双嘧达莫和腺苷负荷心脏成像

冠心病严重威胁人类健康，心肌缺血的早期诊断越来越引起人们高度重视。心肌灌注异常检测金标准为正电子发射体层成像（PET）。PET空间分辨率达6mm×6mm，可定量分析，但价格昂贵、获得受限，没有被广泛应用。双嘧达莫（潘生丁）－201铊单光子发射计算机体层（SPECT）成像是目前应用最广的药物负荷心肌灌注检查方法，但空间分辨率不高，有浓度伪影及放射性损害。1990年Pennell等首次进行了双嘧达莫（dipyridamole）负荷心肌灌注MRI检查。与核灌注技术相比，药物负荷心肌灌注MRI的优点在于无放射性损害，高空间分辨率及大视野明显提高了图像质量，能评价灌注缺损的透壁范围，区分心内膜及心外膜下的灌注缺损，在缺血诊断、存活心肌评价及血管重建术后的疗效评价等各方面均被深入研究，腺苷和双嘧达莫也成为应用最广的MRI灌注检查负荷剂。

（一）双嘧达莫负荷心脏MRI

1．首过灌注成像评价心肌缺血　心肌灌注从心内膜到心外膜呈梯度性上升，心外膜的灌注量较心内膜增加约20%。对比剂首次通过心脏时主要存在于血管内，信号变化基本不受弥散因素影响，能反映组织灌注情况。除冠状动脉高度狭窄，负荷时才能检测到心肌缺血引起的灌注缺损。双嘧达莫通过增加腺苷和环磷酸腺苷的血液浓度及冠脉对腺苷的敏感性使冠脉扩张。双嘧达莫只使正常冠脉扩张，冠脉血流量比静息时增加4～5倍；对已粥样硬化的冠脉扩张作用显著减弱，发生“冠脉窃血”，与心肌耗氧量增加及冠脉痉挛等机制一起共同诱发心肌缺血，表现为信号强度下降、对比剂延迟到达的低灌注区域。

（1）MRI成像方法：用药前常规描记12导联心电图，检查过程中持续心电监护，双嘧达莫输注前后测量血压。用心电门控的屏气快速稳态进动（FIESTA）序列进行MRI电影成像，在左室短轴上评价收缩功能。用T1WI GRE序列进行首步心肌灌注成像。从肘前静脉注入双嘧达莫（0．56mg／kg，≥4min），3min后0．1mmol／kg钆剂注射下获得负荷灌注图像，15min后静脉内注入250mg氨茶碱持续4min，进行其他的灌注成像和延迟强化检查。

（2）图像分析：用视觉定性方法分析负荷及静息时的短轴灌注图像简单且可在短时间内完成，至少2名独立的观察者意见一致方可确定灌注缺损及延迟强化范围。可将MRI发现定义为正常、可逆或固定灌注缺损，有或没有延迟强化，见表7－10。

表7－10　心肌灌注的评价标准

（3）不良反应：头痛、头晕，恶心、呕吐，心率轻度加快、偶发室早，发生率约46．5%。剂量过大时偶有心动过缓、轻度至完全房室传导阻滞、低血压、心肌梗死等严重不良反应，发生率0．07%～0．1%，死亡率约0．05%。

（4）临床应用：药物负荷心脏MRI与PET的比较研究显示相关性极好，对诊断冠心病有相似的敏感性和特异性。Bonpei　Takase对102例患者进行了双嘧达莫负荷首过灌注及延迟增强MRI检查，结果表明由灌注缺损诊断冠心病的敏感性为93%，特异性为85%，阳性预计值为95%，阴性预计值为81%。诊断有心肌梗死病史患者的新病变的敏感性为81%，特异性为94%，阳性预计值为96%，阴性预计值为79%。Ishida　N对104例无心肌梗死病史患者进行了双嘧达莫负荷首过灌注MRI及SPECT检查，结果显示灌注缺损检测单支、双支和三支狭窄病变的敏感性分别为85%、96%和100%；与SPECT比较，负荷MRI与冠状动脉造影的结果相关性更强。

2．双嘧达莫负荷血氧水平依赖（blood oxygen　level　dependent，BOLD）MRI判断心肌活性　脱氧血红蛋白作为内源性对比剂可缩短T2时间，降低正常心肌在T2WI上的信号强度。注射双嘧达莫后由狭窄冠状动脉供血的心肌与正常心肌相比将从毛细血管床获取最大的氧摄取，狭窄下游静脉中顺磁性脱氧血红蛋白浓度明显高于正常心肌，缺血心肌T2＊BOLD（blood　oxygenation　level－dependent）MRI信号下降，正常心肌信号增加，FGRE、EPI等序列可显示这种信号强度改变，此为双嘧达莫负荷BOLD　MRI检测局部缺血的成像基础。BOLD　MRI毋需外源性对比剂，可无创测量血氧含量，此前仅心导管法才能完成此项测量。目前获得的BOLD图像虽不是解剖性的，但具有潜在应用优势。

