冠心病与抑郁

抑郁是最常见的精神障碍之一，它是一种与情绪障碍有关的精神性疾病。在一般人群中，抑郁症的患病率为5%左右，在综合医院门诊患者中可高达10%～20%。抑郁症与各种躯体疾病的关系很密切。首先，许多躯体疾病可使抑郁症的发病率上升，而抑郁症也会使躯体疾病迁延不愈。抑郁症的存在也显著增加了患者的短期及长期病死率，抑郁症患者的冠心病发生率和病死率显著增高。目前已有许多文献报道了抑郁症对冠心病的发生、发展及预后的负性影响。迄今为止，仍有很多机制尚不清楚，但冠心病患者的心理行为变化及抑郁状态已越来越被人们所关注和重视。

（一）抑郁症和冠心病关系的流行病学调查

1．抑郁症患者的冠心病病死率升高最早对抑郁症和死亡的关系进行科学研究的是Malzberg医学专家。他在1937年比较了纽约州公立医院中抑郁症患者的病死率和全州人口的病死率，发现抑郁症患者的死亡率有显著上升。在20世纪70年代，对抑郁和死亡、抑郁和心血管疾病的研究开始多了起来。Weeke等在1974～1978年调查了丹麦全国抑郁症患者、躁狂抑郁症患者及普通人口的病死率及死亡原因，她发现，抑郁症患者中冠心病的病死率比普通人群冠心病的病死率高50%。在另一项研究中，他们比较了用药前后抑郁症患者冠心病的病死率，发现在用药前冠心病的病死率比普通人群都升高，但是用药后的病死率比用药前低，提示正确的抗抑郁药物治疗可能会降低抑郁症伴发冠心病的危险性。

20世纪80～90年代类似的研究继续进行，如Tsuang、Norton、Rabins等。他们的结果都提示抑郁症患者冠心病的发病率要较普通人群高。惟一获得不同结果的研究是Zilber等对以色列人群的研究。他们发现，抑郁症患者的死亡率较普通人群高，但其中冠心病的病死率未见上升。与其他结果不同的原因可能是他们的抑郁人群来自精神病院而不像其他研究来自综合医院的精神问题服务机构，这样他们的样本来源便限于非常重的或难治性的抑郁症患者。但是为什么重型的或难治性的抑郁症患者心血管疾病的死亡率不上升，目前还没有令人满意的解释。

Carney等在1988年对52名有冠心病史的患者进行了跟踪。在这些患者中，有不到20%的患者符合抑郁症的诊断标准，而这不到20%的人在12个月内出现严重心血管并发病的概率要比其他患者高2倍多。Frasure　Smith等对222名心肌缺血后5～15d的患者进行了精神检查，并在患者出院后的第6、8、12个月进行随访。有16%的心肌缺血患者符合抑郁症的诊断标准，在6个月后，这些伴抑郁症的患者有17%死亡，而非抑郁症的患者的病死率是3%。在控制其他的冠心病危险因素后，伴抑郁症的患者病死率是不伴抑郁的患者的3．5倍。Black等调查了美国的老年墨西哥人发现：伴重度抑郁症的心血管疾病的死亡率明显增加（OR＝4．04，95%CI：2．36～6．91）。Penninx等发现，男性新患抑郁症者与冠状血管疾病（SVD）死亡的危险增加有关（RR＝1．75，95%CI：1．00～3．05）。Penninx等提出抑郁症是冠心病患者死亡的预测因子。

在上面的研究中，只提出了抑郁症患者的冠心病病死率升高，但是这种升高是因为抑郁症患者中冠心病的发病率升高，还是因为抑郁症状使已患冠心病的患者病死率升高，还是两者都有呢？另外，抑郁症患者是一类特殊的人群，他们的饮食习惯、生活习惯和普通人群有所不同，而冠心病与饮食和生活习惯是关系密切的。冠心病的发病率和病死率上升是抑郁症相关的饮食和生活习惯导致的呢，还是抑郁本身导致的呢？对这些问题上述研究都无法回答。而后续的研究者们对此进行了探索和解答。

