冠脉血流调节

冠脉血流受解剖学、力学、神经和代谢等因素的调节。现分述如下：

（一）解剖因素

冠状动脉开口于升主动脉根部的主动脉窦（Valsalva窦）内。心缩期内主动脉瓣开放，各瓣叶贴近主动脉窦而使之部分闭塞，有碍于冠脉灌注。心舒期内主动脉瓣闭合，主动脉舒张压能在不受阻的条件下经扩大了的主动脉窦传递至冠脉开口部。主动脉窦可看成是一个微型储存器，有利于整个舒张期内冠脉流入量相对均匀。

左、右冠状动脉循行于心外膜表面。心壁内的血液供应（特别是厚壁左心室），通常来自两种不同形式的血管分支，分别称为A型和B型血管。A型血管自心外膜动脉发出后浅行，在心壁的外1／3处即分支供应血液。B型血管由心外膜动脉呈直角发出后，穿行于心肌组织内，并分支形成心内膜下血管丛，供应心壁的内层或深层。因此，当心肌内的压挤力与冠脉灌注压之间的平衡发生变化时，B型血管内的血流将因其特有的解剖学循行过程而受到妨碍。在每平方毫米的心脏横断面上，毛细血管极为致密，但它们并不是均一的畅通。根据心肌对血流的需求，毛细血管前括约肌在那里起着一种调节作用。同一冠状动脉的各个分支之间以及不同的冠状动脉之间，存在着侧支连接。但这些侧支血管的分布、数量、个体和种系差异相当大。犬的心外膜侧支血管网较丰富，猪心的这类血管则不明显示。人体心脏侧支血管的分布和数量，常变异不定。这些血管的直径在生理条件下约为40μm，似不起太大生理作用。

（二）灌注压

根据泊肃叶定律，冠脉血流与灌注压（主动脉压与右房压之差）及血管半径的四次方成正比，与血管长度及血液黏度成反比。其中血管长度和血液黏度通常比较恒定，故决定冠脉血流的重要因素无疑是冠脉灌注压和血管口径。冠脉循环不同于其他部位循环之处，在于心肌收缩对冠状动脉有明显压挤作用。因此，有效灌注压或驱动压是冠状动脉与心肌组织内压之差，在心动周期中是不恒定的。心缩期内，主动脉瓣开放，心室射出的血液迅速流入冠脉开口部，由于Venturi效应，即血液通过较窄的管道时，流速加大，压强减少。此时的灌注压略低于主动脉。与此同时，右房压在心动期各时相中也发生变化，从而改变着有效灌注压的梯度，但通常其生理作用不大，当右房压明显增高时（如严重的三尖瓣关闭不全），则可能有较大影响。

早期观察曾指出，有效灌注压与冠状动脉血流量之间存在着直接的线性关系，但随后的研究表明，冠状动脉血流量有自我调节现象，即在灌注压变动时，冠状动脉血流量能保持相对的恒定。在犬实验中，由一个压力可控的储血瓶经套管灌注冠状动脉，从而能在主动脉压和心脏作功保持不变的条件下改变灌注压。若突然增高灌注压，则冠状动脉血流会趋于恢复到灌注压变动前所处的水平，这是冠状动脉血流自我调节的一个典型实例。灌注压在8～24kPa（60～180mmHg）范围内时，冠状动脉血流的自我调节最明显。如果灌注压低于上述范围，冠状动脉会发生最大限度的扩张；再进一步降低压力将使血流随灌注压呈线性减少。若灌注压力超过上述范围，血管内压可超越血管平滑肌的收缩力，使血管受到充胀，血流将随压力增高而增多。生理条件下，由于压力感受器反射的作用，血压的变动范围小。冠状动脉血流的变动，主要依赖于冠状动脉阻力血管口径的变化，以满足心脏的代谢需求。

