抗血小板药物的临床应用

（一）心肌梗死急性期的治疗

1．阿司匹林　阿司匹林的问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。早在1891年就有阿司匹林导致出血倾向的报道，但直到1948年人们才意识到阿司匹林可能对冠状动脉血栓有预防作用。其后出现了一些阿司匹林可以预防冠状动脉血栓的非随机观察性报道，20世纪70～80年代才有随机、安慰剂对照、多中心临床试验证实阿司匹林在冠心病患者中的显著疗效。著名的ISIS－2试验证实，在治疗急性心肌梗死时，与既不溶栓也不应用阿司匹林相比，单独使用阿司匹林或链激酶均可使病死率降低20%，联合使用两者可以使急性心肌梗死的病死率降低40%，充分证实了阿司匹林在急性心肌梗死中的重要作用。阿司匹林价格便宜，易于获得，得到广泛的验证且效果明显。所以尽管有较新的治疗方法，阿司匹林仍为治疗心肌梗死的基本药物，除有禁忌证外，所有患心肌梗死的患者均应服用。

2．ADP受体拮抗药　尽管在心肌梗死动物模型上已证明噻吩吡啶类药的疗效，但临床上应用该类药物治疗急性心肌梗死的经验却有限。在溶栓治疗中与rPA和阿昔单抗联合应用，噻氯匹定能维持由阿昔单抗产生的血小板抑制作用。氯吡格雷已被证明在与组织型纤溶酶原激活药（t－PA）合用时，可有效地替代阿司匹林。

3．GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药　虽然阿司匹林能改善急性心肌梗死患者的预后，并且也增加溶栓治疗的有效性，但它是一个相对较弱的血小板抑制药，只作用于血小板激活几个环节中的一个。最近的一些临床试验对急性心肌梗死溶栓联合应用新的抗血小板药物GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药的效果进行了评价。

TIMI　14试验共入选了888例症状发作12h内的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，主要观察t－PA溶栓联合应用阿昔单抗的疗效，结果显示，在溶栓治疗中合用阿昔单抗将增加治疗后冠状动脉开通的人数。但是由于试验规模较小，因而不能确定联合治疗的确切疗效。

GUSTO　V是一个大型临床试验，比较了联用减量溶栓药物＋GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药与标准剂量溶栓药物的疗效，观察前者能否明显减少死亡率。20个国家的820家医院参与试验，共有16　588例急性心肌梗死患者入选。主要终点为入选30d时所有原因的死亡，单用rPA组为5．9%，联合用药组为5．6%，两组之间没有显著性差异。联合用药组死亡和非致命性再梗死次级终点的发生率明显减少。脑卒中或颅内出血发生率，单用rPA组和联合用药组间没有差别。

在SPEED研究中，联合应用低剂量rPA＋阿昔单抗较单用全量rPA显著增加患者早期冠状动脉开通率。虽然GUSTOⅤ研究结果显示此种冠状动脉造影开通率增加并不能显著降低急性心肌梗死患者的病死率，但研究者指出GUSTOⅤ研究中应用rPA＋阿昔单抗治疗STEMI的总病死率（5．9%）显著低于以前GUSTOⅢ报道的单用rPA治疗的总病死率（7．5%），且较其他大型临床研究中STEMI患者的病死率低。这种差异是否由于此项研究中急性心肌梗死患者危险性低或者有其他药物影响尚不清楚。

糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药在治疗ST段抬高急性心肌梗死患者中的地位尚不明确。正在进行的INTEGRITI研究计划入选了360例患者，主要观察应用安普利泰＋TNK－tPA的疗效。正在进行的另一项研究FASTER试验计划入选800例STEMI患者，主要比较联合应用TNK－tPA＋替罗非班与单用TNK－tPA临床疗效的差异。这些试验将为我们提供更多的有关溶栓治疗联合抗血小板治疗疗效的资料。

