临床和流行病学研究证据

（一）一级预防研究

一些早期的前瞻性流行病学研究已证实了炎症标志物如白细胞计数及血浆纤维蛋白原水平与心血管疾病（CVD）的关系。总体来讲，检测结果的高低与受检者的危险分层呈正相关。多因素分析中白细胞计数与纤维蛋白原水平仍与CVD的发生率相关。近来的研究也证实了这种相关性。最近的研究集中在诸如高敏CRP（hs－CRP）、SAA和其他急性炎症反应产物或细胞因子上。

一项前瞻性人群研究的meta－分析比较了hs－CRP水平较低的1／4患者和较高的1／4患者的CVD发生率，结果发现各个研究的结果基本一致，hs－CRP水平较高的1／4患者的主要冠状动脉事件的相对危险度为2．0（95%CI　1．6～2．5）。两个随机对照研究（AFCAPS／TexCAPS及医师健康研究）显示，阿司匹林或他汀类治疗使基础状态时hs－CRP水平升高的患者心血管病风险下降的程度显著高于hs－CRP正常的患者，由此提示检测hs－CRP有助于筛选需要接受一级预防干预的人群。这些大规模的前瞻性人群研究还包括德国奥格斯堡中心的MONICA研究、动脉粥样硬化危险因素社区研究、女性健康研究、檀香山心脏研究和NHANES研究的交叉部分，这些研究入选的人群涵盖了不同性别和年龄段，其结果具有很好的代表性，总体上，研究结果显示hs－CRP的水平和发生CAD的危险呈显著正相关。最近的研究也显示了hs－CRP和外周动脉疾病及猝死的关系。一些更新的研究证实新的炎症介质如白介素－6和SAA也具有类似的相关性。需要指出，除檀香山研究包括日裔美国人外，其他研究均只入选了北美或欧洲的白种人，因此这些结果可能不适用于其他种族或民族的人群。但一项研究显示种族和民族并未影响hs－CRP与CVD的关系。

许多研究显示hs－CRP能在传统危险因素的基础上增加对CVD的预测能力。在校正了年龄、总胆固醇、HDL胆固醇、吸烟、体重指数、糖尿病、高血压、缺乏运动及CAD家族史等传统危险因素后，多因素分析显示hs－CRP仍然是CAD事件的独立预测因素。最近的研究显示这种预测价值也适用于女性及老年人。这些研究还发现，包括hs－CRP在内的炎症介质与动脉粥样硬化严重程度的定量检测结果，如颈动脉的超声多普勒检测结果及冠状动脉钙化的电子束CT成像结果的相关程度很弱，提示炎症介质并非好的动脉粥样硬化性疾病严重程度的预测指标。当然，也可能有其他的炎症介质可能反应动脉粥样硬化疾病的严重程度，如斑块内淋巴细胞的活化、巨噬细胞的数量可能与斑块的不稳定程度、溃疡或血栓相关，但还需要更多的研究来证实。

（二）二级预防研究：预测CVD事件复发和死亡

近年来的研究亦显示，CRP、IL－18和sCD40L等炎症介质与内皮细胞的激活和易损斑块的关系非常密切，因此越来越多的研究者正在关注炎症介质是否能预测不同情况的患者CVD事件复发以及死亡，如血运重建治疗后患者的短期、长期风险及再狭窄的风险。尽管这些研究包括了各种各样的炎症介质，然而与预后相关程度最强的还是hs－CRP和纤维蛋白原水平。大多数研究显示hs－CRP可预测不稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者的再发冠状动脉事件，少数研究显示hs－CRP与住院期间死亡率相关。即使调整了其他危险因素的影响，hs－CRP仍然具有独立的预测价值。研究还显示，预测急性冠脉综合征患者的hs－CRP水平不同于无症状的CAD患者。10mg／L的hs－CRP水平对急性冠脉综合征（ACS）患者而言是预后良好的标志，但对稳定的CAD患者而言，超过3mg／L已经提示预后不良。有研究T（TIMI－22）结果显示，无论LDL降低程度如何，CRP水平下降均可降低再发心肌梗死（MI）或冠状动脉原因的死亡率；CRP水平高于2mg／L的患者心血管事件发生率显著高于CRP水平低于2mg／L者（3．9与2．8／100患者年，P＝0．006）。应用冠状动脉内超声（IVUS）评价CAD进展的研究显示，在校正了冠状动脉粥样硬化进展相关的脂质成分后，CRP水平降低与AS进展速率呈独立而显著的相关性。Hs－CRP对ACS患者再发心肌梗死的预测价值独立于肌钙蛋白。最近的研究显示hs－CRP可能具有预测冠状动脉介入治疗（PCI）后再狭窄的价值，但研究结果尚未得到完全肯定。Hs－CRP水平升高同样可预测脑卒中患者脑血管事件复发的风险，对外周动脉粥样硬化性疾病患者的预后也有预测价值。

