第五节危重症患者常用药物及其监测要点

一、抗感染药物

1．严格掌握抗菌药物的使用指征　抗菌药物的适应证主要是细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及真菌等造成的感染性疾病，单纯的病毒感染或原因不明的发热等不宜使用抗菌药物。

2．有针对性地合理选用抗菌药物　诊断或高度怀疑细菌感染时，应该尽可能并尽早地留取细菌学检查标本，微生物镜检、培养和药敏试验都可以作为抗菌药物选择的依据。只是有些检查需要一定的等待时间，故可先根据临床情况给予经验性抗菌药物治疗。再根据实验室检查结果、临床疗效、本区域细菌耐药情况以及抗菌药物的具体药代动力学特点选择和调整用药方案。

3．严格联合使用抗菌药物的指征　抗菌药物选择应有很强的针对性，联合使用只在少数情况下有必要，主要包括：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药物难以控制的混合感染；③单一抗菌药物不能控制的严重感染，如心内膜炎、败血症等；④顽固性感染；⑤感染部位一般抗菌药物不易渗入，如化脓性脑膜炎；⑥较长期单一用药可能导致细菌产生耐药性；⑦为减少各抗菌药物单独使用的不良反应而联合用药，联合使用抗菌药物应注意用尽量少的品种数，并且要注意配伍禁忌。

4．注意抗菌药物的应用疗程　抗菌药物应用的原则是剂量足够、疗程够长，取得稳定的疗效后应及时停药。停药指征包括：①急性感染时待体温恢复正常、症状消失后再使用2～3d即可停药；②败血症时待病情好转、体温正常后7～10d停药；③严重感染或深部真菌感染的疗程可达4～8周，甚至更长。

5．严格预防性应用抗菌药物的指征　滥用预防性抗菌药物可造成细菌耐药、二重感染、毒性或过敏反应增加等不良后果。仅有少数情况可以进行预防性抗菌治疗，其用药指征及使用药物的种类、剂量、时机及疗程都有严格的规定。

（1）昏迷、心衰、休克等病人预防性应用抗菌药物有害无益。

（2）清洁无菌手术无术前预防性抗菌治疗的指征。

（3）可能污染的手术一般不预防用药。

（4）术前预防性抗菌治疗的指征：①严重污染和组织损伤的创伤和伤口，不能及时手术处理或不能彻底清创者；②一旦发生感染将引起严重后果者；③各种人造物修补、置换或留置手术。

6．注意特殊情况下的剂量调整

（1）肾功能不全：首剂一般不需改变。由肾排泄的药物后续给药方法可仅延长给药间隔而剂量不变，或仅减少给药剂量而给药间隔不变，也可两者联合使用。剂量调整可根据血肌酐值计算肌酐清除率（公式5－6、5－7），再按照该值准确计算或查阅相关药物的剂量调整表。为临床应用方便起见，也可按照本章第一节介绍的简便估算方法调整（其中肾功能轻、中、重度不全可分别以血肌酐值130～180μmol／L、180～440μmol／L以及440μmol／L以上为标准）。

　　（5－6）

　　（5－7）

（2）透析：除按照肾功能减退情况调整方案外，又因许多药物可能被透析清除，因而需补充一定剂量方可达到有效治疗浓度。

（3）肝功能不全：尽量减免使用有肝毒性的药物，仅很少数抗菌药物需改变用药方案。

（4）老年人、小儿等特殊人群应根据情况作相应调整。

7．护理注意事项

（1）按要求做药物过敏试验，注意病人的药物过敏史，用药后应严密观察各种反应，出现过敏反应应及时报告医生，并及时做好各种抢救和相应处理。

（2）注意静脉用药溶媒的选择，如青霉素和头孢菌素类一般主张在小体积的生理盐水中做快速间歇给药；而氨基糖苷类则主要在较大体积的5%葡萄糖溶液中慢速输注，采用1／d给药。

（3）注意防止和及时发现二重感染的迹象，如观察病人黑色舌苔、恶性腹泻、尿路感染等真菌感染症状。

（4）注意抗菌药物引起的其他可能不良反应，如大剂量青霉素、亚胺培南（泰能）及喹诺酮类偶可引起中枢神经系统的不良反应，包括头痛、幻觉、精神忧郁甚至诱发癫癎等；高浓度的红霉素静滴引起血栓性静脉炎；头孢哌酮等偶可引起凝血酶原减少或维生素K缺乏，以致发生胃肠道的出血等。