急性心肌梗死的介入治疗有很好的临床效果，有许多研究探讨了血管内支架置入术辅助应用糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药的价值。尽管并非所有患者都需要应用糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药，但在下列情况则强烈建议应用阿昔单抗：不能置入支架的患者；在高危情况下，诸如巨大血栓、冠脉血流缓慢或没有再灌注以及使用多个长短不一的支架的患者。在急性心肌梗死时，联合应用溶栓、糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体抑制以及经皮冠脉介入联合治疗越来越被重视，在SPEED临床试验中已发现这是一种非常有效的治疗手段，其累积灌注率超过90%。当溶栓治疗无效而实施紧急血管成形术时（挽救性PTCA）也可应用此联合治疗方案，GUSTO－Ⅲ临床试验的回顾性亚组分析证明在服用阿昔单抗并接受挽救性PTCA的患者中，其临床结果明显改善。

（二）不稳定型心绞痛

1．阿司匹林　阿司匹林在不稳定性心绞痛治疗中的地位与在急性心肌梗死中相似。20世纪80年代早期完成的两个大型临床试验令人信服地证明，应用阿司匹林可降低心脏性死亡及非致命心肌梗死的发生率。抗血小板试验协作组的报道证实了抗血小板药物在不稳定性心绞痛患者中的治疗作用，在大约4　000名患者中，抗血小板治疗使血管意外发生率降低了36%。

2．ADP受体拮抗药　氯吡格雷和噻氯匹定为噻吩吡啶类制剂，抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板激活。由于阿司匹林作用于另外一条由血栓素A2介导的路径抑制血小板活性，因此联合应用阿司匹林和噻吩吡啶类药物可望获得协同抗栓效应。2000年的ACC／AHA指南建议，氯吡格雷或噻氯匹定仅用于阿司匹林不能耐受的患者。最新的AHA／ACC指南推荐氯吡格雷应用于所有不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者，无论是接受早期保守策略还是早期介入策略，都应尽早应用并至少持续1个月，在无较高出血风险的患者可应用至9个月。

3．静脉糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药　血小板的激活使GPⅡb／Ⅲa受体与它最主要的配体纤维蛋白原的亲和力增强，从而导致纤维蛋白原介导的血小板的聚集。GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药可阻断血小板聚集的最后通路。到目前为止，累积35　000多名患者参加了静脉糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药治疗不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死的临床试验，先前认为，在所有高危的不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者及计划进行冠状动脉介入治疗的患者，应用GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药均有益处。而目前的资料显示，行冠状动脉介入治疗的患者应用GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药有确切的益处，在按常规不需要但因其他原因有可能行冠状动脉介入治疗的患者只有很小的益处，在不做冠状动脉介入治疗的患者静脉血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药的益处是不确定的。尽管在药物非手术治疗的不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者仍推荐安普利泰或替罗非班和阿司匹林、低分子肝素或普通肝素联合应用，但建议阿昔单抗不再应用于该类患者。

4．口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药　由于静脉GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药在经皮冠脉介入治疗领域取得了明显的疗效，人们开发出了口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药。希望口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药可以长期提供静脉短期制剂的部分或全部益处。但口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药的临床试验结果令人失望，已经进行了5个大规模的3期临床试验评价口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药在急性冠状动脉综合征治疗中的作用，但其中3个由于过高的不良反应或无疗效被提前终止。

超过42　000多名患者服用口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药的综合经验显示了该类药物以前未被认识到的复杂的生物学作用。或许最重要的问题是如何最佳地在出血危险性和治疗效果间维持一个理想的血小板抑制水平。这些药物的治疗“窗”很窄，而且，由于同样剂量的药物血浆水平在每个患者间变化很大，因此很难掌握合适的治疗剂量。这些药物主要通过肾脏排泄，然而在SYNPHONY和BRAVO试验中，虽然根据肾功能调整剂量，可并未见到其优于使用固定剂量。

（三）心血管疾病的一级和二级预防

1．阿司匹林在二级预防中的作用　大约75　000例血管病患者入选了阿司匹林二级预防安慰剂对照试验。在这些研究中，阿司匹林使血管性死亡、心肌梗死及脑卒中的联合终点减少了27%。对于所有无禁忌证的冠心病患者，阿司匹林应终生服用。