（三）血管床的外在因素

冠状循环血管床的阻力，受血管外的因素，即心肌压挤的影响。这种心肌的压挤力主要由心动周期中心室内压所决定。心缩期间的室内压显著高于心舒期，因此心肌内血管在收缩期中受到较大挤压，有碍于冠脉血流通行。左心室壁厚、心缩期内产生的张力大，室内压增长剧烈，对冠状动脉有明显的压挤作用，常使此期内的冠状动脉血流暂停或大为减少。心舒期一开始，心室肌松弛，对冠脉的压挤作用暂时解除，血液得以大量流入。在心舒末期，随着主动脉压降低使流量又减少。因此，左心室的冠状动脉血流灌注主要是在舒张期（占60%～85%）。与左心室不同，右心室壁薄，收缩时产生的张力小，此时的灌注压较高，足以克服心肌收缩对冠脉的压挤作用，故能在收缩期内维持较高的冠状动脉流量。通常，右心室在收缩期内的冠状动脉流量较舒张期内的为大。

心动过速时，每分钟内舒张的总时间缩短，妨碍冠状动脉的灌注，加上心动过速可使心肌耗氧量（MVO2）增加，因而对心脏功能有不利影响。在收缩期内室内压虽急剧增高而冠状动脉灌注压不增高的场合（如主动脉瓣狭窄），心肌收缩对冠脉压挤所致的“扼勒”效应更为明显。

心缩期内心肌对冠脉的压挤效应，在心内膜下区要比心外膜下区大得多。生理条件下，心内膜与心外膜的壁应力在心动周期内有暂短的显著差异；与此相应，心内膜与心外膜的血流也有明显不同。但是，由于心内膜下血管通常优先发生扩张，以致整个心动周期内心内膜与心外膜平均血流比率接近于1∶1。心内膜下血管紧张度之所以较心外膜血管的低，可能与此处心肌的代谢需求较高有关。由此不难设想，心内膜下部血管扩张的储备能力较心外膜下部小。一旦灌注压受到限制和（或）对血管床的外在性压挤因素增强时，首先受害的将是心内膜下组织，因此出现心室壁内层收性减弱、局部乳酸产生增加以及细胞内氧张力降低。

心内膜下心肌的血管扩张储备小、壁应力高而致血管受外来压挤力大，以及代谢需求高等因素结合在一起，无疑会使这里的心肌对缺血特别敏感，由此可解释心绞痛短暂发作时心电图ST段压低。

（四）神经因素

冠状动脉阻力受血管床紧张度变化的明显影响，且神经因素对冠状动脉紧张度有调节作用。冠状血管有丰富的神经支配。利用荧光组织化学技术已证明，冠状动脉和静脉上有大量交感肾上腺素能神经末梢，而且冠脉上还有迷走胆碱能神经支配。

自主神经对冠状动脉的影响，已争论多年。在较早的文献中，刺激交感神经或迷走神经时所观察到的冠状动脉效应颇不一致。这种效应上的不一致，在于刺激心脏自主神经引起的各种反应，如动脉血压、心率、心肌张力和代谢活动的变化，均会继发地影响冠脉阻力；加上所用的实验设备不同，情况更趋复杂。最近20年来，通过在实验中控制各种干扰性变量，特别是借助于应用多种肾上腺素能阻断药，问题已变得明朗。