（5）注意用药可能引起一些实验室检查结果的异常，如大剂量青霉素可引起尿浊度、尿糖、尿蛋白等假阳性或升高；头孢类可能使尿糖或血清抗球蛋白试验假阳性。

二、止血治疗用药

临床上不同部位的出血及不同原因的出血往往对用药有不同的要求，这里仅以治疗咯血时的常用药为例简述其用药和监护要点。

1．一般止血药　一般止血药物的作用多为改善出凝血机制，增强毛细血管及血小板的功能，故主要适用于因凝血功能障碍所引起的出血。至于其他病因引起的出血，虽然临床上至今仍常规使用，但其疗效并不确切。

（1）抗纤维蛋白溶解药物：如6－氨基己酸（EACA）4～6g，溶于5%或10%葡萄糖溶液100～250ml，15～30min静脉滴注，2～3／d。本药能阻止纤维蛋白溶酶的形成，从而抑制纤维蛋白溶解，达到止血作用。或氨甲苯酸（止血芳酸，对羧基苄胺，PAMBA）0．6g／d，静脉滴注或分次静脉缓慢推注（加入10%葡萄糖液20～40ml），每日最大剂量2g，该药具有很强的抗纤维蛋白溶解作用，毒性较低。

（2）鱼精蛋白：肝素拮抗剂，可使组织中的凝血过程加速，对凝血机制障碍或肝功能不全的中、小量咯血效果较好，每次50～100mg，加入25%葡萄糖40ml，缓慢静脉注射，1～2／d。

（3）其他止血药：酚磺乙胺（止血敏）0．5～1．0g，分次肌内注射或静脉滴注，2～3／d，可增加毛细血管抵抗力和增加血小板功能。卡巴克络（肾上腺色腙，安络血）10～20mg，肌内注射，2～3／d，可减低毛细血管通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗力。

临床上一般选用1～3种作用机制不同的止血药物配合应用，应避免过量或过多使用，以防病人出现高凝状态或血栓形成。

2．垂体后叶素　血管收缩剂，用于中等量以上的肺部咯血、消化道出血及产后出血等。用于咯血时，5～10U加入5%葡萄糖溶液或生理盐水20～40ml，缓慢静脉注射，继之用10～20U加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，必要时6～8h重复1次，或2～6h后重复静脉注射。垂体后叶素的作用是使肺小动脉收缩，降低肺静脉压，有助于破裂血管区凝血止血。对咯血的疗效显著，有“内科止血钳”之称，如无禁忌证应首选使用。应该注意，本药为等量的缩宫素（催产素）与加压素混合而成，其中前者对子宫作用较强；后者则对肾集合管、血管（包括冠脉）、胃肠平滑肌等具有较强的收缩作用，可引起血压升高，因此对高血压、冠心病、动脉硬化、肺心病、妊娠患者禁用或慎用。

用药时病人可有面色苍白、出汗、心悸、胸闷、腹痛、便意及过敏反应等药物不良反应，临床上认为应适度掌握病人用药后的反应，可以判断药物的疗效，因此护理人员应协助医生严密关注患者的反应，以便及时调整用药。

3．普鲁卡因　200～300mg加入5%葡萄糖溶液500ml中，静脉滴注，具有扩血管、降低肺循环压力的作用，对忌用垂体后叶素的咯血者可选用，对普鲁卡因过敏者禁用。

4．血管扩张药　该类药物扩张血管，降低肺动脉压，减少肺血流量。由于全身血管阻力下降、回心血量减少，促使肺血管床血流向肢体。常用药物有α－受体阻滞剂酚妥拉明，用量10～20mg加5%葡萄糖250～500ml，缓慢静脉滴注，连用5～7d，滴注过程中需要监测血压，血容量不足时易引起血压下降，故应在补足血容量的基础上应用。此药也可使心率增快，但一般不影响治疗。

5．肾上腺皮质激素　具有非特异性抗炎、抗过敏和降低毛细血管通透性作用，可抑制肥大细胞脱颗粒反应，降低体内肝素水平，缩短凝血时间。经一般治疗和应用垂体后叶素无效者可加用本药。虽然其对浸润型肺结核、肺炎所致咯血效果较好，但应用时必须加强抗结核、抗感染治疗，以避免结核和炎症的播散。并且在用前应确认病人有无使用皮质激素的禁忌证。常用品种为泼尼松（强的松）口服30mg／d，见效后逐渐减量，疗程不超过2周；氢化可的松，100～300mg／d，疗程3～5d。

