第一节肝功能监测

肝脏是人体重要的代谢器官，其主要功能有：①代谢功能：如糖、脂类、蛋白质的同化、贮藏和异化；核酸代谢；维生素的活化和贮藏；激素的灭活及排泄；胆红素及胆酸的生成；铁、铜及其他重金属的代谢等。②排泄功能：如对胆红素和某些染料的排泄。③解毒功能：如对化合物的氧化、还原、水解、结合等。④合成功能：凝血和纤溶因子的生成等。对肝功能的监测是重症病人治疗中的一项重要工作，其目的在于评价肝功能；明确是否存在肝疾患；对肝功能状态作动态比较，观察病情变化；确定肝病的严重程度及预后。

一、肝实质细胞损害的血清酶学标志

1．转氨酶　人体内转氨酶有20多种，其中丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）是诊断肝胆系疾病中应用最广的酶。ALT大多存在于细胞质内，其正常参考值为0～40U／L；而肝细胞内的AST有相当部分存在于线粒体内，正常参考值为5～40U／L。一般认为胞质内的转氨酶能与组织液正常交换，较易逸出，故在肝细胞损害时，ALT增高的幅度大于AST。血清转氨酶活力测定对诊断急性病毒性肝炎最有价值。酶活力升高是出现最早、最为灵敏的指标，其中以ALT最有诊断价值。在重症肝炎有大块性肝坏死时，酶活力下降，但血清胆红素则明显上升，即所谓“胆－酶分离现象”。在活动性或进行性肝硬化时，转氨酶常有中度或轻度升高。在肝硬化静止或代偿期，转氨酶活力一般正常或轻微增高，往往AST高于ALT。毒物或药物性肝损害时，转氨酶活力往往显著增高。肝外胆道阻塞时常有转氨酶活力增高，但胆道阻塞解除后，酶活力常在1～2周内恢复正常。急性血吸虫病时，常有转氨酶活力增高，锑剂治疗往往使转氨酶活力明显上升。另外，原发性肝癌、转移性肝癌、细菌性或阿米巴性肝脓肿、充血性心力衰竭、传染性单核细胞增多症以及肌肉剧烈活动、彻夜不眠等，亦可引起转氨酶活力升高。

2．腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）及其同工酶　ADA总活力正常值＜25U（改良Martinek法），其变化与转氨酶大体一致，在肝细胞损害时，血清酶活力升高。酶活力指标在急性肝炎时不如ALT敏感，慢性肝损害、肝硬化时比ALT指标敏感。ALT恢复正常但ADA仍持续升高的急性肝炎，常易演变为慢性肝炎。ADA的测定有助于黄疸的鉴别，在阻塞性黄疸时，ADA正常或轻度升高。ADA同工酶ADA2在慢性肝病患者ADA总活力尚正常时，即可升高，且能提示肝细胞损害严重程度，即ADA2在慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化及肝细胞癌呈递增变化。

3．乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）及其同工酶　LDH总活力正常值为220～450U／L，LDH广泛存在于机体各组织，在一些肝胆疾病时血清LDH活力可有不同程度的改变，但在其他脏器病变或恶性肿瘤时LDH亦常增高，故缺乏特异性。但LDH的同工酶测定有助于区分不同组织来源的酶，从而有助于诊断。一般认为血清内LDH5主要来自肝脏，凡急性肝炎、中毒性肝损害、肝癌、肝硬化和肝淤血等肝脏实质性损害时，均可有LDH5增高。需注意的是骨骼肌的同工酶也为LDH5。原发性肝癌或转移性肝癌时还常有LDH4的增高。

4．谷氨酸脱氢酶（glutamic acid dehydrogenase，GDH）　血清GDH正常值为4．5U／L，GDH升高可作为酒精性肝损害的标志，如血清GDH低于正常的40%时，可除外酒精性肝病。

5．血清卵磷脂－胆固醇酰基转移酶（lecithin－cholesterol acyltransferase，LCAT）

血清LCAT正常值为72～120mmol／（L·h）。肝损害时，LCAT活性降低，慢性活动性肝炎、肝硬化、原发性肝癌的LCAT异常率可高于ALT及ADA，提示LCAT为另一敏感的肝损害指标。