1．交感神经　在正常心脏，刺激心交感神经（星状神经节）引起心率加快和心肌收缩力加强，并伴有冠状动脉扩张和血流增加。这一事实早已得到公认。根据一般的分析，这种冠脉血流增多，既可能是由于交感神经对微动脉的直接扩张作用，也可能是心肌代谢活动增强的继发结果，或两者兼有。由于交感神经对心脏代谢的作用十分强大，有可能掩盖了这类神经对冠状阻力血管的直接收缩作用，或掩盖了因血管外压挤作用加大和舒张期缩短所致冠状动脉血流减少的效应。刺激交感神经时所见的冠状动脉血流增加，乃是以上各种因素综合影响的结果。在灌注的心脏，心搏暂停或室颤排除了血管外压挤的机械作用后，再刺激心交感神经，往往先出现冠脉收缩，随之为冠脉扩张。用K＋致心脏暂停的条件下，向冠脉内注射肾上腺素或去甲肾上腺素，所见的效果只是冠脉血流减少，即冠脉收缩；在发生室颤的心脏标本上，去甲肾上腺素此时起的冠脉收缩效应较肾上腺素强。对开胸犬刺激星状神经节、注射去甲肾上腺素或α受体激动药新福林时，也观察到中等程度的冠脉收缩。应用β受体阻断药后，刺激星状神经节的缩血管效应依然存在；但在应用α受体阻断药或事先利用利血平排空儿茶酚胺后，上述缩血管效应消失，结果表明冠状血管上存在α受体。通过对以上各项结果进行分析，似乎可以得到下列看法：刺激星状神经节和冠脉收缩，对早先研究中所观察到的血管扩张，可完全归因于心脏代谢活动增加的继发结果。但是，这种看法不完全确切，因为早在广泛应用α和β肾上腺素能阻断药以前，Klocke等在K＋致停搏的心脏上观察到β激动药异丙基肾上腺素可引起冠脉血管床扩张，而此时并未伴有MVO2的增加。这一结果有力提示冠脉上还存在β肾上腺素能受体（β2受体）。用直径不同的冠状血管所做的离体实验似乎表明，在较小的冠状动脉（真正的阻力血管）上以β受体占优势，较大的冠脉上则均等分布着α和β两种受体。近年来，通过应用选择性受体阻断药已经明确，冠状血管有β1和β2肾上腺素能受体，它们被激活时均引起冠脉扩张。应该强调指出，用这些实验结果来说明整体情况下的血管活动变化时宜持慎重态度。

总的来说，刺激心交感神经或应用去甲肾上腺素，往往先引起短暂的血管收缩，随之为明显的血管扩张。应用β受体阻断药后，只能观察到血管收缩，而在使用α受体阻断药后，仅有血管扩张。异丙基肾上腺素往往引起冠脉扩张，但此效应可被普萘洛尔完全阻断。在未麻醉的清醒犬实验中，静脉内注射去甲肾上腺素引起冠脉的短暂扩张，随之为持久的血管收缩；后一效应在β受体阻断后增强，α受体阻断后则消失。这种在心肌代谢活动增加、动脉血压升高时所见到的冠脉阻力增高，表明在清醒动物身上应用去甲肾上腺素（特别是较大剂量时）能有效地与代谢产物的血管扩张作用相竞争。在麻醉开胸犬的实验中，同样也证实了交感神经对冠脉循环中阻力血管的收缩作用与代谢产物的扩张血管作用相互竞争，由于前一作用的存在，可使后一作用约减少30%。

有一个很重要的问题：冠脉上的β2受体是否可被交感神经刺激所激活，它们在冠脉阻力调节中起多大的作用。一些实验表明，刺激交感神经可轻度激活冠脉上的β2受体，但它们的功能意义不大。

此外，现有的组织学和生理学研究均指出，冠脉上不存在交感性胆碱能神经支配。

2．迷走神经　不少学者在观察迷走神经对冠状血管作用的早年研究中，所得结果不甚一致。推其原因，在于迷走神经刺激对心房和心室有变时和变力作用，从而继发地引起冠状血管阻力的变化，干扰了迷走神经对冠脉的直接效应。在随后的研究中，为了尽可能地减小这些干扰因素，采用了多种实验技术。Beme等（1965）在血液灌注正在颤动的犬心标本以及人工起搏的正在搏动的犬心时，观察刺激迷走神经的效应。结果表明，迷走神经刺激可引起轻度至中度的冠脉血流增加。冠脉内注射乙酰胆碱，得以模拟上述效应。对人工起搏的犬心，在应用普萘洛尔阻断肾上腺素能受体后，再刺激迷走神经外周段，引起冠脉血流增加和舒张后期冠脉阻力降低，这两种效应均可被阿托品所阻断。新近Vatener实验室的工作表明，乙酰胆碱引起狒狒的冠状动脉血管收缩，在犬则导致冠脉扩张。也有学者向冠心病患者冠脉内注射乙酰胆碱时，观察到的也是冠脉收缩。由此可见，迷走神经的激活对冠脉作用，还有待进一步加以阐明。