6．巴曲酶（reptilase）　本药的活性成分是矛头蝮蛇凝血酶，内含矛头蝮蛇巴曲酶及矛头蝮蛇的磷脂依赖性凝血因子Ⅹ激活物。其作用与凝血酶类相似，可使人的出、凝血时间显著地缩短，具有确切的止血作用。其作用机制有：促进出血部位的血小板粘附、聚集和释放，加速血小板止血栓的形成；间接地促进出血部位凝血酶原激活物及凝血酶的形成，使血小板止血栓加固成为血小板－红细胞混合止血栓，发挥确切的止血效应。静脉注射后5～10min起效，作用持续24h；肌注后20～30min起效，作用持续48～72h。缺乏血小板或凝血因子（如纤维蛋白原等）的出血患者宜在补充疗法的基础上应用本品。原发纤溶亢进的出血患者宜配合应用抗纤溶药物。新生儿的出血宜配合应用维生素K。虽然本品无明显严重不良反应，但少数人可出现荨麻疹、焦虑、出汗、低血压及心率减慢等反应。对疑有过敏或类过敏的患者应严密观察24h，确诊后应及时给予抗过敏处理。如果出血是由于缺少凝血因子，本品只能作为辅助治疗。

7．缩宫素（催产素）　大剂量时可直接扩张静脉和外周小动脉，减少回心血量，从而减少循环血量和降低肺动脉压，达止血目的。将5～10U本品加入10%葡萄糖溶液20ml内缓慢静注，然后10～15U加入500ml液体内静滴，每日总量40～50U。本品与垂体后叶素相比，由于不含加压素，故而对高血压、动脉硬化伴咯血者比垂体后叶素更安全。

三、洋地黄类药物

1．作用机制　洋地黄类药物用于治疗心力衰竭已有200多年的历史。其作用机制主要是：洋地黄类与心肌细胞膜上K＋、Na＋与ATP酶结合，从而抑制Na＋泵，使Na＋－K＋交换减少，而Na＋－Ca2＋交换增加，使细胞内Ca2＋浓度增加，后者可进一步促进肌浆网内Ca2＋的释放。细胞内Ca2＋增加，通过心肌兴奋－收缩耦联，使心肌收缩力增强，起到强心作用。另外洋地黄类药物可使心室率减慢，降低了心脏的耗氧量；恢复心脏压力感受器对中枢交感冲动的抑制，从而降低交感神经及肾素－血管紧张素系统的活性，对控制心力衰竭有帮助。

洋地黄类药物虽然在临床上作用显著，但由于其最大有效剂量与最小中毒剂量接近，且中毒时的一些临床表现与心衰本身的症状类似，常常给临床治疗带来困难。在临床应用中应充分考虑病人的个体差异，设计精密的给药方案，并且需要医护人员严密观察用药的各种反应，防止洋地黄类药物的中毒反应。

2．常用药物　当前临床常用的洋地黄类药物包括地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K、洋地黄毒苷等4个制剂。其中地高辛半衰期适中，既能口服又能静注，有标准的血药浓度监测方法，故尤为常用。

3．主要不良反应及表现　洋地黄类的不良反应可以是心脏性的，也可是非心脏性的。其增强心肌收缩力是由于增加了心肌细胞内的钙离子浓度，而其不良反应则是由于降低心肌细胞内的钾离子浓度所致，并且与剂量相关，因此在应用中常需要依赖监测其血药浓度来判断疗效。

（1）非心脏性反应：常见的有胃肠道（厌食、恶心、呕吐）及中枢神经系统（嗜睡、头昏、意识障碍、谵语）；不常见的有视觉变化，如色视、畏光、眼花等。

（2）心脏反应：常见的为异位心律失常（室性早搏、室性快速性心律失常、阵发性室上性心动过速）及心脏传导阻滞。

当这两种表现同时出现时，应特别考虑为洋地黄类药物的毒性作用。年老、心衰史较长、病情严重而并发症多者或肺心病患者，尤其是合并有低血钾、低血镁、低血钙、酸中毒、低氧血症、风湿活动、肾功能不全、甲状腺功能减低时，即使用常规剂量也容易发生中毒。因此，应用此类药物时，应特别注意了解上述病史，并严密监测其相关的实验室指标，预测其发生中毒的可能性。

4．地高辛的血药浓度监测　当怀疑有洋地黄类药物中毒时，应按要求准确适时地取样并检测血中的洋地黄类药物浓度。以地高辛为例，一般有效治疗浓度为0．8～2．0ng／ml；超过2ng／ml有中毒可能；小于0．5ng／ml一般可排除中毒可能。但是由于该药受多种因素影响，且个体差异较大，因此其中毒的判断应结合血药浓度与临床表现综合分析。