先前发表的BOLD　MRI均为检测缺血而不是检测瘢痕或存活心肌。Egred　M等用0．95T的MRI对22例即将行冠状动脉旁路移植手术的患者进行双嘧达莫负荷T2＊BOLD　MRI成像，氟－18标记的FDG　PET为金标准证实存活和瘢痕心肌。结果显示17例患者存在冬眠心肌，10例患者存在瘢痕心肌。冬眠节段的平均室壁增厚（8．7mm）大于瘢痕节段（5．9mm），与其余心肌节段的室壁增厚无差异。

（二）腺苷负荷心脏MRI

1．首过灌注评价心肌缺血　腺苷具有抗肾上腺能神经介质作用，组织缺血时大量产生，可扩张除肾小球前动脉外的几乎全身其余所有动脉。静脉注射腺苷140μg／（kg·min），冠状动脉血流量增加约4．4倍。腺苷导致的冠状动脉扩张和窃血效应使对比剂首步释放时正常及病变动脉心肌血流的不一致性更加明显。

心肌灌注储备定义为负荷高血流状态下与静息状态下局部心肌灌注量之比，冠状动脉血流储备定义为冠状动脉血流在血管舒张最大时与静息时的比率。心肌灌注储备及冠状动脉血流储备的改变与冠状动脉狭窄程度显著相关，检测心肌缺血可有两种方法：一是仅在血管舒张期评价负荷首过灌注，心肌节段强化的变化与灌注直接成比例，可确定低灌注区及与室壁运动异常区及室壁厚度变化的关系。二是用流速编码磁共振电影成像测量静息及负荷的冠状静脉窦血流（代表96%的回心血液），从获得的信号强度－时间曲线中计算灌注储备参数，优于仅在负荷时的测量。

哮喘、一度和二度房室传导阻滞、狭窄性瓣膜病、颈动脉狭窄、原发性低血压、严重肺气肿、病窦综合征等为此项检查禁忌证。

（1）MRI成像方法：MRI检查前至少24h禁服香烟、茶、咖啡，禁服茶碱类影响腺苷代谢的药物。检查前测血压、脉搏，检查期间持续心电监护。分别自两上肢的肘前静脉注射腺苷及对比剂。

用FIESTA序列获得静息标准层面（心尖、中乳头肌、基底层面短轴像，4、2、3腔心位）的MRI电影成像，计算左室射血分数。选择3个标准短轴层面进行心电门控T1加权翻转恢复true－FISP序列灌注成像。患者呼气末屏气时0．05mmol／kg的钆剂以5～7ml／s注入，获得每层50～80个时相的动态图像。然后立即以140μg／（kg·min）速度用泵输注腺苷4～6min，腺苷输注后3min获得第2次灌注图像。然后另外团注钆剂0．1mmol／kg，15min后在左室短轴像上用节段采集翻转恢复3维快速小角度激发序列（FLASH）获得延迟增强成像。静息及负荷成像相隔20～25min，每个计划所用钆剂总量为0．22mmol／kg。

也可在静息MRI电影完成后先进行腺苷负荷MRI检查。腺苷以140μg／（kg·min）的速度用泵输注6min，腺苷输注4min后重复标准的电影扫描，输注的最后1min进行MRI灌注扫描，以4ml／s的速度注射0．05mmol／kg钆剂，获得3个短轴层面、每层60个时相的动态图像。15min后心肌内的对比剂平衡，进行静息MRI灌注扫描。

（2）图像分析：研究显示检查中的平均心率为70±8／min，收缩压为17．3±2．93kPa（130±22mmHg），舒张压为9．20±1．33kPa（69±10mmHg），平均左心室射血分数（LVEF）为（51．5±15）%（30%～70%）。

可对静息及负荷时收缩末期获得的灌注图像进行视觉定性、半定量或完全定量分析。视觉定性分析时不测量信号强度，不定量输出功能，可应用大剂量对比剂（0．1～0．15mmol／kg）提高正常和低灌注节段的对比，正常心肌显示均匀一致强化，后侧壁的信号强度低于间隔约40%。须区分灌注缺损与黑色伪影，后者出现于心内膜下层，短暂存在，心肌强化达顶峰前消失。

可用半定量方法将可诱导出的灌注缺损的透壁程度分级：0＝无灌注缺损，1＝透壁程度＜25%，2＝透壁程度25%～50%，3＝透壁程度51%～75%，4＝透壁程度＞75%。任何节段的灌注缺损达到25%为病理性的可诱导出的灌注缺损。灌注缺损透壁指数（transmural　perfusion　deficit　index，TPDI）为所有节段透壁分级的总和除以16。这种方法敏感但特异性较低。

