评价抗高血压药物对大动脉的影响

流行病学研究表明血压水平与动脉、心、脑、肾并发症的发生有直接和均一的关系，但高血压治疗试验中药物治疗的效果表明血压降低与脑卒中和充血性心力衰竭显著减少相关，而对冠心病的效果较弱，暗示药物治疗不仅可影响阻力微动脉的状态，也可改变大动脉的结构和功能。药物治疗对大动脉的作用并不均一。事实上我们知道高血压血管性疾病并发症多与动脉损害（动脉粥样硬化、斑块、狭窄、血栓形成和破裂等）相关，而与微动脉损害无关。高血压药物治疗不能明显改善冠心病。

近年来广泛调查了大动脉对抗高血压药物治疗的反应，主要表现在4个方面：抗高血压药对动脉壁的影响可独立于血压改变，不同的血管反应也不同；抗高血压药物治疗和降低血压都可影响动脉壁的结构；衰老过程可改变大动脉的结构和功能，并可干扰长期抗高血压治疗的效果；抗高血压药物治疗与一些其他血管危险因素有关，如吸烟和代谢异常等。

因为高血压动脉硬化是不均一的，且和动脉壁的内在改变有关，所以可能大动脉对抗高血压治疗的反应根据每种药物的作用机制不同而不同。口服钙拮抗药地尔硫和扩血管药肼屈嗪（肼苯哒嗪），血压降低程度相同，但肼屈嗪可使高血压患者肱动脉直径减小而地尔硫可使其增加。血压降低程度类似但对肱动脉直径作用不同的证据还包括硝酸酯、血管紧张素转换酶抑制药，但阻断自主神经系统不会明显改变血管的横截面积。这些发现清楚地表明仅用血压降低不能解释抗高血压药物治疗引起的动脉直径改变。

药物治疗时有许多因素可同时影响动脉壁。最经典的因素是药物引起的动脉平滑肌松弛效应和血压改变引起的动脉直径的被动性改变。药物改变的调节机制，如交感神经系统、肾素－血管紧张素系统和大量的与肌源性反应和血流依赖性扩张有关的非特异机制，也起重要的作用。例如许多研究表明实际上血压升高可能导致动脉扩张，可能通过内皮依赖性机制引起血管活性物质如NO和内皮素的释放而起作用，这种机制已在动物以及正常血压和高血压者的前臂中观察到。腕压迫后的反应性充血与肱动脉直径的持续增加有关，可能是因为微动脉扩张和血流速度增加。

药物不仅可改变血管直径，而且可改变动脉壁的黏弹性，其中大多研究人肱动脉和大鼠颈动脉，包括急性给药和长期给药。

（一）血管紧张素转换酶抑制药

研究在健康志愿者和高血压患者中进行。当健康志愿者采用双盲安慰剂对照设计时，小剂量的血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）培哚普利可以选择性地扩张微动脉，而扩张肱动脉则需要2到3倍的剂量。持续性原发性高血压患者长期口服卡托普利、依那普利和培哚普利也可引起显著的直径增加（图7－9）。由于以上情况都伴有显著的血压下降，似乎血压的力学效果被ACEI的动脉扩张作用抵消了。因此，ACEI能够独立于血压来改变动脉壁。

图7－9　与安慰剂比较，培哚普利长期治疗对肱动脉直径、顺应性和前臂血管阻力的影响

注：1dyn＝10－5　N

除了增加动脉直径外，研究表明原发性高血压患者服用ACEI，如卡托普利、依那普利和培哚普利，可使系统循环和肱动脉循环的动脉顺应性显著增加。这提示除了降低血压，ACEI还可增加动脉顺应性。高血压患者服用培哚普利增加动脉顺应性不伴有动脉壁张力的改变，从而使力学因素和几何因素改善顺应性的作用最小化。一项双盲研究进一步支持了这一解释。该研究比较两种药物培哚普利和氢氯噻嗪－阿米洛利对降低血压和改善动脉顺应性的效果。尽管两者降压效果相同，但培哚普利可以显著改善颈动脉和股动脉的顺应性和扩张性，而利尿药则不能（图7－10）。