（1）药动学特点：地高辛一般口服后1～2h达到最高血药浓度，维持约5h后迅速降低，6～7h达到较平稳的数值，然后缓慢下降，其平均半衰期可约达36h。

（2）采样要求：在评价其血药浓度时，采样时间应控制在服药后6h为宜。如果过早取样，可能测得的浓度很高，但不一定出现临床上的中毒现象；对已经确定是中毒的病人，在救治过程中为了解其浓度变化，也可按需间隔取样监测。取样的血量和标本处理方法根据测定方法的不同而定，目前临床上常用的荧光偏振免疫法（TDX）仅需1ml静脉血置玻璃干管即可。所取血样应该及时送检，若不能及时检测，样本应保存在冰箱冷藏室。

5．监护要点

（1）护理人员应了解洋地黄类药物的药代动力学特点，有目的地预防其中毒。例如，发现病人出现一定次数的室性早搏、二联律、窦性心动过缓（＜60／min），以及色觉障碍等，应及时报告医生停用该药及排钾利尿药、皮质激素等。

（2）应了解其常见的药物相互作用

①影响其吸收的药物：甲氧氯普胺片（胃复安）可增加肠蠕动，减少地高辛吸收；考来烯胺（消胆胺）可在肠内与地高辛结合成复合物，一些含金属离子的制酸药可吸附肠道内的地高辛，而减少其吸收；抗胆碱药（阿托品等）抑制胃肠蠕动，使其吸收增加。

②影响其分布的药物：胺碘酮可明显增加地高辛血浓度，加重其中毒症状，合用时应减量；丙吡胺与地高辛合用，可使不应期延长，失去对心肌的保护作用，有使心率加快的危险；麻黄素可加强其对心肌的兴奋作用而诱发心律失常。

③影响其代谢的药物：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、利福平等肝酶诱导剂可以加快地高辛代谢；一些抗生素（红霉素、四环素、氯霉素等）则可抑制其代谢，使血浓度增高。

④影响其排泄的药物：维拉帕米（异搏定）能降低其清除率，使血药浓度增高60%～80%；硝普钠可加快其肾小管的排泄；螺内酯（安体舒通）等保钾利尿剂可抑制其排泄而延长其半衰期。

⑤其他：钙剂可增加地高辛引起心律失常的机会，一般严禁合用；与具有排钾作用的皮质激素类或排钾利尿药合用时应相应补钾。

（3）中毒处理：出现洋地黄类中毒后，应立即停药，直至中毒症状消失后再考虑用药，这期间可用非洋地黄类强心药替代。其他措施包括纠正低血钾及酸碱平衡。治疗室性早搏、二联律、窦性心动过缓可用苯妥英钠，治疗室性心动过速和室颤可用利多卡因，中毒性传导阻滞或窦性心动过缓应用阿托品。严重急性中毒可危及生命，应严密监护，积极处理心律失常及其他对症治疗，有条件时还可以使用地高辛特异性抗体解毒。

四、呼吸兴奋剂

1．作用特点及适用范围　呼吸兴奋剂常用来救治呼吸衰竭。该类药物能刺激呼吸中枢或周围化学感受器，增加通气量，改善通气，减轻二氧化碳潴留，另外还有一定的苏醒作用和兴奋血管运动中枢的作用。因此，可以在短时间内起到急救作用，但作用强度不大，持续时间短，又会增加氧耗量，因此临床上多根据患者具体情况权衡利弊，再决定是否用药。一般对呼吸抑制剂过量、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡低通气等情况造成的呼吸衰竭疗效较好，而对呼吸肌麻痹所造成的呼吸衰竭无效。

2．常用药物　品种较多，以尼可刹米（可拉明）为临床首选。一般采用静滴给药，1．5～3．75g加入5%葡萄糖液中，病情危重时可先静推0．375～0．75g，继之静滴。用量：肌注或静脉注射，成人，0．25～0．5g／次，极量1．25g／次；儿童，6个月以上0．075g／次，1岁0．125g／次，4～7岁0．175g／次。也可口服或皮下注射。

其他呼吸兴奋剂，如洛贝林12mg、哌甲酯（利他林）20mg加入5%～10%葡萄糖液中静滴。新开发的多沙普仑（吗乙苯吡酮，doxapram）是末梢感受器刺激剂，对延髓呼吸中枢也有直接作用，用量0．5～1．5mg／kg静滴，最高剂量不超过2．4g／d，长期应用可发生肝毒性和消化性溃疡；双甲磺酰酸（almitrine）因其直接刺激颈动脉体化学感受器，而非直接刺激呼吸中枢，因而安全范围较宽。

