药物作用靶位基因多态性与药物效应

药物作用靶位包括受体、受体信号传导系统、酶、离子通道等。药物作用靶位基因多态性及其编码靶蛋白多态性，导致药效学的变化，包括药效的强弱、快慢、耐药性和不良反应的发生等。最主要的药物受体是G蛋白偶联受体，占总靶位的45%，酶占28%，离子通道占5%。药物受体基因多态性致药效学改变的研究亦很多。

1．β2肾上腺受体基因多态性，不同程度地改变β2肾上腺受体对β2肾上腺素的反应，影响了个体对平喘药如沙丁胺醇（舒喘灵）的疗效。

2．5－HT载体基因启动因子多态性可引起该载体基因表达异常，影响某些与5－HT有关疾病的治疗反应。如5－HT1B受体124位变化，就可引起一条氨基酸链对偏头痛治疗药舒马坦的亲和力增加2倍，使部分患者有可能出现冠状动脉痉挛。

3．维生素D受体多态性与骨质疏松症、老年性骨关节病、前列腺癌等疾病疗效相关。如用维生素D可使BB受体基因型受试者骨密度增加4．4%，Bb型增加4．2%，而bb型反而减少0．3%。

4．血管转化酶受体基因多态性在使用依那普利后，对带有缺失受体基因型患者的血压和尿蛋白无改善，而插入型基因型患者中，二者都有显著改善。

5．多巴胺D3受体基因多态性，能使苯二氮类药物易致迟发性运动障碍。

6．致病基因本身也有多态性，其突变后的变异体也能影响药效。阿尔茨海默痴呆（AD）患者的基因表观型载脂蛋白E4通常提示病人患有AD。但携带该脂蛋白E4基因的患者，用哌甲酯（利他林）治疗80%有效，而不携带者则有60%可能出现恶化。

7．不同肿瘤细胞的胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）存在多态性，作为靶酶其表达水平自然亦不同。TS与抗癌药5－FU的敏感性呈负相关，TS表达水平低者比高表达者对5－FU为基础的化疗比较敏感。如能在进展期大肠癌治疗时检测TS的表达水平来制定化疗方案，则可获得较好疗效。当然影响5－FU敏感性的不止TS。

8．编码心肌离子通道结构的基因发生变异后，有些药物可诱发长Q－T综合征，甚至因此而猝死。

药物靶位基因多态性对药物效应影响的研究成果越来越多，临床医师和药师应加强吸取这方面的最新进展。