3．一些内感受器反射时的冠脉效应颈动脉体化学感受器受刺激时，常反射性地引起冠脉扩张，此作用在注射阿托品或切断迷走神经后消失。在同样的反射中，骨骼肌血管呈现交感性肾上腺素能缩血管效应。夹闭颈总动脉所致的冠脉扩张，是由心脏代谢活动增强所继发，真正的反射效应是血管收缩。刺激未麻醉犬的窦神经，引起冠脉阻力降低，此效应在用酚妥拉明阻断α受体后消失，由此提示在静息的清醒犬冠脉存在着交感性缩血管紧张性的降低。用运动刺激其窦神经，仍可观察到冠脉扩张，这一事实表明，即使在运动引起代谢增强而继发血管扩张时，冠脉上仍存在着α受体中介的缩血管紧张性。

（五）自我调节

在动物实验中，将心肌需氧量保持恒定后突然改变冠脉灌注压时，冠脉血流在经历一过性变化后迅速回复原先的稳态水平。这种在改变灌注压的条件下，通过某种机制自动维持冠脉血流量于稳态水平的倾向，称为冠脉血流的自我调节。在整体动物上证实冠脉血流的自我调节，是有不少困难的，因为许多能改变灌注压的因素，均可改变MVO2和冠脉的外在性压挤作用。然而，在动物实验中，有可能在改变灌注压的同时保持心室压、心肌收缩性和心率不变，由此得以清楚地揭示冠脉血流的自我调节过程。关于这种自我调节的机制，涉及肌源性因素、组织压以及代谢因素。现分述如下。

1．肌源性因素　血管内灌注压升高，可使血管平滑肌受到牵张，从而诱发其收缩，引起血管阻力增加，血流量减少；反之，当血管内灌注压降低时，管壁平滑肌受牵张程度减小，血管发生舒张，血流阻力减小，因而血流量增加。这种肌源性机制，通常称之为Bayliss效应，一般认为是血管平滑肌的一个共性。血管平滑肌受牵张后发生的收缩反应，是否由于牵张刺激能诱发平滑肌起搏活动增强，或激活血管壁内的张力感受器以及其他机制，目前尚难确定。据研究，这种肌源性因素在冠脉血流的调节中所起作用可能不会很大。

2．组织压　组织间液压变化也许是一个参与冠脉血流自动调节的因素。从理论上来说，灌注压增高引起毛细血管压升高，随后导致滤过作用加强、组织间液生成增多和压力增高。这种增高了的组织间压对微血管有压迫作用，加大了血流阻力。通过这种机制，在面临较高灌注压的条件下，总血流量仍能维持于对照水平。灌注压降低时，则发生与上述相反的情况。但是，现有证据并不支持这一机制在冠脉血流调节中的作用。有学者在开胸犬的实验中，设法在对照以及用双嘧达莫（dipyridamole）引起冠脉最大扩张的条件下，突然持久地增高冠脉灌注压，然后测定冠脉血流量和左心室游离壁内的压力。结果发现，在上述两种条件下，心肌内压均增高，而冠脉血流的自我调节现象仅见于未用双嘧达莫的对照状态时。如果说组织压增高是因血管内压升高后液体进入组织间隙增多所引起，并且这种组织压增高将导致自我调节作用，则不论在应用双嘧达莫与否，都应起到这种调节效应，但事实并非如此。根据这一结果，可以认为组织液压的变动在冠脉局部血流的调节中可能不起作用。