3．注意事项

（1）用药前应重视减轻胸肺、气道的机械负荷，如痰液引流、支气管扩张剂的应用等，减少气道阻力，以免增加呼吸功，加重病情。

（2）病人一旦清醒，应鼓励其咳嗽排痰或辅助排痰，以保持呼吸通畅。

（3）用药后12h，如果病人的神志、PaO2、PaCO2无改善，应考虑气管插管或气管切开，机械通气支持。

（4）密切观察不良反应，如出现颜面潮红、呕吐、面肌抽搐等反应，应减慢滴速或停药。

五、抗凝治疗药物

抗凝治疗的药物包括肝素和其他口服抗凝药（包括香豆素类和茚二酮类）。

1．肝素

（1）作用特点：肝素在体内外均有抗凝作用，静脉注射时还可使脂蛋白酯酶释放和稳定，因而可降低血浆三酰甘油。肝素的抗凝作用非常迅速强大，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。不同相对分子质量的肝素作用不同，以往临床上常规使用的肝素是一种不均一（相对分子质量3　000～50　000）的物质，称为未组分肝素（UFH），含有分子不一的葡糖胺聚糖。由于其相对分子质量大、极性大，难以通过生物膜，不被吸收，不能进入胎盘和母乳。肌内注射后可形成大血肿，故仅能皮下小剂量注射或静脉给药。肝素的抗凝活性及消除半衰期与剂量有关，如100U／kg、200U／kg、400U／kg的t1／2分别为1h、1．6h、2．5h。持续静滴24h并不能达到稳态血浓度，主要是由于其消除相的剂量依赖动力学以及可被网状内皮系统摄取所致。

（2）适用范围及不良反应：肝素主要用于预防一些大手术后的深部静脉血栓形成、治疗急性肺梗死、弥散性血管内凝血（DIC）等。肝素的不良反应多表现在出血倾向，如发生血尿、创伤血肿、关节出血、胃肠道出血等。用药过程中要严密进行凝血功能的监测。若出血不严重，可减慢滴速或延长给药间隔时间，或减少下一次用量。如果出血严重，应停止用药，并立即用鱼精蛋白中和（鱼精蛋白的精氨酸含量很高，呈强碱性，可以离子键与肝素相结合使肝素失去抗凝活性）。通常按鱼精蛋白1～1．5mg中和肝素1mg计，一次用量不超过50mg，静脉注射。此外，肝素还偶可出现过敏反应、脱发和骨质疏松。

（3）监护重点：肝素的体内药代动力学不规则，其治疗疗效判断也缺乏可靠指标。因此，肝素的治疗剂量应强调个体化，并且应强调用药后的监护。例如，在肝素治疗DIC过程中，若试管法凝血时间超过30min以上或部分凝血活酶时间（APTT）大于100s，临床上出血加重，病情恶化，则提示肝素过量，应立即停用或减量。治疗DIC时出现以下临床指征则提示肝素治疗有效：①出血症状停止或逐渐减弱；②休克纠正或改善；③尿量增多或多尿；④血小板计数和纤维蛋白原含量不再下降；⑤DIC实验室检查指标趋于正常。

（4）禁忌证：肝素禁用于对其过敏的患者、活动性出血者，有血友病、紫癜症、血小板减少症、颅内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核病、毛细血管通透性增加、胃肠道溃疡、严重高血压等病人。在脑、眼和脊髓手术期间或手术后也不应用肝素。

2．低分子肝素　近年来，将粗制肝素裂解为相对分子质量1　000～12　000的组分，称为低分子肝素（LMW－H），其皮下注射吸收快，生物利用度80%～90%，大于肝素（15%～25%）；在肝、肾聚积比肝素少，半衰期长，临床应用安全性较高。按临床验证结果，一种平均相对分子质量为5　000的低分子肝素静脉注射在慢性肾衰、接受血液透析患者的半衰期为4～5h，比肝素长3～4倍。其剂量单位以抗Xa因子国际单位（anti－XaIU）计算。用于血液透析、血液灌流时的用量：①单次剂量：常以70～80 anti－XaIU／kg体重计量。②连续剂量：初次急性病人，开始以30～40anti－XaIU／kg体重计量，以后按每小时10～15anti－XaIU／kg体重计量。③有出血危险的危重病人：开始前以10～15anti－XaIU／kg体重计量，以后按每小时5anti－XaIU／kg体重计量。④特殊情况（如血液状态改变）：剂量应根据需要个体化调整。应该注意，低分子肝素也可根据其相对分子质量范围不同而具有不同性质，其在大剂量时仍然有造成出血的危险。

3．其他抗凝药　其中茚二酮类的毒性较香豆素类大，故临床常用香豆素类，且以双香豆乙酯和华法林更常用。香豆素类药物口服后吸收良好，血浆蛋白结合率达90%以上，其非结合型有效，原药由肝微粒体酶代谢后经肾排出，故半衰期较长，且与剂量有关。