用软件定量分析灌注资料可得到局部心肌的信号强度－时间曲线、峰值信号强度、峰值时间、平均通过时间（mean　transit　time，MTT）、曲线斜率、灌注曲线下面积、灌注指数等信息。峰值信号强度反映对比剂局部峰浓度，曲线斜率反映局部对比剂浓度增加引起的T1变化的速度。缺血心肌的曲线与正常心肌不同，表现为强化上升期延迟、峰值信号强度降低及曲线上升高度下降。定量分析集中在心肌灌注储备或心肌灌注储备参数，后者为负荷与静息时信号强度变化的比率。准确测量心肌灌注储备（MPR）要求测量心房的输出功能，须用小剂量对比剂（0．03～0．05mmol／kg）以避免T2＊效应。定量分析技术依赖于首过灌注早期准确测量信号强度。因为峰值信号强度与对比剂浓度不是线性关系，信号强度的变化比率对检测冠状动脉狭窄很可信。更复杂的分析包括呼吸运动相关性和反褶积分析。定量分析比较客观但需时较长，不易用于常规临床实践，灌注资料本身的复杂性也可能导致进一步的错误。

心肌灌注分析的是血流量，与冠状动脉血管成像评价冠状动脉腔根本不同，两者间相关性不是很好。

（3）不良反应：79%～83%有头痛、面红、胸痛、呼吸加深、头晕、心悸、呼吸困难等症状，停药1～2min多能自行消失。

（4）临床应用：对MRI首过心肌灌注已进行了大量研究，这些研究基本是定量评价心肌信号增强情况。MRI首过心肌灌注低信号区的检出与冠脉狭窄程度密切相关，其诊断心肌缺血的敏感性低而特异性高。有研究者对13例平均年龄为68岁（40～85岁）的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者进行了腺苷负荷MRI首过灌注和活性检查，并与冠状动脉血管造影结果进行了对照。结果显示9例患者存在静息时的灌注缺损，腺苷负荷后缺陷扩大。检测冠状动脉狭窄的敏感性和特异性均为92%。对高度选择的患者检测单支病变的敏感性为100%。在负荷MRI灌注与PET、冠状动脉血管造影的比较研究中发现当灌注异常仅局限于心内膜下层时负荷MRI也准确诊断了冠状动脉狭窄患者。Panting等在20例X综合征患者和10例健康志愿者中实施了静息及腺苷负荷的MRI灌注检查。灌注腺苷时对照组心内膜及心外膜下心肌灌注增加，X综合征患者心内膜下心肌灌注无明显变化，心外膜下过度灌注；95%的X综合征患者和40%的对照组发生胸痛。提示强烈胸痛可能与心内膜下低灌注有关，支持X综合征胸痛存在缺血原因这一观点。

2．负荷药物比较及药物负荷MRI的进展　目前认为药物负荷试验中多巴酚丁胺和腺苷优于双嘧达莫。与作用时间长达30min左右的双嘧达莫相比，外源性腺苷静脉注入后对心血管系统产生的效应更直接迅速，半衰期＜10s，并发症最少，易控制，血管扩张作用的重复性好，诊断特异性最高，但较昂贵。

多巴酚丁胺负荷MRI主要用于收缩力和活性研究，与腺苷导致的心肌血流的再分配相比，多巴酚丁胺导致的心肌氧需求和供应不平衡引起的相对缺血更显著，为更强的缺血刺激物。Paetsch等选择了79例怀疑或已知冠心病的胸痛患者，直接比较了腺苷和多巴酚丁胺负荷诱发的室壁运动异常（IWMAs）。研究发现对检测冠状动脉＞50%的狭窄的IWMAs，DSMR优于腺苷负荷MRI，腺苷IWMAs仅发生在＞75%的灌注缺损节段。与DSMR比较，腺苷负荷MRI有较高的特异性，但其低敏感性导致诊断准确性较低。

新一代选择性腺苷A2A受体拮抗药在心血管磁共振（CMR）灌注研究中的优势包括可更好地控制不良反应、降低心律失常发生率，团注毋需灌注泵，可用于哮喘患者等，在心脏成像的进展中可能发挥重要作用。

基于SSFP的更新的灌注序列对比度提高，血池对比剂的应用可降低对比剂的使用量，明显降低对比剂的毒性反应，并可通过MRI血管成像技术同时显示心肌灌注图像与冠脉血管。

药物负荷心脏MRI与电影、静息首过灌注及延迟增强扫描结合，可能在1h实现对心脏结构、功能、灌注、冠状动脉解剖和血流的“一站式”复合评价，具有广阔发展前景。