2．抑郁症状与冠心病的发病率正相关Ford等调查发现，抑郁症患者患冠心病［相对危险度（RR）＝2．12，95%可信区间（CI）：1．24～3．63］和心肌梗死的危险明显增加（RR＝2．12，95%CI：1．11～4．06），校正影响冠心病的其他危险因素后，抑郁症仍然是病后数十年内发生冠心病的独立危险因素。Penninx等调查了70岁以上3　701例男性女性老人，发现老年男性最近患抑郁症者合并冠心病的可能性是无抑郁症者的2倍。Glassman等调查了6个社区的健康人群并随访了2年，在5个社区内，抑郁症患者患缺血性心脏病的危险增加。对3　000例健康者进行调查并随访12．5年后发现：经校正吸烟和其他已知的危险因素后，抑郁是致死性或非致死性缺血性心脏病的独立预测因素。Julia等调查发现，有抑郁症诊断记录的男性，患缺血性心脏病的危险较同龄对照组高3倍（OR　3．09，95%CI：1．33～7．21；P＝0．009）。在校正吸烟状况、糖尿病、高血压和贫困地区指数［UPA（8）］的多因素模型中，这种关系仍然存在（OR　2．75；95%CI：1．13～6．69；P＝0．03）。在前10年内有抑郁症病史的男性，患缺血性心脏病的危险较对照组高3倍（OR　3．13；95%CI：1．27～7．70；P＝0．01）。

Glassman等对2　832名美国人进行了12．5年的跟踪调查。在调查之前，所有对象都进行了体格检查和实验室检查，以确定其身体健康，并且在调查后2．5年内出现心血管疾病的对象也被排除到最后的数据分析之外。数据分析时，对吸烟和其他已知的心血管疾病危险因素（性别、体重、血压、血脂、活动量等）进行了控制。他们发现，当排除上述危险因素的影响后，抑郁量表的得分仍然与缺血性心脏病的发病率正相关。Pratt　LA等对美国巴尔的摩（Baltimore）的1　551人进行了调查，在他们的研究中首次运用了DSMⅢ中的诊断方案对抑郁症、心境恶劣以及非抑郁症的人群进行了比较。在排除其他危险因素之后，Pratt发现，抑郁症和心境恶劣与心肌缺血有正相关，且抑郁症更容易引起心肌缺血。Rugulies对11篇文章进行了回顾，也获得了相似的结论。需要说明的是，这11篇文章均为队列研究，以无心血管疾病的抑郁人群为对象，研究他们最终患冠心病的危险度。Rugulies发现，抑郁对冠心病的总的相对危险度为1．64，其中临床诊断为抑郁症的患者患冠心病的相对危险度为2．69，未达到抑郁症诊断标准的抑郁人群患冠心病的相对危险度为1．49。抑郁的严重程度与患冠心病的危险度成正相关。

从已有的研究中，我们可以清楚地得到以下结论：抑郁症本身可以使冠心病的发病率上升；且已患冠心病的患者如伴发抑郁症，则病死率上升。然而，其机制是什么呢？

（二）抑郁症影响冠心病的机制

1．下丘脑－垂体－肾上腺系统对自主神经功能的影响　Glassman等通过研究发现，抑郁症患者下丘脑－垂体－肾上腺系统过分活跃，导致交感神经兴奋性增高及副交感神经兴奋性降低，血浆及尿液中儿茶酚胺含量增高，这可导致以下几方面的改变：

（1）心率（HR）增快：抑郁症患者交感神经兴奋性增强，血液中儿茶酚胺含量上升，导致其心率较非抑郁症者增快。在抑郁症患者中无论其是否合并心血管疾病，均发现存在着心率增快的现象，且抑郁症患者合并冠心病者心率显著快于非抑郁症患者合并冠心病者。增快的心率使冠状动脉充盈时间缩短，心脏负荷加重，从而导致心肌缺血、心律失常、心力衰竭及猝死的发生。

