低分子肝素的临床应用

1．静脉血栓形成的预防　静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率相当于脑卒中，单纯深静脉血栓的发病率高达145／10万，伴或不伴深静脉血栓的肺栓塞（PE）的发病率高达69／10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17%，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。

抗凝治疗在21世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，LMWH因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少不良反应少等优点有取代普通肝素之势。

（1）外科患者：20世纪80年代中期，人们首次对LMWH在外科高危患者中预防静脉血栓的作用进行了评价，现在这方面的使用经验已更加丰富。

两个设计完善的随机试验证实了普通外科患者应用LMWH预防静脉血栓的安全性和有效性。其中一项研究入选了4　498位患者，结果表明，同UFH对照组相比，LMWH组血栓栓塞的病死率明显降低（0．36%与0．07%）；另一项研究为随机试验荟萃分析，通过对低剂量普通肝素与LMWH的比较，结果发现两种药物的预防作用差别很小。

整形外科有着较高的静脉血栓形成的发生率，许多研究对LMWH同其他许多措施预防该类患者静脉血栓的安全性和有效性进行了比较，包括低剂量肝素、调整剂量肝素、右旋糖酐－70（右旋糖酐）以及华法林。在北美的大多数研究中，为了提高患者对试验的接受程度，LMWH都是在整形外科手术后12～24h开始使用的，但麻醉师仍在担心脊髓麻醉患者预防性应用LMWH后可能发生脊髓血肿的问题。这种情况下，首剂LMWH应延迟到硬脑膜外插管拔除后再使用；如果此时不能拔管，则至少应在最后一次使用肝素后8h才可去除插管。此外，LMWH治疗过程中还应避免使用其他影响止血的药物（例如非甾体类抗炎药）。Anderson等人对几项有关LMWH与固定低剂量肝素或调整剂量肝素比较的研究进行了荟萃分析，结果发现LMWH组静脉血栓的发病率为15．9%，肝素组为21．7%（P＝0．01）；LMWH组近端静脉血栓的发生率明显降低（5．4%与12．5%；P＜0．000　1）；两组患者出血发生率无差别。有两项研究对LMWH和低剂量肝素在全膝关节择期成形术患者静脉血栓中的预防作用进行了比较。其中一项试验认为LMWH比普通肝素有效，LMWH组静脉血栓的发生率为24．6%，而普通肝素组为34．2%（P＝0．02）。在另一项研究中，LMWH组静脉血栓的发生率为23%，普通肝素组为27%。这两项研究中的出血发生率都没有差别。6项在整形外科手术高危患者中进行的研究对LMWH制剂与华法林以及其他口服抗凝药的药物疗效作了比较。LMWH与华法林在择期髋关节置换术患者中的疗效相当，但LMWH在大关节外科手术患者中的疗效似乎优于口服抗凝药。

人们在髋骨骨折患者中用LMWH进行了两项随机试验。其中一项试验发现，LMWH治疗组血栓形成的发生率为13%，右旋糖酐－70治疗组为35%（P＜0．001），而且后一组需要输血的比例较高。另一项研究发现，静脉血栓形成可见于27．8%的LMWH治疗组患者和44．8%的阿司匹林组患者（P＝0．028），但两组人群出血率并无差别。

总的说来，LMWH能够有效地预防静脉血栓栓塞，在整形外科手术高危患者中的应用似乎很安全。同安慰剂相比，使用LMWH后，总的血栓与近端静脉血栓的相对危险性减少了大约70%。LMWH比低剂量肝素有效，与华法林疗效至少相当；对全膝关节择期成形术患者来说，LMWH疗效优于右旋糖酐－70或阿司匹林；而对膝部大手术的患者来说，LMWH疗效要优于华法林、阿司匹林或右旋糖酐－70；同样地，LMWH在髋骨骨折患者中的疗效优于阿司匹林。LMWH出血危险性与低剂量肝素或华法林相仿。

（2）内科患者：有两项研究对LMWH在缺血性脑卒中患者中的作用与安慰剂进行了比较，另两项研究则将LMWH同低剂量肝素作了比较。同安慰剂相比，LMWH可使静脉血栓危险性减少40%～86%，且不增加临床大出血。在同肝素比较的研究中，随机接受LMWH的患者血栓相对危险性显著降低达70%以上。

2．静脉血栓栓塞的治疗　关于急性肺栓塞患者使用LMWH和肝素的相对疗效和安全性问题在较大规模人群中进行了研究。612位不需溶栓治疗或肺栓子切除的患者随机接受LMWH或肝素治疗。在第8天和第90天时评价临床结果，包括复发性血栓栓塞、大出血以及死亡。结果发现，第8天时，普通肝素组的308位患者中有9位（2．9%）发生至少1项主要事件，LMWH组的304位患者中也有9位（3．0%）；第90天时，普通肝素组有22位（7．1%）患者发生主要事件，LMWH组有18位（5．9%）（P＝0．54）。两组患者大出血发生率相似（分别为2．6%和2．0%，P＝NS）；普通肝素组第8天时死亡3例，第90天时死亡14例（4．5%），LMWH组第8天时死亡4例，第90天时死亡12例（3．9%）。肝素组与治疗有关的死亡有5例（3例死于肺栓塞，2例死于大出血），LMWH组有4例（3例死于肺栓塞，1例死于大出血）。该研究结果表明，根据体重皮下注射LMWH与静脉使用肝素一样安全有效。