（1）相互作用：香豆素类的应用特点之一是与其他药物相互作用多。常见的可分为3类：①竞争性蛋白结合：如保泰松、水合氯醛、依他尼酸（利尿酸）等合用时可竞争性置换出与蛋白结合的药物，使其非结合型浓度增高，抗凝作用增强，出血倾向增大；②影响肝酶的药物：肝酶抑制剂氯霉素、别嘌醇等减慢其代谢，抗凝作用增强；肝酶诱导剂巴比妥类等则减弱其抗凝作用；③其他影响凝血机制的药物：抑制凝血因子合成的药物（如阿司匹林、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺激素等）增强其抗凝作用；反之，增加凝血因子合成的药物（如维生素K、口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如新霉素、考来烯胺等）可减弱其抗凝作用。

（2）不良反应：应用香豆素类药物时也应防止其引起出血，最常发生于皮肤、黏膜、胃肠道和泌尿生殖系统。用药期间应定期测定凝血酶原时间以调整用量和避免出血。其禁忌证与肝素类似。

六、免疫抑制剂

免疫抑制剂在临床应用于许多疾病，其中器官移植术后的应用更有代表性。下面以肾移植患者免疫抑制剂的使用和监护归纳其特点。

1．常用药物分类

（1）糖皮质激素：是应用最广泛的抗排斥药物之一，给药途径多为口服及静脉注射。用药物品种甚多，包括醋酸泼尼松（Prd）、地塞米松、甲泼尼龙（MP）等，Prd按常规长期服用，MP仅限于移植的初期及发生排斥反应时给药。

（2）环孢素A（CsA）：具有强大的免疫抑制作用，是用于肾移植中最主要的免疫抑制剂之一，既有口服剂型，也有静脉给药剂型，包括CsA注射液、胶囊、口服液，以胶囊及口服液常用，胶囊微粒类似于消化液中的脂肪滴，并在消化道内迅速释放出CsA，以使CsA在消化液中持续保持可吸收的溶解状态，并且吸收不依赖于胆汁的存在，生物利用度明显高于其他口服剂型。

（3）细胞毒类：包括传统免疫抑制剂硫唑嘌呤（Aza）和新型免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），尤其是MMF具有肝肾功能损害小、骨髓抑制低的特性。

（4）细菌大环内酯类：FK506是一种由土壤放线菌中分离的大环内酯类抗生素，与CsA相比，肝脏毒性较低，目前多用于肝移植。

（5）多克隆抗体和单克隆抗体：多克隆抗体包括抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG），单克隆抗体包括抗T细胞表面的CD3抗原复合物抗体（OKT3）、抗细胞表面白介素－2受体抗体（simulect）等。

2．免疫抑制药物的选用和监护

（1）常规应用：如何应用预防性的免疫抑制剂，目前没有公认的一致方案，上海长征医院肾移植术后采用的三联用药方案见表5－8。

表5－8　肾移植免疫抑制剂三联用药方案

（2）血药浓度监测及治疗窗：以CsA为代表的免疫抑制剂在肾移植等器官移植中应用广泛，必不可少。但是由于其不良反应大、治疗窗较窄、个体差异较大，给临床治疗及疗效和不良反应的观察与监护带来困难。因此监测其血药浓度，保证用药安全已日益引起临床重视。

CsA口服生物利用度变异较大，不同器官移植病人、不同剂型和产品间的差异也很大。CsA与许多药物容易发生相互作用，尤其与影响肝脏药物代谢酶及肾功能的药物相互影响更显著。血液内的CsA有约半量被红细胞摄取，4%～9%结合于淋巴细胞，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白，游离药物仅5%左右，因此其药物浓度一般测定全血浓度，且该浓度易受患者血液中细胞数、血液凝固状态等因素影响。目前测定CsA血药浓度的方法较多，各方法测定的结果之间有区别，接受移植的病人术后时间不同，其对CsA药物代谢和清除的程度和速度也有差别。由于以上众多因素的影响，对CsA血药浓度的监测需要长期动态观察，并且应结合病人肝肾功能以及其他临床情况综合分析。

对于肾移植术后CsA有效的全血浓度范围（治疗窗）尚无权威标准，各种报道略有不同。国内有关不同检测方法的结果（稳态谷浓度）包括：多克隆抗体荧光偏振免疫法，术后1个月400～1　200ng／ml，2～3个月400～1　000ng／ml，3个月以上300～800ng／ml；单克隆抗体荧光偏振免疫法，术后1个月250～500ng／ml，2～3个月200～400ng／ml，3～6个月150～300ng／ml，6个月以上100～250ng／ml；高效液相色谱法（HPLC），术后早期150～300ng／ml，数月后维持在100ng／ml左右。