2．阿司匹林在一级预防中的作用　抗血小板试验协作组的报道中，大约有30　000名无血管疾病史的患者参加了随机化对照的一级预防试验，荟萃分析结果显示非致命性心肌梗死发生率降低了大约1／3，每1　000个经治患者中少发生5例非致命性心肌梗死，但是这一获益因脑卒中病例的明显增加而大部分被抵消。全美内科医师健康调查为最大的阿司匹林一级预防研究，阐明服用阿司匹林可降低致命性或非致命性心肌梗死发生率，对于心血管或整体死亡率却未显示任何益处。在心脏事件危险性较低的人群中，缺血性事件发生率略微降低的益处因出血危险性的略微增高而丧失。因此对于一级预防，阿司匹林仅限用于那些“高危”患者，诸如糖尿病或者患有外周血管疾病的患者，而不是一般的整体人群。

3．ADP受体拮抗药在二级预防中的作用　噻氯匹定二级预防的临床试验非常广泛，大部分证据显示可降低血管性疾病患者心血管意外事件的发生，荟萃分析显示噻氯匹定可使血管性死亡、心肌梗死及脑卒中的发生率降低大约33%，类似于阿司匹林的效果。在二级预防的CAPRIE试验中，共入选了19　185例患者，其中1／3为周围血管病，1／3为脑血管病，1／3为冠心病，被随机分配接受氯吡格雷或阿司匹林治疗。3年后，与阿司匹林相比氯吡格雷使缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的发生率从5．83%降低到5．32%，其降低幅度虽不大，但有统计学意义。而CURE研究表明当与阿司匹林合用时，氯吡格雷更加有效，因此对二级预防它应被考虑与阿司匹林合用而不仅仅是作为阿司匹林的替代药。

4．双嘧达莫（潘生丁）在二级预防中的作用　在大部分试验中，双嘧达莫与阿司匹林合用而不是直接与对照药相比。目前的资料显示，与单独应用阿司匹林相比，合用双嘧达莫不能提供额外的效果。

（四）经皮冠状动脉介入治疗

1．阿司匹林　阿司匹林是冠状动脉介入治疗领域中的常规用药。早期球囊血管成形术时代所进行的研究证实，应用阿司匹林可减少急性缺血事件并发症。目前在冠状动脉支架置入术中，阿司匹林与ADP受体拮抗药合用已成为标准治疗。

2．ADP受体拮抗药　在冠状动脉成形术中，尽管噻氯匹定是一种有效的阿司匹林替代药物，但非随机临床试验的资料显示，当阿司匹林与噻氯匹定合用时可降低1%～2%的支架内闭塞发生率。5个随机试验随后明确证实，阿司匹林与噻氯匹定合用优于阿司匹林单用或与华法林合用。

由于噻氯匹定的不良反应，从1998年开始转而使用氯吡格雷，无论是临床试验还是体外血小板抑制研究中均支持其作用等同于噻氯匹定。几个登记资料表明，服用氯吡格雷后的支架内血栓及其他缺血性事件发生率实际上低于服用噻氯匹定。目前在美国或其他国家氯吡格雷在冠状动脉支架置入术中已几乎取代了噻氯匹定。

一般来讲，介入操作前应服用负荷量氯吡格雷300mg，而且在置入支架后服用维持量75mg／d，持续2～4周。PCI－CURE研究检查了在无ST段抬高急性冠脉综合征患者中氯吡格雷预治疗的作用。在这个特殊人群中，经皮冠状动脉介入治疗前6d开始氯吡格雷预治疗可使主要心脏事件减少30%。该研究也证明经皮冠状动脉介入治疗后继续长期服用氯吡格雷达9个月，可使死亡或心肌梗死减少大约20%。另一个延长氯吡格雷治疗时间的适应证是冠脉内放射治疗后再狭窄的预防，抗血小板治疗时间应为6个月或更长。

3．GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药　冠脉成形术是糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药第一个重要的临床应用领域。阿昔单抗是最被广泛评价的药物，目前已被广泛应用于进行择期或紧急经皮冠脉介入治疗的患者中。大量临床试验证实GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药有显著的临床效果，且治疗效果不依赖于经皮介入治疗所使用的装置（球囊、直接旋切术或支架），在患者不同亚组和不同病变类型中效果也是一致的。

在糖尿病患者中合用支架和阿昔单抗的特殊疗效是EPISTENT试验的重要发现。491名糖尿病患者的研究结果显示，无论其血运重建的治疗方法如何，应用阿昔单抗明显降低6个月时病死或心肌梗死发生率，甚至糖尿病患者的病死率在1年时有更强的降低趋势。鉴于在糖尿病患者中阿昔单抗的明显作用，可能需要重新评估糖尿病多支血管病变患者进行冠状动脉搭桥的适应证问题，可能更多的患者可以通过合用支架和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体阻断药进行治疗。

