呼吸系统血管灌注化学治疗术

一、适应证和禁忌证

（一）适应证

1．肺癌术前、术后或放射治疗前的辅助治疗。

2．不能手术切除的中晚期肺癌的姑息治疗。

3．复发性肺癌。

（二）禁忌证

1．心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍者。

2．贫血、严重凝血功能障碍或全身衰竭者。

3．碘过敏者。

4．全身感染及发热者。

二、术前准备

（一）病人准备

1．术前与患者及家属谈话，签署手术同意书。

2．血常规，凝血三项，肝、肾功能。

3．心电图、胸部X线片、B超、CT。

4．碘过敏试验。

5．会阴部备皮。

6．术前排空大小便，必要时放置尿管。

7．术前应用镇静、镇吐药物。

（二）器械和药物准备

1．器械准备　导管鞘、导丝、导管（Cobra导管、Headhunter导管、单弯导管、Shepherd’hook导管、Pigtail导管或带侧孔的等Cobra导管）。

2．一般药物准备　2%的利多卡因、40%泛影葡胺或非离子性造影剂、肝素、地塞米松、镇吐药和急救药。

3．化学治疗药物　丝裂霉素（MMC）10～20mg，顺铂（DDP）60～100mg或卡铂（CBP）300～500mg，多柔比星（ADM）30～50mg或表柔比星（EPI）40～60mg，氟尿嘧啶（5－FU）500～1000mg，依托泊苷（VP－16）200～300mg，环磷酰胺（CTX）600～800mg，博来霉素（BLM）30～40mg。常采用2～3种化学治疗药物联合灌注化学治疗。根据肿瘤的细胞类型，推荐方案如下。

鳞癌：CBP　300mg／m2或DDP　80mg／m2＋阿霉素类药50mg／m2＋MMC　10mg／m2。

腺癌：CBP　300mg／m2或DDP　80mg／m2＋阿霉素类药50mg／m2＋MMC　10mg／m2＋5－FU 1000mg／次。

小细胞癌：CBP　300mg／m2或DDP　80mg／m2＋阿霉素类药50mg／m2＋依托泊苷200mg／m2。

三、操作技术与注意事项

（一）支气管动脉灌注化学治疗术（bronchial artery fusion，BAI）

1．基本原理　原发性肺癌的血供主要来源于支气管动脉，对此目前国内外学者已达成共识。动脉灌注时靶器官的药物浓度为静脉给药的2～6倍，同时可减少与血浆蛋白的结合而增加游离药物浓度，再者随血液循环进入血液的药物可再次进入瘤体，对肿瘤形成第2次打击。另一方面因外周血药浓度的降低也同时减少了全身毒副反应。药物选用原则上应根据肿瘤的组织学类型选用最敏感的药物，采用多种药物联合使用。

2．方法步骤　BAI首先经皮穿刺插管行支气管动脉造影明确供血的支气管动脉后，固定导管，的确找不到供血动脉时在主动脉弓头颈部动脉开口远端2～3cm处推注。将选用的每一种化学治疗药物稀释为40～50ml，15～30min缓慢注入，间歇性透视，保证导管头在正确的位置。术中应防止损伤脊髓。每次化学治疗的间隔时间一般为1个月左右。

3．注意事项

（1）熟悉支气管的解剖，了解支气管动脉的走行、分布和肿瘤、淋巴结染色情况、有无脊髓动脉分支和其他侧支，当发现与脊髓动脉吻合、与肋间动脉共干时，尤其应引起注意。

（2）合理选择介入治疗方法，熟悉血管插管技术、成襻技术，插管操作仔细、轻柔，导管准确到达靶血管，避免导管折叠、堵管、导管移位，才能够保证疗效，预防和减少并发症。

（3）合理联合应用化学治疗药，联合化学治疗既可增加疗效，又可减少不良反应。再与栓塞治疗相结合，既可杀灭肿瘤又可阻断肿瘤血供，肿瘤组织发生缺血、坏死机会增多，致肿瘤进一步缩小，明显改善患者局部情况，为患者提供了进行根治性手术的机会，从而提高生存率。

