饮酒更易发生股骨头缺血性坏死；⑨诱发痛风发作；⑩饮酒加重抗组胺药如苯海拉明、氯苯那敏等对人的认知和运动功能，尤其是驾驶员、机动车间工人，极易导致人员伤亡；饮酒降低华法林等血药浓度，影响疗效；饮酒能增加许多药物的毒性作用如甲氨蝶呤、阿米替林、溴隐亭等；长期大量饮酒致肝功能障碍则增强一些药物的血浓度，出现不良反应。

2．饮食　某些食物与药物有明显的相互作用，严重时可导致不良反应。①服用抗痛风药及痛风间歇期应避免或少食海鲜、动物内脏、鱼虾、啤酒以及豆类如豌豆、蚕豆等，因为这些食物含有丰富的嘌呤，嘌呤最终代谢产物是尿酸，尿酸能加重痛风并诱发痛风发作。②服用抑制组胺代谢的药物如异烟肼、呋喃唑酮和增加释放组胺的药物如可卡因、倍他司汀时，组胺灭活受限或组胺释放增加而致体内组胺蓄积，此时应避免食用鱼类特别是不新鲜的鱼类。因为这些鱼类体内含有大量组胺，易引发组胺的毒性作用和过敏反应，出现皮肤潮红、头痛、胸闷、呼吸困难、血压下降现象。③富含酪胺的食物如奶酪、腊肉、香肠、巧克力、啤酒、香蕉等食物，若与单胺氧化酶抑制药同用，因其影响儿茶酚胺灭活，促进去甲肾上腺素释放，易引起血压急剧升高甚至出现高血压危象和蛛网膜下腔出血。④葡萄柚（西柚）能抑制肠壁药酶使药物的生物利用度增加，特别是降压药物如非洛地平、硝苯地平、镇静安眠药等使其峰值血浓度升高，出现过度降压及抑制。服用这些药物的患者最好改食其他水果。⑤服用保钾排钠的利尿药物如氨苯蝶啶时，避免过多食用香蕉、橘子、绿叶蔬菜等含钾丰富的食物，防止出现高血钾意外。⑥使用洋地黄毒苷类药物不宜进食过多牛奶，因为牛奶含丰富的钙离子，增加其毒性。⑦服用治疗帕金森病的药物不宜过多食用含维生素B6丰富的食物如鱼类、肉类、动物内脏及豆类，因为这些食物中的B6加快多巴胺生成，使外周组织的多巴胺含量升高导致副作用增加。⑧使用磺胺类药物时尿液中的磺胺浓度高，若食用过多肉类会使尿液酸化，致磺胺结晶析出而引起肾损害。氨基糖苷类药物如果尿液酸化也可能引起肾损害。⑨华法林与西兰花同食药效降低，茶碱与咖啡同用药效增加。⑩食物对中药的影响中医历来都很重视，如经常提及的忌生冷、油腻、辛辣，孕妇禁忌等，医师应按照药品说明书注意事项规定指导患者使用。茶叶与许多药物同时使用时，茶叶中的鞣酸和生物碱与食物相互作用易引起胃部不适。咖啡因及含咖啡因的饮料与镇静催眠药同用有发生不良反应的可能。

3．吸烟　吸烟产生的多环芳香烃是细胞色素P450酶的诱导剂，与不吸烟者比较能使其血药浓度平均下降70%，清除率平均提高54%，不但明显影响许多药物的疗效，加重病情，有时还增加不良反应。如吸烟降低阿米替林、普萘洛尔、美托洛尔等血药浓度；避孕药本身就有引起血栓的潜在可能，而吸烟又增加血小板黏附聚集，则进一步增加避孕药对心血管的损害。据统计，口服避孕药的吸烟者心肌梗死发生率和死亡率是不吸烟者的10倍。