有研究者对11项有关急性深静脉血栓的随机研究进行了荟萃分析，结果发现，LMWH治疗的患者大出血发生率较少（比数比OR：0．57；P＝0．05），各治疗组间复发性血栓栓塞的发生率无明显差异（OR：0．85；P＝0．28），但LMWH组患者病死率较低（OR：0．71；P＝0．02）。

对静脉血栓栓塞的治疗，总体来说LMWH与静脉肝素一样安全、有效，不同LMWH之间复发性血栓栓塞和大出血的发生率都很相似。需要说明的是，LMWH皮下注射无需监测，但应根据体重调整剂量；而使用肝素时则需根据aPTT进行监测。

3．不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗死

尽管肝素与阿司匹林联合用药短期治疗不稳定性心绞痛十分有效，但是患者在1个月内发生心肌梗死与死亡的概率仍为6%～15%，即使持续服用阿司匹林亦然。由于LMWH能够成功地治疗静脉血栓栓塞，适合门诊患者使用，而且安全性高，由此人们产生了对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死患者皮下注射LMWH而不进行实验室监测的设想。到目前为止，已经有7项有关LMWH在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死患者中应用评价的报道。对所有有关LMWH与普通肝素短期使用比较的试验进行汇总（n＝12　171）后，可得到一个OR值0．85（95%CI：0．70～1．04），该值说明同普通肝素相比，LMWH治疗可使死亡和心肌梗死的危险性降低15%。

LMWH的作用越来越被重视。先前认为，在冠心病低危及接受药物非手术治疗的患者LMWH和普通肝素是等效的，对LMWH的应用还是有所保留的。目前认为，在所有不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗死患者，LMWH的作用至少和普通肝素等同甚至优于普通肝素。

4．Q波心肌梗死　溶栓治疗在溶解血栓的同时，可激活凝血系统而增加再闭塞的风险。抗凝治疗已作为急性心肌梗死溶栓治疗的一个重要辅助治疗方法。临床试验并未证实普通肝素作为链激酶溶栓的辅助用药比单用链激酶治疗更有效，目前不推荐链激酶溶栓时辅助应用普通肝素，然而普通肝素仍推荐作为阿替普酶（t－PA）、rPA和TNK－tPA溶栓治疗的辅助用药。由于普通肝素的局限性逐渐被认识，最近许多临床试验评价了LMWH作为普通肝素的替代物用于溶栓辅助治疗的效果。HARTⅡ、ASSENT－3、ENTIRE－TIMI　23和AMI－SK研究等已经显示，用TNK－tPA或链激酶进行溶栓治疗，LMWH作为一种辅助的抗凝血酶制剂优于普通肝素。正在进行的试验如EXTRACTTIMI　25等将进一步明确LMWH在这一临床背景下的作用。

5．冠状动脉血管成形术　实验动物研究发现，LMWH能够抑制动脉球囊损伤后的内膜增生，这一发现促进了临床试验的开展，以期了解LMWH对血管成形术后再狭窄发生率的影响。ERA试验中，成功实施了冠脉血管成形术的患者被随机分配接受依诺肝素40mg／d或安慰剂治疗，持续1个月。经血管造影或临床观察证实，安慰剂组的231位患者中再狭窄发生率为51%，依诺肝素治疗组的227位患者中为52%，两组之间没有显著性差异。EMPAR研究将成功实施了血管成形术的653位患者随机分配接收为期6周的依诺肝素（30mg／次，皮下注射，每日2次）或安慰剂治疗，定量冠脉血管造影结果表明，每位患者或每处损伤的再狭窄发生率没有显著差别。这两项阴性结果的试验说明，LMWH缺乏预防再狭窄的作用。由于试验中依诺肝素剂量最大用到了60mg／d，疗程6周，因此这两项试验的研究结果几乎无可置疑。

血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药最初是在行冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中证实其作用的，而LMWH的有效性是在多数患者均采用药物非手术治疗的试验中证实的。对于行PCI操作的患者，常规应用普通肝素来抗凝，而近期进行的一些研究表明LMWH可替代普通肝素安全用于PCI。

6．心房纤颤　多中心随机双盲设计的急性栓塞性脑卒中肝素应用试验（HAEST）未能证实LMWH对房颤患者急性缺血性脑卒中的治疗作用优于阿司匹林。该研究中，449位房颤合并急性缺血性脑卒中的患者在发病30h内采用LMWH或阿司匹林（160 mg／d）治疗。LMWH治疗组头14d内复发性缺血性脑卒中的发生率为8．5%，阿司匹林组为7．5%。同阿司匹林相比，LMWH在降低脑出血发生率（12%与14%）、延缓头48h症状进展（11%与8%）、减少14d内或3个月内死亡率（9%与7%）或者改善功能结局等方面没有更多疗效（均为P＝NS）。

LMWH已经成为房颤患者经食管心脏超声引导进行心律转复的辅助治疗药物，但需要更多的随机对照试验进行评价。