（2）心率变异性（HRV）降低：心率变异性是指在心电图上窦性心律两个连续R波间隔的标准差，它反映了血液循环动力学改变，或存在其他生理干扰时自主神经系统改变心率的能力，即交感神经和副交感神经在心率调节方面的相互作用和平衡关系。调节心率变异性的神经递质包括乙酰胆碱、NE、5－HT及多巴胺等。异常的心率变异性提示自主神经系统的损伤。心率变异性降低说明心率使冠状动脉充盈时间缩短，心脏负荷加重，从而导致心肌缺血、心律失常、心力衰竭及猝死的发生。交感神经兴奋性过高和（或）副交感神经兴奋性过低，对于新近发生心肌梗死的患者或稳定的冠心病患者来说，是其病死率的有力且独立的预测因素。一些研究证明无论有无心血管疾患，抑郁症患者心率变异性均较无抑郁症者低，心率变异性降低导致心律失常增加，增加了冠心病患者的病死率。

（3）压力感受器敏感性（BRS）降低：主动脉弓及颈动脉窦上的压力感受器通过改变心排血量及血管舒缩来调节血压。Watkins等调查了66例冠状动脉疾病患者，用Beck抑郁问卷确定抑郁症状的等级，14例得分低于3分的为轻度抑郁症组，16例得分高于9分的为重度抑郁症组。结果表明：后者BRS低于前者。Pitzalis等也证实抑郁症患者BRS降低。BRS降低可能导致高血压及高血压持续状态，这增加了罹患冠心病的风险。且BRS降低可能导致心律失常及心脏猝死。

2．中枢神经系统对自主神经功能的影响　已有报道，在抑郁症患者及由试验诱导的负性情绪者中，在其大脑皮质边缘及脑干结构中存在血流动力学及糖代谢的改变，这些结构的活动改变反过来可影响心脏的自主神经功能，导致交感神经兴奋性增高及副交感神经兴奋性降低。这种作用的结果无疑对冠心病患者是不利的。

3．血小板聚集作用增强　Laghrissi Thode等测定了伴抑郁的缺血性心脏病（IHD）患者、不伴抑郁的IHD患者以及健康对照组血浆中血小板第4因子（PF4），β－血小板球蛋白（βthromboglobulin，β－TG）的水平，发现伴抑郁的IHD患者血浆中PF4、β－TG的平均水平明显高于对照组及不伴抑郁的IHD组，且这种升高与年龄、性别、种族、服用阿司匹林或心脏病的严重程度无关。提示伴有抑郁的IHD患者的血小板活性较高，能增加血栓形成的危险。Berk等比较了抑郁症患者（13人）、精神分裂症患者（15人）及正常人群（65人）血小板内钙离子浓度对凝血酶刺激的反应性，发现抑郁症患者血小板内钙离子浓度变化对凝血酶的反应性比其他两组明显增强，且不随电休克治疗后症状的改善而改变。Konopka等观察到抑郁症患者血小板内钙离子对5－HT的反应性升高，并且似乎该变化是抑郁症特有的。抑郁症患者的血小板对5－HT的摄取降低，而对5－HT受体的表达增强，血小板内钙离子的活性增加，腺苷酸环化酶的活性降低，促进血小板黏附聚集；血浆儿茶酚胺含量增高也使血小板聚集作用增强，易于形成血栓，导致了冠状动脉粥样硬化的发生与发展。已知在血小板的活化和聚集中，胞内钙离子在其中作为第二信使发生作用。此结果对抑郁患者易患冠心病作了一定解释。