3．代谢因素　自从确认心肌代谢活动与冠脉血流之间有极为密切的关系以来，不少学者致力于探讨这种相互关系与何种物质有关。业已提出不少物质是心肌代谢与血流之间的联系环节，其中有氧（O2）、二氧化碳（CO2）、乳酸、钾（K＋）、磷酸盐、渗透压及腺苷等。

（1）氧张力：冠状窦血液中氧分压（PaO2）低，使得人们设想到PaO2低可能是血管平滑肌舒张的一种因素。但是，有关PaO2对冠脉阻力血管平滑肌的直接使用如何，目前还不清楚。有学者推测，O2可能通过改变平滑肌细胞的电化学电位而直接起作用。在生理条件下，弥散到血管壁的分子氧，可能是毛细血管前括约肌紧张度的一个主要决定因素。PaO2降低，引起毛细血管前括约肌松弛，从而使有血液流通毛细血管增多。在完整心脏，PaO2降低可引起冠脉阻力减少；PaO2增高则导致冠脉阻力加大。在高压氧合作用下，冠脉血管床可发生明显的血管收缩。但是，一系列进一步研究所得的结果，均不支持PaO2本身对冠脉有直接作用。它的作用看来是通过内源性代谢产物的释放而实现的。

（2）CO2、乳酸和pH：心脏活动增强时，代谢过程中生成的CO2增多，如果在短时间内对氧的供应不能得到满足，则有乳酸生成增多。CO2过多和乳酸引起局部pH降低，进而诱发微动脉扩张。向冠状动脉内灌注固定酸以增高H＋浓度时，观察到的也是扩血管效应。但是，CO2和乳酸诱发的冠脉阻力降低的幅度，要比生理刺激或缺血引起反应时的幅度小。即使CO2和乳酸浓度已超过冠状窦血液中所能见的水平，其所引起的冠脉扩张程度远不如心脏作功增强或心肌氧供应短缺时那样明显。

（3）钾：有学者在研究钾离子（K＋）对冠脉循环的影响时观察到，低浓度钾引起冠脉扩张，高浓度则使之收缩。随后，另有学者向开胸犬装有套管的左冠状动脉内灌注不同浓度的钾，基本上证实了上述观察。然而，钾浓度在4～12mol／L范围内变动时，冠脉血流变化的幅度，远比对生理刺激反应时所能观察到的幅度小。夹闭主动脉或应用儿茶酚胺以增加心脏作功，此时冠脉血流明显增多，但钾的释放并无重大改变。将心脏作功增大或心肌供氧减少条件下收集的冠状窦血液，经重新氧合后再灌注入一根受试的冠脉内，结果未能诱发冠脉扩张。如果说钾是负责引起代谢性冠脉扩张的一个重要因素，则它应以相当高的浓度出现于冠状静脉血中并诱发血管平滑肌松弛，而冠状窦血液的重新氧合，不会妨碍钾的存在或其效力的发挥。由上述结果看来，钾可能不是引起冠脉扩张的重要因素，当然，也不能排除它作为心肌供氧不足时所见的扩血管效应的一个参与因素。

（4）磷酸盐：心肌缺血时有磷酸盐的释放。但是，所释出的磷酸盐浓度能否诱发冠脉扩张和在冠脉血流调节中起多大作用，目前尚无定论。

（5）渗透压：正在进行运动的骨骼肌，其组织间液的渗透压增高，向动脉内灌注高渗溶液，可诱发血管扩张。据此得以推断，阻力血管周期环境中的渗透压增加能引起血管平滑肌松弛。但是，实际观察到的渗透压变化不明显，不足以说明所观察到的血流始终保持增加，且静脉血中渗透压并不持续增高。就心脏而言，在刺激犬星状神经节诱发主动性充血时，并不伴有冠状窦血液渗透压的变动。从缺氧心脏收集的冠状窦血液经重新氧合后，再灌注于受试的冠脉未能引起扩张。这些观察均不能支持渗透压变化在冠脉血流调节中起作用的说法。