我们应用超声和脉搏波传导速度（PWV）自动测定系统，研究18例（男10例，女8例）原发性高血压病患者应用ACEI培哚普利治疗对大动脉结构和功能的影响。选择符合标准的病例，开始服或加服培哚普利4mg或8mg，每天1次，治疗前后测量血压和进行超声和PWV测定。我们的研究发现培哚普利在控制高血压病患者血压的同时，明显降低颈－股动脉PWV，改善大动脉扩张性和节段顺应性。同时发现颈总动脉内膜－中层厚度治疗后显著变薄，这种逆转血管肥厚的作用将会使高血压病患者长期受益。培哚普利治疗能改善高血压病患者大动脉顺应性，逆转动脉壁肥厚，对于改善高血压病患者的远期预后可能具有重要价值。

图7－10　采用培哚普利（17例）和氢氯噻嗪＋阿米洛利双盲随机治疗高血压患者6个月后继以3个月的药物洗脱期

注：两组舒张压均显著降低；培哚普利组颈动脉顺应性显著增加，氢氯噻嗪＋阿米洛利组无明显改变

（二）钙拮抗药

一项健康志愿者的双盲研究表明钙拮抗药尼卡地平可增加肱动脉和颈总动脉直径，且作用成剂量依赖性，但安慰剂组无显著改变，血压没有改变提示钙拮抗药对动脉壁的作用独立于血压引起的力学改变。有趣的是钙拮抗药维拉帕米尽管可轻度或显著地降低健康志愿者的血压，但不增加动脉直径。在持续性原发性高血压患者，单独口服地尔硫和不同的双氢吡啶类衍生物如硝苯地平、尼卡地平和尼群地平可显著增加肱动脉直径，但不增加颈动脉直径。口服尼群地平增加肱动脉直径的作用可维持数周。因为同时有血压的显著下降，很明显钙拮抗药扩张动脉的效果不是继发于血压下降本身的。

除了增加动脉直径，钙拮抗药也可改变动脉顺应性。原发性高血压患者短期和长期口服二氢吡啶类衍生物可显著改善系统循环和肱动脉循环的动脉顺应性和扩张性。

动脉顺应性增加的机制很难分析，大概有几种可能性。首先血压降低本身通过减少牵张动脉壁可以改善顺应性。其次因为血管弹性与半径有关而与血压本身无关，所以动脉直径增加实际上也对降低顺应性发挥作用。最后药物对动脉平滑肌的作用有利于松弛动脉壁。因此钙拮抗药引起的动脉顺应性改变中，评价力学因素（血压）和几何因素（动脉直径）各自的作用特别重要。

为了回答这一问题，高血压患者服用三种不同的药物来扩张微动脉降低血压：卡屈嗪（cadralazine，双肼苯哒嗪样化合物）、尼可地尔（nicorandil，烟酰胺衍生物）和尼群地平（钙拮抗药）。血压下降程度相同时，卡屈嗪显著降低肱动脉直径，尼可地尔和尼群地平却增加肱动脉直径。尼可地尔和尼群地平显著增加动脉顺应性，卡屈嗪却不改变动脉顺应性。因此原发性高血压中药物引起的动脉壁改变并不完全是由于血压改变造成的，也可能由几何改变（卡屈嗪）或药物对动脉平滑肌张力的松弛作用（尼群地平）或二者共同介导。

我们对16例（男12例，女4例）2周内未服降压药物的无并发症的轻、中度原发性高血压患者服用或加服硝苯地平控释片。治疗12周前后分别检测大动脉弹性。结果发现高血压患者动脉损害的逆转是降低高血压患者心脑血管并发症的主要措施，钙拮抗药硝苯地平控释片能有效地改善大动脉扩张性，逆转左心室肥厚，对于改善高血压患者的远期预后可能具有重要意义。

