代谢中间产物缺乏引起的代谢缺陷

遗传性代谢缺陷是指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白分子结构或数量的异常所引起的疾病，又称先天性代谢缺陷。遗传性代谢缺陷主要由于酶缺乏所致，故又称遗传性酶病。这类疾病大多为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。

根据酶缺陷的影响不同，将遗传性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷等。

（一）遗传性代谢缺陷的发病机制

遗传性代谢缺陷的根本病因是基因突变所引起的酶活性降低或缺乏。其对机体的不良影响及发病机制可表现在以下方面：①代谢终产物缺乏。由于代谢中间的一个酶缺乏，致使终产物合成不足或完全不能产生引起疾病，如白化病。②底物贮积。代谢阻滞后，导致生化反应的反应物在细胞内贮积，引起细胞、器官肿大，毒性反应和代谢紊乱，如糖原贮积症。③旁路代谢产物增多。当酶缺乏导致代谢途径阻断时，过量的底物可通过旁路代谢引起副产物的堆积。如果旁路产物有毒，则引起疾病，如苯丙酮尿症。

（二）典型的遗传性代谢缺陷举例

1．苯丙酮尿症　是一种较常见的常染色体隐性遗传病。1934年挪威的Folling首次发现该病，因发现尿中含有苯丙酮酸而命名为苯丙酮尿症。

苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因缺陷，导致肝内苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，使血中苯丙氨酸大量增加，过量的苯丙氨酸经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸，进而对迅速发育的婴儿神经系统造成不可逆转的损害，引起智力低下，旁路产物随尿和汗液排出，使身体呈霉臭味，尿液呈鼠尿样气味。由于酪氨酸量的减少和苯丙氨酸对酪氨酸酶的抑制作用，以致黑色素合成减少，导致患者毛发淡黄，皮肤白，虹膜呈黄色。

本病患者出生时无任何症状，3～4个月时出现智能发育落后，并呈进行性发展，一旦出现了症状，说明大脑已受损，使患者失去最佳治疗时机。若能在患儿出生后3周内作出明确诊断，立即断乳，并使用低苯丙氨酸饮食治疗，可使患儿智力水平接近正常。饮食疗法的期限一般为8～10年。

2．白化病　是一种常见的先天性皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传。

白化病是由于酪氨酸酶基因缺陷，使酪氨酸酶缺乏，酪氨酸不能形成黑色素，患者皮肤、毛发缺乏黑色素而引起白化病。

患者皮肤白色或淡红色，毛发很白或为淡黄色，虹膜和瞳孔呈浅红色，并且畏光。患者皮肤不耐日晒，甚至可因日晒而出现灼伤，暴露的皮肤易发生恶性黑色素瘤。

3．半乳糖血症　半乳糖血症是由于酶缺陷导致底物和中间产物累积引起疾病的实例。本病为常染色体隐性遗传病，可分为经典型、Ⅱ型和Ⅲ型3种类型。

经典型半乳糖血症是由于半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖、半乳糖－1－磷酸在体内堆积。在肝中积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；在脑中积聚引起智力障碍。另外半乳糖在醛糖还原酶的作用下转变为半乳糖醇，致使晶状体渗透压改变，使水分进入，影响晶状体代谢而至白内障。

本病患儿出生时正常，哺乳后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻和失重，1周后出现黄疸、肝硬化、腹水。1～2个月出现白内障，如不控制乳类摄入，几个月后患儿出现智力发育不全，最终因肝功能衰竭或感染致死。

如能在出生时加以诊断，一旦确诊立即停喂乳类，代以豆浆等非乳糖食物，则可避免肝、脑等组织损伤而正常生长。

重要提示

在新生儿期对某些有严重危害、现可治疗的遗传性代谢缺陷进行早期诊断，给予及时治疗，对于防止其发病或减轻症状是一种可行的、有效的手段。