（4）联合放射治疗，除了放射治疗的直接作用外，放射治疗的放射增敏作用具有可进一步增强杀死肿瘤细胞的能力，两者结合对较大肿瘤治疗效果好。

（5）晚期肺癌合并大咯血者，常结合栓塞治疗后既可治疗肿瘤又可立即止血，较其他治疗手段疗效好。为晚期肺癌并发大出血患者争取治疗机会、延长生命开辟了一条新的治疗途径。

（二）肺动脉灌注化学治疗术（pulmonary artery fusion，PAI）或双介入化学治疗术

1．基本原理　肺动脉是否参与肺癌血供存在着分歧，有人认为肺动脉不参与肺癌血供，多数人认为支气管动脉供血以肿瘤中心为主，肺动脉供血以肿瘤边缘为主，两种动脉供血相辅相成的双重供血理论，因此，产生了肺癌肺动脉介入治疗或肺动脉与支气管动脉灌注化学治疗结合使用的双介入化学治疗。支气管动脉介入治疗的同时，给予肺动脉介入治疗会提高疗效。双途径介入治疗，抗癌药物直接注入肺癌的两条供血动脉，使肿瘤的周边和中央均有药物集聚，进一步提高了肿瘤内药物的浓度，而全身不良反应也没有明显增加。

2．方法步骤　PAI先经皮穿刺插管行肺动脉造影明确供血的肺动脉分支后，根据病变部位确定导管位置，当两侧肺病变时置管于肺动脉主干，单侧病变时置管于接近病灶的肺动脉分支，固定导管。将选用的每一种化学治疗药物稀释为40～50ml，因肺动脉粗大，血流速度快，为避免药液被稀释，注药速度也应加快，通常1～5min注入。

3．注意事项

（1）熟悉下腔静脉、右心房、右心室、肺血管的解剖，了解肺动脉的走行、分布与肿瘤的关系。

（2）肺动脉插管要求做术中床旁心电监护，如插管时导管刺激右心室可发生心律失常，此时应立即回撤导管，心律即可恢复正常。

（3）在肺动脉主干造影时需用多侧孔导管，否则端孔导管在快速注射大量造影剂时可发生导管反弹（也称挥鞭运动），可造成肺动脉、右心室管壁损伤，严重者可致死亡。

（三）经皮支气管动脉、肺动脉导管药盒系统埋置术

1．基本原理　支气管动脉或肺动脉灌注化学治疗是一种有创性操作，常需反复多次穿刺插管，对患者造成的痛苦较大，多次插管后往往造成相应血管狭窄、闭塞，出现纤细的侧支循环，影响插管和再次治疗。导管药盒系统埋置术克服了这种障碍，这种药盒系统由导管和药盒组成，可以埋置于皮下，能反复穿刺使用。留置导管连续给药，弥补了支气管动脉介入治疗时间仓促，一次剂量大，不良反应相对较重的缺点，从而保持肿瘤区域长期处于高浓度的药物中，发挥了单纯支气管动脉和肺动脉介入治疗所没有的优势。

2．方法步骤　经锁骨下动脉或股动脉穿刺置管于支气管动脉或支气管动脉开口水平上方胸主动脉，有的也采用锁骨下静脉穿刺置管于肺动脉。在局部麻醉下于穿刺点旁切开皮肤，于皮下做一囊袋，将导管经皮下隧道引入囊袋与药盒连接，将药盒埋入囊袋，导管不能折叠，以免堵管。缝合皮肤切口，确定药盒导管通畅，导管头端位置正确，7d拆线。拆线后可按预定化学治疗方案经输液泵连续灌注化学治疗药，最后肝素盐水封管。

3．注意事项　支气管动脉、肺动脉导管药盒系统埋置术的入路选择。股动脉入路操作容易，但需穿刺侧下肢制动并有活动受限。而锁骨下动脉入路不影响下肢活动，行走不受影响，仅需减少上肢活动，但发生并发症要比股动脉入路严重，如气胸与血气胸、切口延迟愈合和开裂。气胸与血气胸是对锁骨下动脉解剖不熟悉，穿刺方法不当所造成的，需掌握锁骨下动脉的解剖，确定穿刺点和穿刺方向、角度、深度，避免损伤胸膜脏层、相邻血管，预防气胸与血气胸。切口延迟愈合和开裂与切口张力大、囊腔小、出血、引流不畅、感染有关，应使囊腔大小合适、充分止血、严格无菌操作、皮下缝合、减少上肢活动，必要时延迟拆线，以保证切口愈合。