（三）硝酸酯及其衍生物

动物研究表明硝酸酯可选择性作用于大动脉。在人类中也有类似的观察。心力衰竭冠状动脉造影研究表明硝酸酯可以选择性扩张大的冠状动脉，作用于狭窄和非狭窄节段。高血压患者中，脉冲多普勒和超声非侵入性研究表明，静脉用硝酸甘油或口服二硝酸异山梨酯后，肱动脉、颈总动脉和主动脉弓几乎可持续扩张。肱动脉扩张约20%，颈总动脉9%，主动脉弓4%。甚至在SBP、DBP和MBP显著下降时也有血管扩张效应，提示药物对高血压动脉壁有特殊作用。肱动脉和颈动脉扩张时血管阻力和横截面血流速度无明显改变，表明服用硝酸酯后血流扩张机制未发挥作用。

药物对血管直径的影响不能充分解释硝酸酯通常的降低SBP作用。动脉顺应性或扩张性的增加和（或）反射波时间的改变可能也起作用。把受检者前臂放入一塑料圆管，在不同的圆管压力下进行测量来控制硝酸甘油引起的血压改变。结果表明静点硝酸甘油在不同压力下都可增加前臂动脉的扩张性，从而证明硝酸酯改善动脉硬度的作用独立于血压的改变。我们观察了5－单硝酸异山梨酯对高血压患者PWV的影响，结果发现在无明显肱动脉压力改变的情况下，明显降低PWV，改善大动脉弹性。最后，我们知道顺应性是动脉容积和扩张性的乘积，所以很明显硝酸酯引起的动脉顺应性改变主要依赖于每个位置血管几何形状和扩张性改变的相对幅度。对于一定的动脉平滑肌作用，血管扩张后僵硬度增加；动脉直径轻度增加PWV明显降低时，动脉顺应性增强，相反则降低。

（四）α和β肾上腺素能阻断药

β肾上腺能受体对大动脉的作用依赖于β受体的种类和所研究的动脉。在原发性高血压中采用双晶体脉冲多普勒比较了普萘洛尔和依那普利对前臂动脉的影响。尽管二者抗高血压作用相似，但仅依那普利可增加肱动脉直径和顺应性，普萘洛尔不引起任何动脉改变。静脉用普萘洛尔也有类似的结果：在年轻的单纯收缩期高血压患者中，普萘洛尔尽管可显著降低血压，但不改变动脉顺应性；在老年单纯收缩期高血压患者中，普萘洛尔不改变血压，但可显著降低顺应性。两种β受体阻滞药——普萘洛尔和吲哚洛尔治疗3个月后血压降低程度相同，但对前臂动脉血压动力学影响不同，普萘洛尔不引起任何改变，吲哚洛尔（pindolol）可增加肱动脉直径和顺应性。因为吲哚洛尔同时也降低血管阻力，所以吲哚洛尔扩张肱动脉的作用不能确定是微血管改变的结果还是部分激动药活性的结果。

关于心脏选择性β1阻滞药的实验结果存在矛盾，且随所研究的动脉而不同。比索洛尔与动脉PWV降低和肱动脉顺应性增加有关（图7－11），萘必洛尔（nebivold）与颈动脉顺应性和扩张性增加有关。但是美托洛尔和塞利洛尔（celiprolol）不影响肱动脉的直径和（或）顺应性。

在高血压患者中研究了静脉用乌拉地尔（urapidil）前后的肱动脉血流动力学。乌拉地尔还有突触后α阻滞作用。乌拉地尔可使血压明显下降，微动脉阻力明显减小，肱动脉血流增加而直径和顺应性无明显改变，扩张性轻度增加。动物研究表明α阻滞对动脉壁的作用独立于血压变化。

