药酶诱导剂和药酶抑制剂

药物在体内大都需要酶来催化代谢、灭活清除。体内最主要的药物代谢酶是肝微粒体内的药酶，即细胞色素P450（Cytochrome　P450．CYP450），该类药酶属非专一性酶；其次是专一性药酶。因为CYP450是人体最重要的药酶，故常常将其作为所有药酶的代表而简称为药酶。

CYP450是一个超大家系基因编码的同工酶，在20世纪80年代才受到人们的重视并获得快速发展。因其还原型P450与一氧化碳有特殊亲和力，在分光光度计的450nm处附近有特异性吸收峰而得名。它们主要存在于肝，因此肝也是药物代谢的主要场所。此外胃肠道、皮肤、肺等处亦可发现。CYP450的成员依次为“家族”，在CYP后用阿拉伯数字表示，同一家族中40%以上的序列是相同的；“亚族”用数字后的大写英文字母表示，同一亚族中59%以上的序列是相同的；“个体酶”即同工酶，用字母后数字表示。与人类药物代谢有关的家族为CYP1、CYP2、CYP3，约占整个CYP450酶系的70%，负责完成大多数药物的代谢。其中研究比较多的个体酶有：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP1A1、CYP2E1等，它们的多态性是造成药动学和药效学多样性的关键。

CYP450酶系受遗传、年龄、营养、疾病、吸烟、饮酒、环境等因素影响，特别是药物，对药酶能产生显著影响。

1．药酶诱导剂　有些药物能促进药酶分泌并增强其活性，进而在加速主药代谢的同时，还能加速联用药物代谢，以致半衰期缩短，疗效降低，这类药物称为药酶诱导剂。对于须经代谢活化的药物，药酶诱导剂可使其增强疗效甚至产生毒性反应。

具有药酶诱导作用的药物有苯巴比妥类、安定类、甲丙氨酯（眠尔通）、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、利福平、地塞米松、四环素、氨苄西林、奥美拉唑等。这就是为什么服用镇静药苯巴比妥类、安定类患者，越用剂量越大的主要原因，即药酶的诱导作用致药物被迅速代谢排泄。利福平能诱导CYP450亚型，以3A4最强，其次为2C9、2C19，致药物代谢加快，使联用的华法林、氨茶碱、糖皮质激素（如用于哮喘）、洋地黄、钙拮抗药、环孢素、避孕药等血浓度下降，导致治疗失败，故必须增加药量；而以后一旦停用利福平，若联用的药物未能及时减少剂量，则又可引起洋地黄等药物因血药浓度升高而出现不良反应。

2．药酶抑制剂　有些药物可抑制CYP450药酶的产生并降低其活性，阻止主药及联用药物代谢，称药酶抑制剂。

具有药酶抑制作用的药物有西咪替丁、红霉素、甲硝唑、环丙沙星、异烟肼、胺碘酮、地尔硫、美托洛尔、普萘洛尔、氯丙嗪、奋乃静、三环抗抑郁药、帕罗西汀、吲哚美辛、左丙氧芬、丙戊酸钠、哌甲酯、别嘌醇、丙磺舒、甲苯磺丁脲、磺胺甲啰唑、避孕药等。当这些药物与某些药物联用，如西咪替丁非选择性抑制CYP450亚型，若与华法林、氨茶碱、苯妥英钠、安定类联用时，因药酶分泌减少而使联用药物血浓度增加，使其药效增强出现毒性反应甚至致人死亡。抗癫药苯巴比妥与丙戊酸钠联用通常使后者血浓度下降，又因后者抑制了苯巴比妥与血浆蛋白结合使巴比妥游离浓度升高，因而出现嗜睡和肝功能受损。红霉素与茶碱联用，可使茶碱血浓度升高，可能出现严重ADRs，但罗红霉素、克拉霉素对其影响较小。具有药酶抑制作用的药物，所造成的药物相互作用（主要指不良反应）的临床意义远大于具有药酶诱导作用的药物，约占到70%。

3．专一性药物代谢酶　如N－乙酰转移酶、硫嘌呤甲基转移酶等，因同样存在基因多态性及药物效应多样性，存在药物代谢快慢的速率问题，进而影响或明显影响药物相互作用。

上述庞大药物酶系因药物不同而呈现药酶诱导和抑制作用；药酶基因多态性导致的药物效应多样性以及药酶对药物代谢速度快慢的差异，使被上述药酶催化代谢的药物血浓度、药动学参数和药效学反应出现明显不同，进而产生复杂的药物相互作用。这也是药物相互作用的基因学基础。