（6）腺嘌呤核苷酸的腺苷：多年来已知腺嘌呤核苷酸（ATP、ADP和AMP）是强大的舒血管物质。初步的动物实验和人体观察似乎表明，正在收缩中的骨骼肌可释出三磷酸腺苷（ATP）和单磷酸腺苷（AMP）。但是在进一步的动物实验中，未能从正在收缩中的骨骼肌静脉中证实有上述核苷酸的释放。在持久缺血（1h以上）的心肌实验中，也未能观察到核苷酸的释放。根据以上结果，学者们倾向于认为，腺苷的磷酸化衍生物（即腺嘌呤核苷酸）因不能通过心肌细胞膜，似不参与冠脉血流的调节。

腺苷对冠脉血流的代谢性调节，近10多年来已成为学者们注意的中心。日益增多的证据表明，腺苷在这种调节过程中起着重大生理作用（Beme，1964）。与核苷酸不同，腺苷易于透过心肌细胞膜，在缺氧或缺血心脏的静脉流出液中可检出其存在。腺苷本身就是一个强大的冠脉扩张物质，在血液中易于失活，主要来源于细胞内的三磷酸腺苷（ATP）。早期研究中，从缺氧灌注的心脏流出液里，已检出腺苷的降解产物肌苷和次黄嘌呤。以后，借助于腺苷脱氨基抑制药8－氨鸟嘌呤（8－azaguanine，腺苷脱氨基本酶）的作用，将腺苷转变为肌苷而失活；改进检测和定量技术，从正常心脏和缺氧心脏均发现有腺苷存在，并且还观察到，心脏缺血时腺苷浓度迅速增高3～5倍。这种高浓度的腺苷足以用来说明所观察到的明显冠脉扩张。

如果说腺苷来自缺氧的心肌细胞，在其进入组织间隙后作用于微动脉，引起血管扩张，那么现在的问题是：当其从心肌细胞中逸出时，何以未被肌细胞内部的腺苷脱氨基酶降解成为无活性的肌苷。利用电镜组织化学技术进行的观察表明，使AMP脱去磷酸成为腺苷的核苷酸酶（5′－nucleotidase），只存在于心肌膜、闰盘和横小管上，也就是说，这种酶具有“战略”意义地定位于细胞边界部位，故已形成的腺苷可完整地离开细胞或进入细胞，或者重新被磷酸化为AMP或脱氨基而成为肌苷。进入组织间液中的腺苷，作用于附近的微动脉，使其扩张。然后进行入心肌细胞或血管系统。心肌细胞能主动地摄取腺苷，并将其掺入核苷酸中。丢失于组织间液中的腺苷，经血管系统以肌苷和次黄嘌呤形式出现于静脉流出液中。这是由于腺苷脱酶（一种普通存在的酶）和核苷磷酸化酶（催化肌苷分解成为次黄嘌呤和核糖1－磷酸）的作用。核苷磷酸化酶仅见于血管内皮细胞、外被细胞（pericyte）和红细胞内，心肌细胞内并无此酶。当腺苷通过血管内皮细胞以及同血液内的细胞成分接触后，迅速被降解酶所失活。在释出的腺苷中，大部分又重新进入心肌细胞，主要被重新磷酸化为AMP，以恢复细胞内高能磷酸盐的储存。这是一条“物尽其用”的途径。但是，少量腺苷、肌苷和次黄嘌呤经由血管系统丢失。在心肌氧的供求不平衡时，这种丢失会增加。但在恢复供氧后，核苷酸的重新合成将加速。