6．血清谷胱甘肽S转移酶（glutathione S－transferases，GST）　GST为肝内解毒、清除胆红素等的重要酶，国内测定GST活性正常值为13．6U／L。GST诊断肝损害的敏感性与ALT相似，诊断慢性和轻微肝损害的灵敏度比ALT高。GST变化与肝脏病理变化有良好的一致性，作为反映肝细胞损害程度的指标，GST比ALT似更有意义。在重症肝炎，慢性活动性肝炎、急性肝炎、肝硬化、慢迁肝时GST均升高，尤在重症肝炎时最明显，此时ALT可下降而GST反而上升，呈GST－ALT分离现象，提示预后不良。

二、肝功能的定量评价

由于肝脏具有较大的代偿功能，而常规的肝功能检查不能精确地反映肝脏储备功能，故临床上常采用经口或静脉注射某些药物的方法，通过肝脏代谢、排泄的标准来判断肝脏功能。

1．磺溴酞钠（bromsulphalein，BSP）试验　临床上常用的BSP试验方法为：BSP 5mg／kg体重，从一侧肘静脉注射，30min或45min后从另一侧肘静脉抽血3ml，分离血清与标准管比色。健康成人BSP潴留率上限：30min时＜10%，45min时＜5%，由于影响BSP潴留率的因素很多，BSP潴留试验已很少用于常规肝功能测定，已逐步被吲哚氰绿试验替代。目前最大用途是用于先天性黄疸的诊断（Dubin－Johnson综合征）。

2．吲哚氰绿（indocyanine green，ICG）试验　ICG是一种阴离子染料，为肝脏高摄取物质，在血浆中与白蛋白及α－脂蛋白结合，迅速被肝脏摄取通过胆汁排泄。ICG不从肾脏排泄，也不参加肝肠循环。其清除率可反映有效肝血流量。如给予较大剂量（如5mg／kg）的ICG，既可增加本试验的灵敏度，又可反映有功能的肝细胞数。一般静脉注射0．5mg／kg，于10min时测定滞留率，正常值为（7．83±4．31）%；于2、4、6、8min时测血ICG浓度，可计算出清除率百分率，正常人每分钟清除14%～28%。ICG试验是一种比较灵敏的肝功能试验，可用于诊断无黄疸型肝炎或随访其转归，有时转氨酶活力正常而ICG试验阳性，有助于诊断隐匿型或非活动型肝硬化、鉴别诊断上消化道出血是否由肝硬化所致、鉴别原发性或继发性肝癌、鉴别先天性高胆红素血症。同时，ICG试验对诊断慢性职业中毒性肝病也较为敏感，能准确反映肝血流和肝细胞功能状态，特别是肝细胞的储备功能，对肝硬化诊断有很大参考价值。值得注意的是，ICG试验对急性肝炎诊断意义明显。目前国内外已将ICG试验作为常规的肝功能试验之一。

3．色氨酸耐量试验　静脉色氨酸耐量试验简单、安全、重复性好，可以反映不同程度肝功能损害及肝的储备能力，其敏感性和特异性均在90%以上，很有前途作为常规的肝功能试验指标。测量色氨酸的耐量能够反映肝细胞功能。静脉色氨酸耐量试验原理为体内95%以上的色氨酸在肝细胞内经色氨酸－2，3－双加氧酶催化，再进一步代谢。循环中的色氨酸只有10%呈游离状态，其余均与白蛋白结合。方法为空腹静注色氨酸4mg／kg，注射后45min及60min各采血2．5ml，分离血清，测定各标本中游离色氨酸（F45、F60）和总色氨酸（T45、T60）含量，并计算F／T。正常人F45（60）＜7μmol／L，T45（60）＜80μmol／L，F／T＜0．14。如超过上述水平，则为耐量减退。肝功能轻度损害时T＞85μmol／L或F＞7．5μmol／L；当F≥10μmol／L提示肝功能中度损害；而严重肝功能损害时，F≥12μmol／L或F／T≥0．14。这是由于肝细胞损害时加氧酶活性减弱，直接影响色氨酸从体内排出，使体内色氨酸含量增加；同时，肝损害导致体内白蛋白降低，进一步使游离色氨酸增加，F／T增加。特别注意的是慢性活动性肝炎、肝硬化和肝癌病人，色氨酸耐量减退率可达100%。