4．血脂代谢　Olusi等对符合ICD　10抑郁症诊断标准的100名抑郁症患者及其正常对照进行了血清总胆固醇、总三酰甘油（甘油三酯）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）的检测，发现抑郁症组的血清总胆固醇、LDL较正常对照下降，而HDL较正常对照升高。Rabe　Jablonska等也发现抑郁组血清总胆固醇、LDL较正常对照下降。而Maes等报道，抑郁患者的血清总胆固醇和HDL都较正常降低，且高密度脂蛋白胆固醇／总胆固醇（HDL－C／TC）的比值有下降。在这些研究中，比较一致的是抑郁症患者的血清总胆固醇及LDL较正常组有下降，而HDL的浓度在不同研究中得到的结果并不一致。近年来，人们发现，除了高血清胆固醇浓度、高LDL浓度、低HDL浓度与心血管的发病有密切联系外，氧化型的LDL（ox－LDL）对冠心病的意义更大。Maes等发现，抑郁症患者血清中维生素E较正常对照低；Bilici等检测了抑郁患者的脂质过氧化物的浓度，发现抑郁患者的脂质过氧化物的浓度比正常对照有显著上升。这些都提示，抑郁患者体内氧化作用相对增强，抗氧化的保护机制减弱。但目前为止，还未见有关抑郁症患者ox－LDL的报道，如果有直接证据显示ox－LDL的浓度上升，则意义更大。

5．炎症反应　冠状动脉疾病正在逐渐地被看作是一种对血管内皮损伤的慢性炎症反应，抑郁症可能通过对血管内皮的慢性损伤导致冠心病的发生与发展。如吸烟、神经激素系统导致皮质醇及儿茶酚胺的分泌失调，对血管壁上潜在的病原体（如肺炎衣原体、巨细胞病毒）敏感性增强等，这些均能导致血管内皮的损伤，从而触发动脉粥样硬化的炎症反应。Gregory等调查了50例抑郁症患者及50例健康对照者，结果显示：抑郁症患者血液中白介素－6、C反应蛋白的含量较健康者分别高出54%、41%，而单核细胞趋化蛋白－1、肿瘤坏死因子－α的含量与健康者类似。Dentino等也有类似发现，但在其报道中，只有抑郁症患者肿瘤坏死因子－α的含量高于健康者。这些炎症因子是冠心病的危险因素，导致动脉粥样硬化斑块的破裂及继发的血栓形成，增加了冠心病的死亡率。

6．免疫反应　Rief等报道：重症抑郁患者T淋巴细胞CD＋8水平增高。Masahiro等调查了20例不稳定型心绞痛患者、13例稳定型劳力型心绞痛患者及20例对照的CD＋3、CD＋4、CD＋8、HLA－DR后发现，在不稳定型心绞痛患者中CD＋3／DR＋（14．8%）明显高于稳定型劳力性心绞痛患者（10．7%，P＜0．05）及对照（9．7%，P＜0．005）；不稳定型心绞痛患者中CD＋8／DR＋（9．5%，P＜0．05）明显高于稳定型劳力性心绞痛患者（5．5%）及对照（5．9%）；而CD＋4／DR＋在三组中无明显差别。Masahiro指出T淋巴细胞水平的增高，尤其是CD＋8增高可能是冠状动脉痉挛的原因之一，导致心肌缺血。且当血管内膜损伤时，T淋巴细胞趋化及黏附于损伤处，造成血管内膜损伤进一步发展，促进粥样硬化的形成。当动脉粥样硬化斑块形成后，T淋巴细胞还可导致斑块破裂。这些因素促进了冠心病的发展并影响其预后。