Berne提出了冠脉血流调节的腺苷学说。根据这一学说，由于腺嘌呤核苷酸有较快的转换率，每当心肌代谢所需的氧供应不足时，将发生核苷酸的净降解，导致心肌细胞内AMP水平增高，在细胞边界区有较多的腺苷形成。进入组织间液中的腺苷引起附近的阻力血管扩张，冠脉血流增加，并进而达到一个新的稳态水平。心肌氧需求减少时，由于腺苷被失活和形成减少，将出现冠脉血流减少。这就构成了冠脉血流的自我调节机制，得以较好地说明心肌代谢活动与冠脉血流水平之间的密切相关性。

腺苷符合作为冠脉血流生理性调节因素所应具备的大多数条件：①它是一种强大的扩血管物质；②有ATP作为其细胞内来源；③它易于通过细胞膜；④在血液和组织中迅速被脱氨基而失活；⑤它存在于正常心肌，并在氧供应不足或氧需求增高时迅速增加；⑥在不同生理条件下心肌组织达到的腺苷浓度，足以引起所观察到的冠脉血流增加。

关于腺苷引起血管平滑肌舒张的机制，至今尚未明了。现知腺苷对许多组织如心脏、骨骼肌、脑和皮肤的血管，都是一种有效的扩血管物质，在肾脏则为缩血管物质。腺苷诱发动物组织内环磷酸腺苷（cAMP）增加，或许它也能引起血管平滑肌内cAMP增多而使其发生舒张。咖啡因所致的骨骼肌挛缩可被腺苷减轻，据推测，咖啡因诱发肌内痉挛的作用是通过Ca2＋释放来实现的，但是，目前对腺苷能否结合Ca2＋的问题，还有待阐明。实验中已观察到，在受去甲肾上腺素作用后发生部分除极化的豚鼠心房，其钙性锋电位的发展和振幅，可被生理浓度［1×10－6 mol／L（10－6　M）］的腺苷所减小。这一结果提示腺苷可阻断钙内流入肌细胞，导致肌肉松弛。还有实验表明，腺苷对直径较大的冠状动脉平滑肌的钙依赖性动作电位无作用，但可阻断微动脉的这种电位，从而提示腺苷作用于微动脉，其作用机制可能是在于阻断钙内流，而引起血管平滑肌舒张。

虽然腺苷在冠脉血流的自我调节中有上述重要性，但目前还不能说它是影响冠脉血流的惟一代谢因素。前列腺素的作用正在引起人们的注意。近年的研究指出，心肌缺血时有前腺素E1（PGE1）合成，此物质引起反应性充血，但此结果未能为进一步的观察所支持。值得指出的是，离体灌注的心脏在应用PGE1后，腺苷的释放增多，由此使人推想到，PGE1的扩血管效应似可部分归因于心脏内腺苷的形成。有不少多肽（如缓激肽）是冠脉的强大扩张剂，但目前尚无证据表明心脏内有这些物质产生。

（六）内皮细胞依赖性调节

血管作为血液流动管道，以往主要研究其平滑肌细胞的舒缩功能及其活动的调控。近年来，血管内皮细胞功能受到日益广泛的重视。现知覆盖于血管内表面的内皮细胞，不仅是血液与组织之间被动的生理性屏障和为血液运行提供光洁平整的表面，而且能合成多种血管活性物质，这些物质对血管舒缩活动的调控起着极为重要的作用。由内皮细胞合成和释放的舒血管物质主要有内皮细胞舒血管因子（endothelium－derived　relaxing factor，EDRF）、前列环素（prostacyclin，PGI2）和超极化因子（hyperpolarizing　factor，HPF）；而内皮细胞合成和释放的缩血管物质主要有内皮缩血管肽，或称内皮素（endothelin，ET）和血栓素A2（thromboxane　A2，TXA2）。现主要讨论EDRF和ET对冠脉活动的调节。