4．半乳糖耐量试验　与ICG试验类似，效果略逊于ICG。常用方法为：静脉一次注射法，又称半乳糖清除能力试验（GEC），即半乳糖500mg／kg体重，在注射后25～60min内，每隔5min抽取1次血标本，做血清半乳糖浓度曲线，同时收集4h尿测定半乳糖排泄量。GEC正常值为（270±40）mg／min，它能定量反映有功能肝细胞数。在肝硬化时，GEC明显低于正常人。GEC与生存时间成正比，暴发性肝衰竭，存活者GEC高于死亡者；门脉分流术后如GEC明显降低，则脑病发生率高。

5．利多卡因代谢物生成试验　利多卡因经静脉注入人体后，在肝中脱去乙基，生成的乙基甘氨酸二甲苯乙酸（MEGX）用荧光极化免疫分析法可快速测其浓度。肝硬化患者血中或尿中MEGX水平均明显低于正常人，并与预后有良好的相关性。另在肝移植选择适宜的肝供体减少肝移植死亡率方面，此试验明显优于其他肝功能试验。

三、肝病严重程度及预后判断

1．白蛋白及白蛋白／球蛋白（A／G）　白蛋白（albumin，A）是肝合成的最重要的蛋白质，血清正常水平为40～55g／L，白蛋白的含量与有功能的肝细胞数量成正比，是估计预后的良好指标。在急性肝炎时正常或轻度下降，慢性肝病时，血清白蛋白的下降程度与肝病严重程度相平行，在血清白蛋白低于30g／L时，提示肝功能受损严重，预后较差。当低于25g／L时，易产生腹腔积液。血清球蛋白（globulin，G）并非由肝细胞产生，但可间接反映肝内皮细胞功能，其血清正常水平为20～30g／L。肝硬化、慢性肝炎、肝癌时多有白蛋白的减少和球蛋白（主要为γ球蛋白）的升高。γ球蛋白（醋纤蛋白电泳、正常γ球蛋白9%～18%）增多的程度与急性肝炎的严重度成正比，如持续升高提示转为慢性肝炎；肝硬化患者可见其特征性的β－γ桥（β－γbridging），系由于γ带增宽与β带互相融合而成。A／G比值正常为（1．5～2．5）∶1，A／G倒置见于肝功能严重损伤，如慢活肝、肝硬化，病情好转时，白蛋白回升，A／G也趋于正常。

2．凝血酶原时间　肝实质细胞损害时，在肝脏内合成的凝血因子如纤维蛋白原、凝血酶原、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子等，可有不同程度的减少。临床上以凝血酶原时间测定应用最广，可作为肝脏合成功能的指标。本试验的临床意义包括：①在排除弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的情况下，如凝血酶原时间明显延长，提示肝细胞损害严重，预后较差；②在严重肝病，特别是急性重型肝炎时，如血液内有纤维蛋白裂解物出现，凝血酶原、纤维蛋白原和血小板都降低，则为DIC的证据；③可用于阻塞性黄疸的鉴别，如凝血酶原时间在肌内注射足量维生素K　24～48h后恢复正常，则阻塞性黄疸的可能性大；④作为抗凝治疗时观察疗效和确定抗凝药用量的指标。