图7－11　比索洛尔和安慰剂治疗后肱动脉顺应性和颈、股动脉脉搏波速度的改变

在中年原发性高血压患者中研究了使用α、β阻滞药拉贝洛尔前后的前臂动脉血流动力学。拉贝洛尔可使血压显著而快速的下降，前臂血管阻力减小，前臂血流增加，肱动脉直径无变化而顺应性增加。在用α、β阻滞药美沙洛尔（medroxalol）长期治疗后也观察到了类似的结果。这些研究提示α和β阻滞对动脉壁的影响大于单用α或β阻滞药。高血压患者α受体对顺应性改变的主要作用可能来自受体激活对肱动脉的影响。

（五）钠和利尿药

在大量的临床治疗试验中，利尿药是首选的药物治疗。其他的大多数抗高血压药物只是作为补充。SHEP研究入选了盐敏感性增强的老年单纯收缩期高血压患者，氢氯噻嗪作为首选药物。尽管其结果显示治疗可显著降低心血管并发症的发生率，但无法评价对心血管危险的这种有益作用是由于血压降低本身还是药物对血管壁的影响，或者是二者共同作用的结果。因为高血压并发症主要影响管道动脉，所以钠离子和（或）利尿药对大动脉的影响是否独立于血压就成为需要阐明的重要问题。

多年来人们采用单一的病理生理学机制来分析钠与血压的复杂关系，认为钠引起的血压升高是由于血容量的增加（短期效应）或者是血管阻力的增加（长期效应）。这种传统的方法提示利尿药的降压作用首先是通过促进肾脏水钠排泄引起肾素－血管紧张素－缓激肽系统的改变，其次是通过扩张动脉的作用。但是钠离子的作用并不仅仅局限于微动脉，钠对整个心血管系统都有独立于血压和肾脏的作用。尽管一些动物和临床研究提示限盐可以在不改变血压的情况下降低心室肥厚的程度，但没有人关注钠离子和（或）利尿药对高血压大动脉可能存在的作用。事实上钠离子可能独立于血压改变大动脉僵硬度，从而改变动脉的结构和功能。

1．高血压动物模型中的发现　大血管肥厚是许多人和高血压动物模型的特征性改变，通常由于肌肉重量和细胞外基质（主要是胶原纤维）增加造成。在大鼠、特别是年龄较大的大鼠中，肥厚与主动脉和颈动脉的等压僵硬度增加有关。直到最近仍很少有研究证实大动脉的改变是否与高盐饮食有本质上的关系。大多数盐引起动脉结构和功能改变的资料都来自于大鼠的高血压遗传模型。

Tobian等在易卒中高血压大鼠（SPSHR）中首次发现高钠饮食组脑和肾动脉结构和功能的改变比低钠饮食组更加显著。此时动脉壁厚度的增加与胶原纤维含量及其异常交联增加有关。在不改变动脉内血压水平的情况下，降低钠的摄入可以逆转这种改变，同时脑血管事件发生率也随之降低。有人在从5周龄起抗卒中大鼠（SR－SHR）中研究了钠负荷时血压升高与血管病变的关系。在1%NaCl盐水饲养的WKY大鼠中血压和血管形态没有改变。在11周内钠不改变SHR大鼠的血压水平，但血管形态在5周内就可发生显著的改变。在10到20周龄间主动脉中膜明显增厚，这与细胞外基质形成和胶原过量有关。有趣的是，细胞培养研究发现SHR大鼠主动脉平滑肌细胞的增殖大于WKY大鼠，增加细胞外钠离子浓度可使这种差别更为明显。Benetos等在低钠和高钠喂养5周后的Dahl大鼠中体内原位评价了颈动脉的力学特性。盐敏感的Dahl大鼠颈动脉压力顺应性曲线右移，补钾后右移更为明显。甚至在没有高钠饮食而用氰化钾去除血管平滑肌张力时曲线仍然右移。因此在盐敏感的Dahl大鼠中颈动脉僵硬度的增加独立于高钠饮食和跨壁压水平。影响颈动脉力学特征的是盐敏感性而不是高盐饮食。