四、术后处理

1．卧床休息24h，穿刺点沙袋压迫4h，穿刺侧下肢伸直8h，观察穿刺点有无出血、渗血，穿刺侧足背动脉的搏动。

2．注意观察有无脊髓损伤的表现，若出现需及时处理。

3．镇吐、水化、利尿、保护胃黏膜、扶正等对症处理，酌情抗感染。

五、常见并发症及处理

（一）化学治疗药物的不良反应

发热，以低热为主，1～2d，联合栓塞治疗者可发生高热，1周左右，仅须对症处理。消化道反应（恶心、呕吐），前2d明显，甲氧氯普胺或昂丹司琼加地塞米松对症处理。白细胞减少，1周可恢复，明显减少者可行升白细胞治疗。

（二）疼痛

少见，联合栓塞治疗者可发生，酌情镇痛治疗。

（三）皮肤、背部软组织损害

为罕见的并发症。因造影剂和抗癌药物的高渗透压和化学毒性作用引起支气管动脉共干的肋间动脉后支（营养背部肌肉和皮肤）发生动脉炎，进而形成血栓，会引起所支配范围内的皮肤、局部软组织发红、疼痛甚至皮肤、局部软组织坏死导致缺血、坏死。因此，肺癌介入治疗要选用血管毒性小的药物；定时向导管内注射抗凝药，保持导管内无血栓形成；造影剂泛影葡胺的浓度稀释至50%以下更安全；化学治疗药需充分稀释，推注速度缓慢，避免导管长时间嵌顿支气管动脉开口，造成局部软组织处于缺血状态。对于支气管动脉与肋间动脉共干或肋间动脉直接参与血供者，介入治疗后可使用血管扩张药及适量激素，以防治肋间动脉供血区的软组织发生坏死。发生背部软组织早期损伤可对局部搽拭炉甘石洗剂，皮肤破溃时局部或全身使用抗生素防止感染。

（四）脊髓损伤

是支气管动脉灌注化学治疗术最严重的并发症，是由于肋间动脉常与支气管动脉共干，而前者由脊髓动脉发出，高浓度的造影剂或药物损伤所致。行支气管动脉造影、支气管动脉内化学治疗灌注和栓塞时，可发生脊髓损伤，出现截瘫等严重并发症。患者病情凶险，术后数小时开始逐渐发展成横断性截瘫，伴感觉障碍和尿潴留，损伤平面高的可以影响到呼吸，一般2～3d发展到高峰，绝大多数病人能在数天至2个月完全或部分恢复。

预防措施有：①支气管动脉插管时，手法应尽量轻柔，防止导管尖刺激、损伤支气管动脉内膜，引起血管痉挛或形成血栓；②在行支气管动脉造影时应选用非离子型造影剂，造影剂浓度不宜过高，浓度稀释至50%以下，用量不宜过大，以减少对神经的毒副作用；③化学治疗药应充分稀释、溶解，支气管动脉灌注推注要缓慢，肺动脉灌注推注要快；④支气管动脉栓塞应采用微导管超选择插入肿瘤供血动脉深部，避开共干的肋间动脉，避免误栓。推注栓塞剂要缓慢，忌栓塞剂注入过量造成反流。

一旦发生脊髓损伤，应积极对症治疗，静脉给予扩血管药物烟酰胺、罂粟碱或右旋糖酐－40、丹参改善脊髓微循环，地塞米松或甘露醇等脱水治疗，减少脊髓水肿，同时给予神经营养类药物，营养神经，以减轻损伤范围及临床症状，促进患者恢复。