7．其他　在抗抑郁药中，尤以三环类及单胺氧化酶抑制药类对心肌有较大毒性，可引起心肌损害。如阿米替林有早期心脏毒性，可降低血压并伴有心率加快，心电图可见T波低平及倒置，能抑制多种心血管反射，并可出现心律失常和传导阻滞，甚至诱发冠心病、心力衰竭和心室颤动。第二代抗抑郁药已经注意减少对心血管的不良反应，如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等，但使用时仍须注意药物的不良反应。如有少数病例报道认为，SSRI可能产生窦性心动过缓。此外，一些SSRI类药物（如氟西汀）对细胞色素P450具有明显的抑制作用，因此使用时须谨慎，尤其是当患者同时服用其他通过P4502D6同工酶降解的药物（如脂溶性β受体阻滞药和抗心律失常药恩卡尼、氟卡尼、美西律等）和P4503A4同工酶降解的药物时（如钙离子通道阻滞药和华法林）时更是如此。

抑郁症患者还往往采取一些不利于心脏的行为，尤其是男性抑郁症患者，常常采用吸烟、酗酒等方式排解情绪。此外，在抑郁症期间常有食欲减退、疲劳，因而大部分患者活动减少，惯于久坐，体重增加。这些是冠心病的危险因素，可诱发及加重冠心病。Brummett等通过研究证明，抑郁症与吸烟（P＜0．01）及久坐（P＜0．01）有明显相关性，它们是冠心病患者死亡率的独立的预测因子。

抑郁症使患者在配合医务人员治疗过程中，容易产生抵抗情绪，服药依从性差，这影响了冠心病的正规治疗过程，使病情因为没有得到及时的治疗而加重。

到目前为止，还没有一种理论可明确地解释抑郁症对冠心病的影响机制，但已有不少试验及假说提示抑郁症严重影响着冠心病的发生、发展及预后。对抑郁症患者早期进行心理干预可降低冠心病的发病率，改善其预后。

（三）冠心病时抑郁症的表现及诊断

抑郁症的主要表现为：以心境低落为主，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。在心内科，抑郁症的常见主诉为胸痛、胸部不适、心悸、气短、窒息感等。这些症状常常带来躯体病的诊断，也是进行广泛深入的诊断性检查的常见原因。但在因胸痛进行冠状动脉造影的患者中，10%～40%结果正常，15%有惊恐障碍，27%既往存在抑郁症。在非精神科医师中普遍存在的影响抑郁症识别的几种观点。

1．临床上可以解释的心理症状不是病态　实际上，不少心理症状均可以找到这样那样的所谓“环境”因素或心理刺激。但这不足以排除抑郁症的诊断。应注意刺激强度与心理状态之间幅度上是否一致。无论如何，对于符合抑郁症标准的患者，不管是否存在心理或环境因素，均可诊断抑郁症，而采用抗抑郁治疗也有效。

2．冠心病伴有情绪低落是正常的，不需要处理　由于冠心病常常伴发抑郁症，而抗抑郁治疗效果肯定，抑郁情绪的改善反过来对冠心病的转归可发挥积极的影响。因此，对这类抑郁症状也应当给予足够的重视和积极的药物治疗。

3．冠心病的诊断成立后，不应再给抑郁症的诊断　抑郁症患者常以各种躯体症状为主诉。此时，医师照例会进行各种临床检查，包括某些创伤性检查，如心导管，以除外各种可能存在的躯体疾病。在确诊之前，医生有可能会怀疑患者是否存在心理疾病，而一旦发现冠心病存在，按照“单一疾病诊断原则”，医生就不再考虑患者的心理情况，只会着重于冠心病的处理，这样就会漏掉可能存在的心理问题，如抑郁症，对冠心病的处理也可能造成不利影响。实际上，冠心病与心理疾病伴发的情况是十分常见的，这两类诊断之间并无相互排斥性。

因此，不能因为冠心病诊断业已成立就忽视心理障碍如抑郁症的存在。在这里所谓的“单一疾病诊断原则”并不适用。另外，心内科所见到的抑郁症患者常存在明显的焦虑症状或自主神经功能紊乱症状，这也会影响到抑郁症的识别和诊断。焦虑和抑郁经常伴发，此时一般应以抑郁症的诊断为先，而抑郁症的处理，即抗抑郁药物的应用也是治疗成功的关键。