1．内皮细胞舒血管因子　现已确定，EDRF的化学本质是一氧化氮（NO）或S－亚硝基半胱氨酸。左旋精氨酸是血管内皮细胞生成NO的生理性前体。内皮细胞通过NO合成酶的作用由左旋精氨酸胍基末端的氮原子合成NO，即所谓的左旋精氨酸－NO通路（L－arginine－NO　pathway）。乙酰胆碱、缓激肽、P物质、组胺、5－羟色胺、血管升压素、凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）、A23187等化学物质以及电刺激，均可诱发内皮细胞释放NO。搏动性血流以及血流速度加快和血管内压增高所致的剪应力（shear　stress），则是刺激内皮细胞合成和释放NO的主要生理因素。就冠状动脉而言，心脏舒缩的机械活动是冠脉内皮细胞不断释放NO的重要原因。内皮细胞释放的NO，作用于所在部位的血管平滑肌，引起血管舒张，血流增加。不同区域的血管床（包括冠脉在内），在正常条件下均有NO的基础性释放，进而调控着该区域血管的紧张度。应用NO合成的特异性抑制剂，如N－甲基左旋精氨酸（L－NAME）、N－亚硝基左旋精氨酸（L－NNA）等抑制NO的合成后，血管紧张度将明显增高。

NO可引起冠状循环的容量血管和阻力血管舒张，并部分介导腺苷所致的冠状血管舒张。NO引起血管扩张的机制，在于其激活血管平滑肌细胞上的可溶性鸟苷酸环化酶，导致细胞内cGMP水平升高，进而通过某种生理生化过程使细胞内游离钙减少，引起血管舒张。

在冠状动脉粥样硬化等病理条件下，内皮细胞依赖性血管舒张机制发生障碍，常引发冠状血管痉挛和心肌缺血。

2．内皮缩血管肽　这类多肽是从血管内皮细胞分离纯化出的，由21个氨基酶构成的生物性物质。人体ET有三种基因表达，即ET－1、ET－2和ET－3，其中以ET－1活性最高。ET是迄今所知作用最强的缩血管物质，对冠脉有强大的收缩作用。在动物实验中应用大剂量ET后，会引起冠脉的持久收缩，甚至痉挛，从而使冠脉血流明显减少或暂停，并伴有心肌挛缩及心律失常，严重时常招致死亡。小剂ET可首先诱发短暂的血管舒张，随之为强烈而持久的血管收缩，冠脉血流将因之而发生相应的变化。

最近的研究表明，内皮细胞产生和释放的缩血管因子（EDCF）至少有三种，分别为EDCF－1、EDCF－2和EDCF－3，其中EDCF－3就是上述的ET。血管壁所受的剪应力、凝血酶和一些升压物质（如去甲肾上腺素、血管升压素等），可刺激内皮细胞释放ET；而EDRF和PGI2则对ET的产生和释放有阻抑作用。

目前已克隆出两种不同的ET受体，即ETA受体和ETB受体。ETA受体主要见于血管平滑肌细胞。ET对冠脉的强大收缩作用是由ETA受体所介导；ETB受体存在于血管内皮细胞。如上所述，小剂量ET在其作用初期可诱发短暂的血管舒张，ET的这一作用可能是其与ETB结合后血管内皮细胞释放E－DRF的结果。

ET引起冠脉收缩的机制，在于血管平滑肌细胞内游离钙水平增高。这种增高可归因于细胞内肌浆网释放钙和细胞外钙内流增加。

血管内皮细胞释放的EDRF和ET，分别通过其舒缩冠脉的作用，调节冠脉的基础性紧张度。冠状动脉粥样硬化、高胆固醇血症或高血压时，内皮细胞依赖性舒血管作用发生障碍，而血管对一些升压物质的反应性增高，从而导致血管强烈收缩以致痉挛。ET在心肌缺血、心肌梗死和心力衰竭的发病中有重要作用。