Xemilofiban是第一个被评价用于冠脉介入治疗的口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药。但大规模的Ⅲ期EXCITE试验结果令人失望，所有7　233名患者均服用阿司匹林，Xemilofiban在冠脉介入治疗后持续服用6个月，与对照组相比未发现任何疗效，大出血事件却增加了5倍。

（五）缺血性脑卒中

缺血性脑卒中可有数种亚型，其中以动脉硬化血栓性脑梗死最为常见，至少50%的脑梗死是由动脉硬化血栓造成，其过程中血小板被活化的程度特别明显，合理应用抗血小板药物对预防和治疗缺血性脑卒中有着重要的意义。

1．缺血性脑中风的一级预防　最近在美国进行的一项研究，对大约4万名健康女性进行了阿司匹林降低心血管疾病风险的疗效和安全性评估，研究时间长达10年，2005年3月发布最新结果显示，阿司匹林可减少健康妇女初次脑卒中的概率。此项研究发现全部脑卒中概率可减少17%，初次缺血性脑卒中则减少24%，显示阿司匹林可减少女性罹患初次脑卒中的风险。有关使用其他抗血小板药物来预防首次脑卒中的资料较少。

非瓣膜病房颤患者有以下特征提示有较高的缺血性脑卒中的风险：血栓前状态；年龄＞75岁；合并有高血压、糖尿病、冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全等。对这些栓塞高危患者建议长期口服华法林治疗。患有非瓣膜房颤但具有中度栓塞风险（如年龄界于60～75岁但没有其他风险因素）的患者，建议长期服用阿司匹林或华法林。患有房颤但不能接受口服抗凝血药的患者，应该服用阿司匹林。患有非瓣膜房颤并且栓塞风险低（即年龄＜60岁及没有其他风险因素）的患者，建议长期服用阿司匹林或不需接受任何治疗。

2．缺血性脑卒中的二级预防　一个包含了287项研究的荟萃分析显示，曾经有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者在接受了抗血小板药物治疗后，严重的血管事件（非致命的心肌梗死、非致命的脑卒中或血管性死亡）之发生率相对减少25%：治疗每1　000名曾有脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者共2年可以预防36次血管事件，其效益远超过颅外严重出血的绝对风险。另有2个荟萃分析认为，使用抗血小板药物治疗，再次脑卒中的相对风险能减少13%及15%。

对于非心源性脑梗死，使用阿司匹林可降低脑卒中复发的机会。研究显示，氯吡格雷在预防血管事件复发上较阿司匹林稍佳，氯吡格雷可以作为预防复发脑卒中的治疗方法；对于无法使用阿司匹林或阿司匹林治疗无效的患者，以及风险高的患者可以选择氯吡格雷。有短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中及不稳定心绞痛或非Q波型心肌梗死的患者，有研究支持合并使用75mg的氯吡格雷和75mg的阿司匹林。也有证据显示合并使用阿司匹林（50mg）和长效双嘧达莫（每天服用2次，每次200mg）可以减少脑卒中复发的风险。

无法使用阿司匹林或噻吩吡啶类药物治疗的患者，可以选择单独使用长效双嘧达莫，建议每天服用2次，每次200mg。

3．缺血性脑卒中急性期　两项大型随机临床研究的结果显示，在发病后48h内给予阿司匹林（300mg）能降低脑梗死患者在发病后14d内脑卒中的复发率和病死率，且已达到统计学上的意义，出血性脑卒中没有增加。不过，在发病6个月后的死亡或功能预后方面，和未用药组之间并未出现有意义的差别。阿司匹林虽然对于脑部之外的其他部位有增加出血性并发症的倾向，但未合并应用肝素组患者出血并发症的增加无统计学意义。综合上述结果，还是建议在缺血性脑卒中发病后尽早使用阿司匹林（160～300mg）来预防急性缺血性脑卒中的复发。无法使用阿司匹林，可考虑使用氯吡格雷。其他如双嘧达莫、阿司匹林和长效双嘧达莫、噻氯匹定（抵克立得）等尚缺乏在急性缺血性脑卒中患者中进行研究的资料。