（五）导管药盒系统阻塞和移位

导管堵塞程度轻，可用肝素盐水加压冲洗，程度重则废弃、取出或重新放置。导管移位处理与之相同。

六、疗效评价

中晚期肺癌的治疗常以全身化学治疗、放射治疗或手术联合全身化学治疗为主。传统的全身化学治疗因局部浓度低、全身不良反应较大、化学治疗后恢复时间长，延缓了手术的最佳时机。放学治疗可发生放射性肺炎等，部分肿瘤不敏感。而介入治疗具有适应证较广、局部浓度高、损伤小、毒副反应轻，可为手术创造条件等优点，经支气管动脉化学治疗灌注配合栓塞治疗，或者支气管动脉、肺动脉双介入治疗能更加有效地杀灭肿瘤细胞，使肿瘤显著缩小，有效地提高中晚期患者的生命质量，延长生存期，有利于后续的手术和其他治疗，从而达到综合治疗的目的。

影响疗效的因素：多数学者认为联合化学治疗优于单一化学治疗；病理类型以鳞癌效好，而腺癌较差；多血管型肿瘤疗效优于少血管型肿瘤；单支支气管动脉供血肿瘤疗效优于多支动脉供血肿瘤；中央型肺癌疗效优于周围型肺癌；灌注加栓塞疗效优于单纯灌注。

BAI在临床上已较多使用，疗效也已得到肯定。文献报道CR＋PR率为51．5%～75．5%，1年生存率58．5%～85．7%。刘子江教授等报道治疗227例中、晚期肺癌，结果显效率51．5%，有效缓解率为93．4%。

双介入化学治疗治疗中晚期支气管肺癌病人可以增加疗效，提高生存率。石文君等报道对10例中晚期非小细胞肺癌患者行双介入化学治疗，近期有效率达80%。高从敬报道60例中晚期肺癌病人行双介入化疗（PAI、BAI）的治疗效果，其中完全缓解9例占15%，部分缓解45例占75%，无变化6例占10%，显效率90%。中位生存期达10．8个月和12．4个月，与单纯BAI相比有显著性差异。

在临床上为了提高治疗肺癌的疗效，BAI也与放射治疗结合使用，取得较好的疗效。方立德报道53例晚期肺癌经BAI后放射治疗CR＋PR为69．8%，生存满1年者19例，满2年者8例。同样贾勇士报道69例晚期肺癌经介入化学治疗加放射治疗后CR　24．6%，PR　60．9%，CR＋PR为85．5%，总有效缓解率94．2%。

王少芳等报道采用介入放射学方法经锁骨下动脉在胸主动脉、支气管动脉内置入导管药盒系统，并间断进行多次支气管动脉灌注化学治疗，随访4～26个月，结果显示31例中完全缓解者CR 38．7%，PR　45．1%，CR＋PR为83．8%，1年、2年生存率分别为70．9%、41．8%。较之单纯动脉灌注化学治疗术的反复多次穿刺、供血动脉损伤狭窄闭塞、侧支循环建立等不足，本法具有减少患者痛苦、减少医疗费用等方面的优势，可见经导管药盒系统间断性动脉灌注化学治疗为患者提供了另一种治疗途径。

介入化学治疗加栓塞是治疗中晚期肺癌的有效方法，其疗效明显优于单纯支气管动脉灌注化学治疗。王振堂等和刘子江等报道多次介入治疗显效率、有效率分别为（62．5%、80%）及（51．5%、93．3%）。李涛报道一次性介入化学治疗加栓塞中央型肺癌60例患者，总有效率100%，其中显效率48例（80%）。获得手术根治机会者33例（55%），术后化学治疗；余27例行综合治疗，随访18～34个月，无一例患者死亡。

介入在综合治疗中的意义：①介入治疗与放学治疗相结合。介入治疗使肿瘤缩小或消失后应局部加做放射治疗，对药物不敏感的病例应及时改用放射治疗。②介入治疗与手术治疗相结合。介入治疗使肿瘤缩小到一定程度，尽可能行手术切除，减少术后复发概率。术前BAI可降低手术难度，缩小手术切除范围，提高手术切除率。③介入治疗与全身化学治疗相结合。由于中晚期肺癌大多数已有潜在或明显的转移灶，只做局部动脉灌注时，在全身没有足够有效的药物浓度控制转移灶，因此，我们认为在进行局部治疗时要重视全身治疗。总之将介入治疗与外科手术、放射治疗、免疫治疗、中医治疗以及基因治疗等方法结合起来，创建规范化的治疗方案，以期提高患者的远期治疗效果。