环孢素和的监测性治疗

环孢素是20世纪80年代心脏移植获得突破性发展的里程碑，尽管近年来有作用机制近似的他克莫司等新型药物的问世，但由于价格等因素限制和研究经验不足，环孢素依然是应用最多的药物，根据国际心肺移植协会的统计术后随访5年时仍有超过80%的患者使用环孢素。环孢素在脏器移植术后的应用已经有数十年的历史，研究证明，环孢素的临床应用浓度存在一个范围很小的“治疗窗”，如果高出此范围容易发生机体免疫抑制过度，而容易发生感染、高血压等不良反应，而低出此范围则容易发生排斥反应。调节环孢素剂量以维持有效浓度并尽量减少不良反应非常重要，同时也非常困难。最开始环孢素的使用和监测仅仅限于固定药物的服用剂量，很快这种方法就被放弃了。因为环孢素的个体之间的药物浓度分布差异非常大，有的病例甚至会差到40倍。也就是说，给予同样剂量的药物时有的病人会产生毒性反应，有的病人正好是目标的剂量，有的则是免疫抑制不完全。

在20世纪60年代由于血清微量药物浓度分析技术的诞生，使得药物治疗效果的调节可以依赖于药物体内的浓度的监测与调控，而不再单单依靠药物的剂量本身。这个过程就被称为药物效果的监测。经典的药物效果监测方法是空腹血液中环孢素浓度的检测（称之为C0浓度），并引入了治疗性药物监测的概念。尽管这种C0的方法较之以往有了很大进步也获得了广泛应用，但近些年来越来越多的研究显示，C0治疗窗与临床的免疫排斥反应时间的发生相关性并不好，这是由于环孢素的吸收和清除在不同个体都有很大的变异性。环孢素的药代动力学特点可与饮食、原发疾病、合并服用的药物、种族、移植后的时间和环孢素的剂量相关。抑制环孢素吸收的因子包括脂肪的摄取、疾病状态（囊性纤维化）和其他抑制细胞色素氧化酶CYP3A4的药物等，这些因素都会影响准确预测环孢素的覆盖情况。

2002年器官移植neoral－C2专家回顾评论组评价总结了成人肾移植、肝移植、心脏移植、肺移植等病例相关独立的资料。结论认为，移植术后AUC0～4能够充分代表neoral的吸收情况，并能很好地预测急性排斥反应的发生。而C2是最好的与之相关的单一时间点，C0则相关性较差。这是最近几年的环孢素的药代动力学和药效动力学的研究的最大突破，它可以最大限度发挥药效并同时尽可能避免其副作用。近几年在国外大的移植中心已经开始在临床上试用C2代替C0来进行药物效果监测。

环孢素的理想目标C2浓度还没有统一的标准，尤其在心脏移植领域的研究更少，目前比较多的一种意见是先借鉴肾移植的浓度标准，再来探索适合心脏移植的C2目标浓度。安贞医院孟旭手术组几年来率先在国内开展了心脏移植术后的环孢素浓度的监测性治疗的研究，其研究结果表明，国人心脏移植术后C2与药代曲线的浓度覆盖面积相关性最好，而且在稳定期的C2浓度在700～900ng／ml取得了良好的临床效果，既避免了急性排斥反应的发生，又节省了费用，同时减少了因为环孢素浓度过高产生的不良反应。