（三）炎症介质与颈动脉粥样硬化

迄今为止，有关炎症或炎症介质的大多数的研究集中在冠状动脉粥样硬化病变上。然而，大量的研究证实颈动脉粥样硬化病变（颈动脉内中膜厚度，IMT）和冠状动脉粥样硬化密切相关，且其危险因素与冠心病基本一致。最近有研究认为在轻至中度冠脉粥样硬化病变的患者（冠脉腔径狭窄＜50%），降脂治疗后颈动脉IMT降低和冠状动脉粥样硬化病变的消退显著相关，因而颈动脉斑块和IMT可用作抗动脉粥样硬化治疗的临床替代终点。最近，欧洲颈动脉外科手术研究、法国卒中时主动脉斑块研究等的结果显示，急性冠脉综合征（ACS）时不稳定的动脉粥样硬化斑块并不仅限于冠状动脉，也累积包括颈动脉在内的其他部位的动脉。ACS患者的冠状动脉粥样硬化斑块及脑卒中患者的颈动脉斑块中均可发现广泛的炎症细胞浸润。可以推测，炎症是ACS及脑血管事件的共同通路。作为心脑血管动脉粥样硬化病变的一个窗口，近年来颈动脉粥样硬化病变与炎症介质的关系也受到了越来越多的关注。

近年来的研究资料显示健康人群中检测到的亚临床动脉粥样硬化病变（如颈动脉IMT、主动脉弓动脉瘤或内皮功能减退）与反应性的白细胞计数升高、血清中的炎症介质水平，尤其是肿瘤坏死因子受体和IL－6水平有明确的关系。Framingham心脏研究分析了CRP和颈动脉粥样硬化病变的关系。研究入选了3　173名受试者（52%为女性），平均年龄55岁，检测所有受试者的血清CRP水平，并在4年后用超声检测颈动脉粥样硬化程度。结果显示，CRP水平升高对颈动脉狭窄的相对危险度在男性为1．62（95%CI，1．12～2．36）、女性为3．90（95%CI，2．44～6．44），调整传统的心血管病危险因素后，女性受试者的相对危险度仍具有统计学意义；CRP与颈动脉IMT的关系与之类似。据此研究者认为CRP与颈动脉粥样硬化病变相关，但存在性别差异。McDonald等研究了237名患者颈动脉IMT和血清CRP、血清同型半胱胺酸以及肺炎衣原体、幽门螺杆菌和巨细胞病毒抗体滴度间的关系。单因素分析显示CRP和血清同型半胱胺酸水平、巨细胞病毒抗体滴度均和颈动脉IMT厚度相关，多因素分析中则只有CRP与颈动脉IMT相关。一项大规模的前瞻性研究发现，作为一种前炎症细胞因子，IL－2的血清水平与颈动脉IMT相关并且可作为脑卒中及血管事件的预测因子。随血清IL－2水平升高，颈动脉IMT呈明显增厚趋势，其间关系每单位IL－2 0．18mm　IMT。Tanja等的研究发现与基质沉积相关基因（MMP3－16126A）、炎症相关基因（IL－6）和脂质代谢相关基因（HL－480C）纯合子的功能性变异者颈动脉IMT的厚度明显高于无变异者，而且这种关系独立于种族和环境因素的影响，提示炎症及炎症介质与颈动脉粥样硬化病变的关系可能受基因的影响。

最近公布的VITATOPS试验入选了285名最近发生过短暂脑缺血发作（TIA）或脑卒中的患者，评价了用叶酸降低血清同型半胱胺酸（可通过炎症反应促进动脉粥样硬化病变进展）治疗对血管炎症标志物、内皮功能和血液高凝状态的影响。经过6个月治疗后，治疗组与对照组间血管炎症标志物、内皮功能和血液高凝状态均无差异，这一结果提示研究者还需要对炎症介质与颈动脉粥样硬化病变之间的关系进行深入研究。