与动脉僵硬度

AT1能够介导血管平滑肌细胞的肥厚，使胶原纤维合成增加，从而引起动脉僵硬度增加。1994年，法国人Bonnardeaux应用PCR的方法扩增了AT1并检测出5个基因多态性（T573→C，A1062→G，A1166→C，G1517→T和A1878→G），此后多项试验证明，AT1基因A1166→C多态性是大动脉僵硬度的独立、显著的影响因素，C等位基因的存在与动脉僵硬度增加密切相关。

1995年的一项研究显示，在一组未经治疗的高血压人群中，携带AT1AA、AC、CC基因型者血压水平无明显差异，而脉搏波传导速度（PWV）分别为（11．4±2．5）m／s、（12．5±3．2）m／s、（14．7±4．0）m／s，提示该基因多态性对动脉僵硬度的影响独立于血压水平而存在。该试验还证明，携带AC和CC基因型者动脉僵硬度和HDL胆固醇水平相关，提示血脂对大动脉的影响可能随AT1基因型而改变。

关于AT1基因多态性与动脉僵硬度的关系，也有研究得到了完全相反的结论。2004年Gardier等人的研究也显示，血管紧张素受体基因A1166→C多态性与24h动态血压无关，而与PWV相关。根据他们对185名高血压患者的研究显示，携带AA、AC、CC基因型者PWV平均值分别为（12．7±2．7）m／s、（11．9±2．5）m／s，（10．6±2．4）m／s（P＝0．002）。影响PWV的因素依次为年龄、24h动态血压水平以及血管紧张素受体A1166→C多态性。

Benetos等人的研究还显示，高血压患者中具有C等位基因的人群动脉僵硬度增高，而且在该人群应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物后PWV降低幅度明显高于应用钙拮抗药。通常认为，血肾素或者血管紧张素转化酶（ACE）浓度可能有助于决定高血压患者应用降压药物的类型，ACEI类药物可能更适合于高血肾素活性者。但国内外对此进行的多个试验的结果并不一致。这可能是由于血液中与组织中RAS的活性不完全匹配造成的。该研究显示，基因型为CC或AC者应用ACEI类降压效果明显优于AA纯合子，与此相反，基因型为AA纯合子者应用钙拮抗药效果则明显优于携带C等位基因者。这提示我们今后可以从基因水平预测降压药物的敏感性。

与AT1受体基因A1166→C相比，关于ACE基因插入／缺失（insertion／deletion，I／D）多态性对动脉僵硬度的研究数量略少。ACE在RAS中具有重要作用，能够催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，还能够灭活舒血管物质缓激肽。ACE基因位于人类第17号染色体，由26个外显子和25个内显子组成，编码序列长度4．3kb。目前在ACE基因中共发现了11种变异，其中，在第16内含子上存在一个287bp片段的插入／缺失变异。研究表明，不同个体间循环ACE水平差异很大，但同一个体内ACE水平相当稳定，进一步的基础研究证明，循环ACE水平与其I／D基因型多态性有密切关系，具有DD基因型者ACE活性最高，Ⅱ型者最低，ID者居中。

关于ACE　I／D基因多态性与动脉僵硬度关系，早在1996年即有相关研究。Benetos等对311名未经治疗的高血压患者和128名血压正常者研究发现，血压正常者ACE　I／D基因型与血压及PWV均无关，而在高血压患者中，发现DD、ID、II基因型组PWV平均值分别为（12．0±2．7）m／s、（12．4 ±3．2）m／s、（13．1±3．7）m／s，没有统计学差异，但经过血压校正后其组间差异P＜0．05，仍具有统计学意义。笔者认为，由于已有研究证明，ACE　D等位基因的存在与颈动脉内膜－中层厚度增加有关，但根据该研究显示，ACE　II、ID、DD基因型携带者PWV逐渐降低。该研究结果还提示参与影响动脉僵硬度和动脉增生肥厚的机制是不同的，有待于进一步的基础研究和临床试验加以解释和证明。

但在随后的多项研究中，关于该基因多态性与动脉僵硬度关系的研究均得到了相反的结论。在一项对老年人（年龄＞55岁）的研究中发现，经过年龄和性别校正后，具有ID和DD基因型者颈动脉僵硬度均高于II基因型者，三者颈动脉扩张系数（distensibility　coefficient）分别为10．24（95%CI，10．06～10．43）、10．27（95%CI，10．02～10．52）、10．65（95%CI，10．37～10．93），ID与Ⅱ组间P＝0．017，DD与Ⅱ组间P＝0．037。

Elisabeth　J等人的研究也发现，颈总动脉断面顺应性与ACE　D等位基因负相关（图6－1）。

上述两组试验结果均表明，ACE　D等位基因的存在可能与动脉僵硬度增加有关。尽管如此，我们对ACE　I／D基因型的多态性对主动脉僵硬度的影响尚不能得出结论，因为实际上Ⅱ基因型出现的频率较少，需要我们进行更深入的研究。

图6－1　颈总动脉断面顺应性与ACE　D等位基因负相关性