新型免疫抑制剂FK506的报道治疗窗为：移植后3个月10～20ng／ml，3个月至1年为5～15ng／ml；1年后为5～7ng／ml。其浓度也受多种病理、生理因素以及检测方法的影响，应引起注意。

（3）CsA用药者的监护：①预防感染：所有的免疫抑制剂使用者首先要预防感染，因其免疫力受到抑制，感染机会比较多。②指导用药：由于CsA口服生物利用度差，因此其制剂多为油性口服液或胶囊。用药时胶囊不宜破坏，而应整粒吞服。为了提高其吸收程度，常提倡用牛奶或果汁冲服，但应注意不能用含有葡萄柚汁（有强烈的酶抑作用）的果汁服用，否则极易引起中毒。还应指导病人准时服药，规则用药，并且准确掌握好检测CsA浓度的抽血时间，否则会影响测定结果的可靠性。③浓度监测：护理人员也应注意取血的各项要求，将血液取于抗凝试管中，并适当振摇。④注意观察：护理人员应经常注意病人的肝肾功能变化，及时分析其异常情况属于病理情况还是药物引起，为医生提供信息。⑤注意相互作用：应特别提醒病人注意该药与食物及影响肝酶功能的药物（如红霉素等抗生素、西咪替丁等H受体拮抗剂、地尔硫等钙离子拮抗剂、酮康唑等唑类抗真菌药具有酶抑作用；抗结核药利福平，抗惊厥、抗癫癎药如卡马西平、苯巴比妥等具有酶诱作用）的相互作用，自觉地控制好药物浓度，保证移植器官功能的长期有效和稳定。

病例分析

【病例1】　患者，男性，76岁，因“反复咳嗽、咳痰30年，气喘5年，加重1个月余伴发热”急诊入院。入院时肝肾功能正常。为控制症状，在院外接受多种广谱抗生素和皮质激素全身应用达10余天。入院后继续给予抗感染和激素治疗。先后给予甲泼尼松龙40mg，2／日，静脉推注3d；地塞米松5mg，静滴，2／日，8d，后改为2．5mg，8d。抗生素分别给予头孢哌酮2g，静滴，2／日，16d，奈替米星0．4g，静滴，16d；后改为复方羟氨苄青霉素（羟氨苄青霉素＋棒酸）1．8g，静滴，2／日，8d；头孢他啶2g，静滴，2／日，14d，后因病情加重，加用复方亚胺培南（泰能）0．5g，静滴，3／日，7d。患者于入院后第20天出现黑便，潜血试验（），同时伴血色素下降，胃镜证实为十二指肠球部溃疡。遂分别予法莫替丁、硫糖铝、奥美拉唑等治疗于1周后好转，但后1周，因患者未按医嘱服用口服的奥美拉唑，黑便复发并加重，潜血（）。另患者于入院后30d痰培养示曲菌感染，遂加用氟康唑抗真菌治疗。后因抗感染疗效不佳，行异烟肼、利福平、左旋氧氟沙星等试验性抗痨治疗约15d，发现肝功能损害（肝酶指标上升）。入院40d，痰培养示耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），遂给予替考拉宁（一种新型糖肽类抗生素）400mg，8d，又改为去甲万古霉素400mg，3／日，7d。患者在用去甲万古霉素后第5天出现听力下降，同时伴肾功能损害表现（肌酐、尿素升高，血尿、蛋白尿）。

1．该患者共出现了可能因药物引起的哪些器官损害？

分析：该患者可能出现了因药物引起的消化道出血，药物性肝功能损害、耳神经损害及肾功能损害。

2．哪些药物的使用可能会引起这些损害？

分析：长期大量全身使用肾上腺皮质激素，可能导致消化道黏膜损害并出血；唑类抗真菌药物、抗结核药物异烟肼、利福平等药物主要经肝代谢，且肝毒性大，易致肝功能损害；糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素、呋塞米等易致肾功能损害，前两类也易致听神经损害，尤其在长期大量应用的条件下更易发生。

3．患者第二次出现黑便的直接原因是什么？

分析：出现第二次黑便的直接原因是患者未按医嘱继续使用保护消化道黏膜的药物，但其根本原因是消化道溃疡并未治愈，对其治疗不够彻底。

4．患者出现真菌感染的可能原因是什么？出现MRSA感染的可能原因是什么？

分析：患者出现真菌感染可能的原因是患者长期广泛应用大剂量抗生素引起真菌继发感染，同时长期全身应用大量激素也使机体免疫力下降，为继发感染创造了条件。出现MRSA感染也可能与此有关。

