糖基化终末产物介导的胶原交联抑制剂对心血管及肾脏的有益效应

Candido等研究探讨了糖尿病鼠抑制AGE交联的效应，它是第一个在细胞水平评价交联抑制剂效应的研究。糖尿病鼠由链脲霉素诱发，分别给予ALT－711或安慰剂治疗4个月。与对照组糖尿病鼠相比，经ALT－711治疗的鼠左室重量降低，增加胶原可溶性，降低Ⅲ型胶原含量。经ALT－711治疗的鼠还呈现AGE受体水平降低，包括mRNA和蛋白水平均降低。治疗组最终还表现为结缔组织生长因子表达降低，后者是一种有效的细胞外基质合成诱导剂。有趣的是，在非糖尿病鼠经ALT－711治疗后还发现AGE受体表达和结缔组织因子表达降低，提示可能有非AGE交联机制参与。

另一项研究也观察了糖尿病鼠，评价了ALT－711对糖尿病肾病进展的影响。在一些鼠，糖尿病早期就开始治疗并持续16周；另一些鼠，开始治疗时间较晚，持续8周。结果表明，与安慰剂相比，ALT－711治疗可降低动脉压，减轻肾脏肥大和清蛋白尿的程度，与治疗的持续时间无关。经过治疗的鼠糖尿病介导的转移生长因子β1基因表达增加，结缔组织生长因子和Ⅳ型胶原含量均降低。其他糖尿病肾损害的参数，如肾小球硬化指数和总肾胶原量，仅在糖尿病早期即开始治疗时可获改善。结果表明，ALT－711，除了对AGE交联的影响之外，也可以影响介导糖尿病肾脏损害的因素，如细胞因子和氧化负荷。

Liu等研究探讨了衰老和糖尿病对于左室功能、心肌胶原含量和主动脉扩张性的联合作用，评估ALT－711是否可以改善心脏功能，降低胶原含量。研究是在9～12岁龄四氧嘧啶诱导糖尿病杂种犬中进行的。诱导产生糖尿病之前和发生糖尿病后5个月分别对动物进行了研究。一半的糖尿病犬接受ALT－711治疗，另一半接受安慰剂。衰老的诱导糖尿病犬心脏重量增加14%；左室功能降低，射血分数降低；心肌胶原含量增加（Ⅰ型和Ⅱ型胶原）；主动脉僵硬度增加。ALT－711治疗防止诱导糖尿病犬心脏重量增加，维持射血分数，降低主动脉僵硬度。而且，治疗也可以增加左室胶原可溶性，以及降低胶原含量。这些结果明确提示AGE相关的胶原交联可导致糖尿病和衰老相关的心血管并发症，同时，再次强调了胶原交联抑制剂的治疗作用。

针对衰老自发性高血压大鼠心血管和肾脏的效应也进行了研究。在一项实验中，60周龄鼠分别接受安慰剂或ALT－711共2个月，每周测量1次收缩压（尾部袖带压力）。在治疗鼠中，动脉血压从最初的27．1± 0．400kPa（203±3mmHg）降至最终的25．0 ±0．400kPa（187±3mmHg）（P＜0．05），而对照组无显著性变化［从27．4±0．533kPa（205±4mmHg）至26．8±0．400kPa（201± 3mmHg）］。左心室和主动脉重量指数在ALT－711治疗鼠中也降低。心排血量或总外周阻力在两组间无显著差别。这项研究中一个重要的发现是ALT－711能降低衰老自发高血压鼠蛋白尿的程度。伴随衰老，遗传性高血压鼠发生肾损害，1岁龄后蛋白尿明显。1岁龄鼠分别给予ALT－711或安慰剂治疗3个月；治疗结束后，尿蛋白排泄量在治疗组明显降低（P＜0．01，75±9mg／24h与135±11mg／24h）。在此项研究中，ALT－711治疗鼠存活率明显改善：治疗组平均寿命延长4～5周。由于所研究鼠的数量较少，结果无统计学显著性。但是，后来应用更多动物进行的研究证实了以往的观察（资料未发表）。对老龄自发性高血压大鼠的研究结果进一步证实了AGE介导胶原交联抑制剂对老年及糖尿病群体心血管和肾脏的有益效应。