这些结果提示在各种高血压大鼠模型中钠离子与动脉的结构和功能的关系独立于血压水平；遗传因素尤其是影响盐敏感性的遗传因素比高盐饮食更为重要。

2．临床研究　近年来在不同类型的高血压中进行了一些横断面和纵向研究，调查了钠引起的动脉直径和硬度的变化，高血压类型包括中青年轻中度原发性高血压、老年人单纯收缩期高血压和中末期肾病透析患者。

一项2个月的随机双盲交叉研究调查了20位高血压患者中度低盐饮食的血流动力学效果。与对照组相比，低盐饮食可使血压降低的幅度相对较小。在统计学有显著意义。在低钠饮食期肱动脉直径显著增加，颈动脉直径无变化。肱动脉直径的变化与血压改变无关，与患者年龄正相关。在患有收缩期高血压和下肢小动脉硬化的老年人中静脉滴入等张盐水（2h2L）进一步支持了钠对动脉的影响。等张盐水使前臂动脉顺应性显著降低，SBP升高，DBP无变化，提示等张盐水降低动脉顺应性是由于钠引起的作用于动脉壁的机制，独立于血压改变。严重高血压和终末期肾病透析的患者中也观察到了类似的结果。这些患者不用抗高血压药物治疗时，PWV增加且与正钠平衡强烈相关，这一发现独立于年龄和血压水平。

一些研究证实了利尿药对高血压动脉僵硬度的影响，如氢氯噻嗪和吲达帕胺。一项双盲研究在原发性高血压患者中比较了利尿药氢氯噻嗪和钙拮抗药非洛地平的抗高血压作用和对动脉的影响。非洛地平降压作用大于氢氯噻嗪，且可改善主动脉和上、下肢动脉的扩张性，利尿药可显著降低血压但对动脉无影响（表7－2）。另一项研究中，原发性高血压患者服用吲达帕胺后系统动脉顺应性增加，但在有些动脉如肱动脉中未观察到类似结果。

表7－2　原发性高血压患者采用非洛地平和氢氯噻嗪交叉研究中动脉的改变

注：CFPWV．颈动脉－股动脉PWV；FTPWV．股动脉－踝动脉PWV；CRPWV．颈动脉－桡动脉PWV；＊P＜0．05，＊＊P＜0．01，＊＊＊P＜0．001；1mmHg＝0．133kPa；1dyn＝10－5　N

一项比较氢氯噻嗪加阿米洛利和ACEI培哚普利对老年人单纯收缩期高血压患者影响的研究结果显示，在接受治疗9个月后，两组患者的血压、颈动脉和桡动脉僵硬度下降程度相同，桡动脉壁肥厚程度的减轻也相同。与年轻人相比，利尿药引起的老年人肾素－血管紧张素和自主神经系统的激活明显减弱，推测这种改变是该研究中两种药物治疗组动脉僵硬度改变类似的原因。

最后，钠无疑会影响动脉壁，且作用独立于血压改变。但高血压患者中利尿药引起的动脉变化相对较小，而在动物实验中的影响较大。这不能用钾改变来解释，因为吲达帕胺和坎利酮（canrenone）等保钾药也可产生相同的动脉改变。由于吲达帕胺对动脉的影响大于氢氯噻嗪，所以可能涉及生化结构和（或）药物剂量的差异。但有两点是明确的：首先利尿药可中度降压，几乎不可能引起动脉顺应性的被动增加；其次利尿药可激活调节机制（如肾素－血管紧张素系统和自主神经系统），有利于增加动脉僵硬度。