3．甲胎球蛋白（α－fetoprotein，AFP）　甲胎蛋白是胎儿肝细胞合成的一种特殊的球蛋白。由于在血清蛋白电泳时它出现于白蛋白和α2－球蛋白之间，故称甲种胎儿球蛋白，简称甲胎球蛋白或甲胎蛋白。一般出生后1周含量即甚微，正常孕妇血中含量增高。正常值：琼脂双向扩散法：阴性；对流免疫电泳法：阳性；反向间接血凝法：阴性；放射免疫法：＜25ng／L。临床意义：①90%以上原发性肝癌有增高，诊断阈值在350～400ng／L；②在急性肝炎时AFP的阳性率与病情严重程度有一定关系，在发病1～4周增高（25～1　000ng／L），4周后下降；③慢性肝炎重度、重症肝炎、肝硬化时AFP亦增高；④急性肝功能衰竭（acute hepatic failure，AHF）时，若AFP升高，反映肝细胞再生，是预后较好的指标，含量愈多（280～1　000ng／L以上）预后愈好。如早期下降或转阴则预后不良。

4．血氨测定　由于严重肝脏损害尿素合成发生障碍，或由于各种原因引起的氨产生过多，可致血氨升高。正常值：奈氏（Nessker）显色法，范围5．9～35．2μmol／L。临床意义：①内源性血氨增高可见于重型肝炎、肝硬化及原发性肝癌等或伴有肝性脑病；②外源性血氨升高可见于肠道内含氮物质增多、尿毒症等。

5．血浆凝血因子检查　凝血第Ⅰ因子（纤维蛋白原）、第Ⅱ因子（凝血酶原）、第Ⅴ因子（易变因子）、第Ⅶ因子（稳定因子）等均在肝内合成。正常时肝脏上述因子的含量及功能均在正常范围，肝脏实质性病变时各凝血因子的含量及生理活性可呈不同程度的降低。正常值：纤维蛋白原5．9～11．7μmol／L；凝血酶原、易变因子、稳定因子活动度各为80%～120%；凝血酶原时间Quick一步法为12～14s，如超出正常对照3s以上有意义。临床意义：急性肝炎时凝血因子活性可正常或稍低；慢性肝炎、肝硬化时血浆纤维蛋白原含量减低，凝血酶原时间明显延长。若凝血酶原活动度＜40%，常提示重症肝炎的先兆。

6．血脂及脂蛋白　血脂包括胆固醇、磷脂及三酰甘油，只有与蛋白质结合为脂蛋白才能呈溶解状态在血浆中转运。脂蛋白包括：高密度脂蛋白（high density lipo－protein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）及乳糜微粒（chylomicron，CM）。正常血清总胆固醇为2．9～6．0mmol／L，胆固醇酯2．34～3．38mmol／L，磷脂为1．4～2．7mmol／L，三酰甘油为0．22～1．21mmol／L；脂蛋白电泳：CM阴性；HDL　13%～25%（相当于前β－脂蛋白）。急性肝细胞损伤时，血浆三酰甘油可升高，胆固醇降低，脂蛋白电泳中，α带消失提示肝细胞损伤严重，病程进行中若α带始终不出现则提示预后差，可用于重症肝炎、急性肝炎的病情监测。慢性肝实质性肝损害时，血脂蛋白可异常，但不显著，若血清胆固醇低，提示预后差。胆固醇酯有一定的定量价值，对反映肝细胞出现大块坏死及进行性肝坏死，估计重症肝炎的预后很有意义。

四、胆红素代谢试验及胆汁淤积

1．胆红素代谢功能试验

（1）血清胆红素定量测定：血清胆红素包括直接胆红素（结合胆红素）和间接胆红素（未结合胆红素），血清总胆红素含量减去直接胆红素含量为间接胆红素含量。测定1分钟胆红素基本上代表血清中直接胆红素。正常值：总胆红素1．7～17μmol／L，1分钟胆红素0．5～3．4μmol／L，间接胆红素1．7～13．4μmol／L。临床意义：总胆红素含量能直接、准确地反映黄疸的程度，但不能鉴别黄疸的类型。1分钟胆红素和间接胆红素对黄疸的鉴别诊断有重要价值。肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸1分钟胆红素均升高，可占总胆红素的40%～60%，其中阻塞性黄疸增高更明显；溶血性黄疸时间接胆红素明显增高，1分钟胆红素占总胆红素的20%以下；当1分钟胆红素升高时，多表示肝功能有一定损害。