5．上述药源性问题哪些可以预防？怎样预防？

分析：本例患者因长期对感染病原诊断不清，而全身使用了很多广谱抗生素；又因全身大量长期应用激素，造成了抗生素和激素的滥用，导致病人机体免疫力下降、消化道溃疡、继发真菌感染、耐药菌感染等严重问题，严重影响了患者原有疾病的治疗。因此，合理使用抗菌药物和激素类药物，可以避免很多问题。

如果临床确实需要大剂量长期激素的治疗，应提前应用消化道黏膜保护药物和抑制胃酸分泌药物，减少发生消化道溃疡的发生机会。应用抗生素前应尽可能通过多种途径判断病原类型，有针对性地选择抗菌药物，确需长期应用广谱抗生素者，应及时预防性给予一定的抗真菌治疗。

肝毒性药物、肾毒性药物应尽量避免多种药物同时使用，如确实需要时应严密监护，及时发现不良倾向，并且应适当减少用量或延长给药间隔，条件许可时可实行药物浓度监测。

【病例2】　已知某药的t1／2＝2．5h，最佳治疗血药浓度为40μg／ml，Vd＝0．1L／kg。如果将400mg加入到5%葡萄糖注射液500ml中，给予一名体重50kg且肾功能正常的患者。

1．维持滴速是多少？

分析：由方程

可求维持滴速：

2．若T＝2．5h，求负荷滴速。

T＝2．5h时，t1／2／T≤6．93，则负荷滴速为：

所以，若先以40滴／min滴注2．5h，以后再用20滴／min维持，其血药浓度可在2．5h达到要求。

3．若以维持滴速输液，应静注多少负荷剂量？

分析：静注的负荷剂量计算：

DL＝VdCss＝0．1×50×40＝200（mg）

即先静注200mg该药后，再以每分钟20滴的速度恒速滴注，有效血药浓度可以立即达到。

思考与练习

1．常见的给药途径有哪些？不同给药途径药物的吸收速度有何特点？

2．雾化吸入给药属于局部给药还是全身给药？其药物吸收具有哪些特点？

3．危重症患者选择药物剂型和给药途径上有何特点？

4．给药间隔对血药浓度和药物疗效有何影响？维持原有剂量、缩短给药间隔与维持原来给药间隔、加大剂量对药物浓度和疗效的影响一样吗？

5．饮食及生物节律对药物疗效的影响表现在哪些方面？如果某一药物要求在早餐前空腹服用，你认为这可能有哪些方面的原因？所有口服药物都应该用温开水服用，不能用饮料冲服，这种说法对吗？

6．较低浓度的乙醇溶液擦浴可以进行高热时的物理降温，但对婴儿来说，可能带来哪些不良反应？

7．不同的人采用同样的给药方案治疗，其药物在体内的达到浓度以及所取得的疗效常有较大的差别，请分析造成这种“个体差异”的原因有哪些？其中哪些与遗传因素有关？

8．万古霉素的常规日剂量为1．5g，如果某一男性患者60岁，测得血肌酐为150μmol／L，请分别按照肾功能不全时抗生素剂量调整的估算法和肌酐清除率计算法，调整其日剂量。（已知肌酐清除率为40ml／min时，日剂量应调整为620mg；肌酐清除率为30ml／min时则调为465mg）

9．怎样预防药物的体外或体内不良相互作用？“如果两种药物混合后未出现浑浊、沉淀、结晶、变色等情况，就可以放心使用了。”这种说法是否正确？

10．药物不良反应的定义是什么？假药、劣药造成的损害是否属于药物不良反应？过量服用或误服药物造成的不良反应是否属于药物不良反应？给药差错造成的不良反应是否属于药物不良反应？

11．药物造成的过敏反应有何特点？如何在临床上尽可能地减少和避免药物过敏反应？使用可能有过敏反应的药物时应做好哪些准备？

12．药物不良反应的因果关系如何评价？如果某患者用药后出现了全身皮疹，你主要通过哪些方面去分析其与用药的关系？

13．治疗药物监测是否适用于所有治疗药物？常见的需要进行治疗药物监测的情况和药物有哪些？护理人员在治疗药物监测中扮演怎样的角色？应注意哪些问题？

14．危重症患者的用药具有哪些特点？为此护理人员应该注意哪些方面？对危重症患者的用药监护应从哪些步骤考虑和进行？

15．哪些药物可能引起大、小便的颜色改变？如何去区分其造成原因？此外，哪些用药还可能会引起常见实验室监察项目的异常？

16．输液滴速应如何掌握？补液与给药目的的输液对滴速的要求是否相同？“输液滴速越慢越好、越安全。”这句话对吗？

17．抗感染治疗应注意如何合理用药？对其监护的重点是什么？

18．洋地黄类强心药物和环孢素A等免疫抑制剂为什么需要进行治疗药物监测？其监测的目的和方法有何异同？

（王　卓）