（六）药物引起的反射波改变

许多心血管治疗药物都可通过改变血管性质来改变反射波的强度和时间。血管活性药物的临床研究假定桡动脉或肱动脉血压可反映整个动脉树的压力变化，对MBP来说该假设成立，因为MBP在大动脉中几乎维持恒定，但对SBP和PP来说则不成立，因为反射波可使二者增大。在成年人，反射波增加收缩末压的效果可见于颈动脉压力波、升主动脉压力波和左心室压力波。反射波引起的压力波动在外周动脉发生较晚，对收缩峰压和PP的影响较小或无影响。这一点很重要，因为药物的治疗效率由肱动脉血压来解释，它不一定能反映中央动脉的压力变化。实际上，减小或延迟反射波的药物降低主动脉压力的程度（多受反射波的影响）大于肱动脉或外周动脉（较少或不受反射波影响）。最近抗高血压药物治疗研究表明主动脉和中央动脉SBP和PP的变化可由不同的药物引起，且独立于外周动脉的压力改变。

脉动动脉血流动力学研究表明抗高血压药不仅可影响MBP，而且可在不改变MBP时改变血压的脉动成分。抗高血压药（扩血管药）改变脉搏反射波的强度和（或）时间的机制有多种。通过降低外周阻力和反射系数减小反射波强度，或通过扩张微动脉近端小管道动脉增加动脉分叉处的横截面积比值来减小反射波强度。通过延迟反射波返回和（或）缩短心室射血来改变脉搏反射波时间。降低动脉PWV可延迟反射波返回，与血压下降或动脉壁内在黏弹性改变无关。

人类抗高血压治疗时，动脉压力波形和阻抗的改变通常是由于对反射波强度和时间的共同作用所致。扩张血管的抗高血压药物（硝普钠、ACEI、钙拮抗药）通过扩张微动脉（降低外周阻力）和延迟反射波返回（减小PWV）来减小反射波强度。由于成人反射波组成了中央动脉而不是外周动脉的晚期收缩峰，所以肱动脉血压低估了主动脉和左心室血压。与扩血管药相反，普萘洛尔可以增加血管阻力和反射波。阿替洛尔是一种无扩血管作用的β受体阻断药，可降低外周阻力和反射波强度，降低主动脉PWV和延迟反射波返回，但这种潜在的益处被心率减慢和左心室射血时间延长所抵消了。另外，与阿替洛尔相比，β受体阻滞药地来洛尔（dilevalol）可持续降低反射波强度，从而更大地降低主动脉SBP。

硝酸酯广泛用于心血管治疗，它的作用似乎明显不同于上文所述药物。这些药物的作用是多方面的：改变反射波强度和时间，降低血压和PWV，减小外周阻力。硝酸甘油可降低升主动脉和左心室压力，但这不是由微动脉扩张和外周阻力减小引起的，而且也可能不伴有主动脉扩张性和（或）PWV的改变。硝酸酯的主要作用是降低反射波强度而不改变反射系数。硝酸酯可增加微动脉近端小管道动脉的腔径和扩张性，增加动脉分叉处横截面积比值，减小心脏和反射点间的距离，从而减小反射波幅度。硝酸酯对升主动脉和中央动脉收缩压的作用大于外周动脉。

药物研究清楚地表明，血压下降程度相同时，动脉僵硬度改变程度的大小依赖于抗高血压药的种类。ACEI如培哚普利、钙拮抗药和硝酸酯可明显改善动脉顺应性。自主神经系统阻滞，特别是α受体和β受体阻滞，可产生中等程度的改变。利尿药、非心脏选择性β受体阻滞药如普萘洛尔和双肼屈嗪（或其衍生物）引起的改变较小。扩血管药对大血管和小血管可能有不同的影响，引起不同的前臂血流动力学改变：降低血管阻力和增加动脉僵硬度（如双肼屈嗪及其衍生物和普萘洛尔），或降低血管阻力和降低动脉僵硬度（如硝酸酯、ACEI和钙拮抗药）。

药物对动脉系统影响的一个重要方面是反应的不均一性。例如硝酸酯可增加颈动脉的顺应性和肱动脉的扩张性，增加股动脉的顺应性和扩张性。每条动脉的结构和功能都可极大地影响药物引起的动脉力学性质的改变。