鉴于当前对抑郁症的诊断仍缺乏公认的实验室检查指标和生物学指标，因此抑郁症的诊断主要基于对精神症状的识别与病程。根据国际疾病分类第10版的标准，抑郁症的诊断需要行使下列条件：

核心症状：①抑郁心境；②丧失兴趣或愉快感；③精力不足或过度疲劳。

附加症状：①自信心丧失和自卑；②自责和自罪；③自杀想法和行为；④思维或注意能力降低；⑤激越或迟滞；⑥睡眠障碍；⑦食欲和体重改变。

若患者存在核心症状中的至少2条，上述10条症状中至少4条，即符合抑郁症的症状学标准。在此基础上，若患者符合严重程序标准（有主观的痛苦或社会能力减退）和时间标准（2周以上），即可诊断抑郁症。除抑郁症外，常与冠心病共同存在或以心血管症状为主诉的其他精神障碍还有惊恐障碍、疑病症、躯体形式的自主神经功能紊乱等。

（四）伴冠心病抑郁症的治疗

1．冠心病的治疗　可根据不同情况给予抗血小板聚集药、β受体阻滞药、硝酸脂类、钙通道阻滞药、抗凝药治疗或介入治疗。

2．抑郁症的治疗　心血管疾病的抑郁症状被忽视而未获得治疗，其后果可能非常严重。心血管疾病合并重度抑郁用抗抑郁药物治疗的疗效很好。而这种有效的治疗常常能增强患者对自己疾病的应付能力。抗抑郁药物使用的关键是慎重地评估患者的心血管疾病和治疗方案，既要考虑冠心病的基本治疗又要考虑抑郁状态的控制。

心理治疗：由于一些患者以心脏的躯体症状就诊，因此要有充分的依据排除器质性心脏病，并以较好的医疗质量治疗已知的心血管疾病。同时要对影响疾病的社会心理因素、性格及躯体症状的相互关系进行分析，建立良好的医患关系，可能部分心身疾病患者经过良好的心理认知治疗后，躯体症状获得不同程度的缓解。

药物治疗：传统的三环类抗抑郁药，如多塞平（多虑平）、阿米替林，四环类如马普替林（麦普替林）及咪嗪类药物均有较好的抗抑郁和抗焦虑作用，但这类药物因三环类抗抑郁药有ⅠA类抗心律失常药物的类似作用，可能会出现早期的心脏毒性，同时有较多的嗜睡、口干、便秘等抗胆碱能作用，在心血管疾病中的临床应用受到限制。目前选择性5－HT再摄取抑制药（SSRI）是继三环和四环之后的新一代抗抑郁药，近10年广泛应用于临床。这类药对5－HT回吸收的抑制有高度选择性，对NE受体和多巴受体无明显影响，而对NE、乙酰胆碱等神经递质的影响很小，可较好地控制抑郁症状及抑郁症，在有一过性焦虑不良反应时可加舒必利治疗。

目前仍以抗抑郁药物治疗为主。在现有的抗抑郁药中，世界精神病协会（WPA）推荐的首选药物仍是选择性5－HT再摄取抑制药。这类药物包括氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（赛乐特）、舍曲林等。它们均具有疗效肯定、不良反应轻、安全范围广的优点。同时，这三种药的起始剂量都是每日1次，每次1片。必要时剂量可以加倍。一般在给药2～4周起效。若治疗有效，应考虑给予4～6个月的巩固治疗，以防止病情复发。若6周治疗无效或效果不理想，可考虑换用三环类抗抑郁药、文拉法新、米氮平等药物。这类药物一般剂量调整相对复杂，而且不良反应较多。治疗药物选择的个体化一直是临床所追求的目标。在抑郁症的治疗中，原则上讲，通过6周的急性期治疗，各种抗抑郁药最终疗效相当。