（2）尿三胆测定：尿三胆系尿中胆红素、尿胆原、尿胆素之合称。通常尿中无胆红素；正常尿中尿胆原排出量＜4mg／24h，一般为0．4～1．0mg／24h。临床通常用半定量法即尿胆原稀释倍数来表示胆原含量的多少，通常为1∶20稀释度以下；尿胆素同尿胆原。临床意义：①若尿中出现胆红素提示血中直接胆红素增高，见于阻塞性黄疸、黄疸肝炎早期。②尿胆原增高提示血中非结合胆红素增多，见于溶血性黄疸及肝细胞性黄疸；肝内、外胆道阻塞时，因结合胆红素排入肠道受阻，尿胆原形成障碍，故明显减少，胆道完全梗阻时，尿胆原消失。

2．胆汁淤积的检测

（1）γ－谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）：旧称γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT），是一种肽酶，它参与氨基酸的转移及谷胱甘肽和其他肽的代谢。正常人血清中GGT主要来自肝脏。正常值为30U以下（氨苯碘酸法），但10%正常人血清中酶可达50U，故一般认为＞50U为异常。临床意义：①急性病毒性肝炎时常有轻度或中度增高，其变动与ALT相平行，如持续＞100U，提示发展为慢性肝炎；②胆汁淤积性肝炎常明显增高，可达正常值的10倍以上；③慢性肝炎、肝硬化静止期，酶活力大多正常，而活动期则增高，故可反映慢性肝病有无活动；④原发性肝癌时有60%～90%的病人此酶活力增高，手术切除及化疗后恢复正常；⑤阻塞性黄疸，由于GGT排泄受阻，酶活力可升高，脂肪肝、酒精肝时此酶活力升高显著。

（2）碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及其同工酶：正常人血清内ALP主要来自肝脏和骨骼，成人正常值32～90U／L，儿童高2～3倍。肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时，ALP可显著增高，其增高程度与胆管阻塞程度有关。肝内占位性病变时，ALP的活力与病变范围相关，病变范围越广泛，酶活力增高越明显。肝实质性病变（病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化）时，如同时伴有肝内胆汁淤积，则ALP活力可见升高，否则大多正常或微增。肝脏的其他病变如肝内恶性淋巴瘤、恶性组织细胞浸润、肝结核、淀粉样变性、结节病和肉芽肿性肝炎时，ALP活力亦可见增高。ALP同工酶测定有助于区别不同来源的ALP，从而可排除由各种骨病所致的酶活力增高。在电泳上，肝脏的ALP主要分布在α2－球蛋白带；骨骼的ALP位于α2～β球蛋白带，小肠AKP位于β～γ球蛋白区带。

（3）5′－核苷酸酶（5′－nucleotidase，5′－NT）：血清5′－NT正常值为27～283mmol／L，其升高仅见于正常妊娠或肝胆系统疾患，临床意义类似AKP，可用来证实AKP增高的原因（骨病除外）。在胆管损伤疾病如胆汁性肝硬化时，5′－NT升高幅度常高于AKP。此外，在肝转移性肿瘤时，5′－NT比AKP、γ－GT更加敏感及特异。

（4）总胆固醇：血清内总胆固醇浓度增高主要见于各种原因引起的肝内或肝外胆汁淤积，究其原因，被认为是胆固醇由肝脏产生过多，排泄障碍而反流入血液。正常人血清内总胆固醇浓度为1．5～2．3g／L。在慢性胆汁淤积、特别是原发性胆汁性肝硬化和手术后胆道狭窄时，胆固醇浓度可显著升高，偶可高达8．0g／L。在某些胆石症、脂肪肝、病毒性肝炎恢复期和迁延性肝炎病人中，也可有轻度胆固醇浓度增高。在肝实质细胞性病变时，总胆固醇浓度大多正常，如浓度下降，提示肝细胞功能明显减退或伴有营养不良。癌性胆道阻塞时，虽也有胆固醇淤积，但因常伴有营养不良，所以胆固醇增高一般不明显。