气道吸入疗法

气道吸入疗法是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法。利用雾化器或吸入器使药物形成气溶胶微粒，经口或鼻吸入后沉降于呼吸道或肺泡，达治疗目的。所谓气溶胶，是指微小的液体或固体微粒悬浮于空气中。液体微粒气溶胶也称为“雾”，固体微粒气溶胶可称为“尘”或“烟”。

吸入给药的优点为药物在支气管肺泡内浓度高，作用部位直接，给药剂量低，体内吸收少，起效迅速而作用持续时间满意，不良反应轻微。气道吸入疗法已广泛应用于呼吸系统疾病的治疗。近年来，有关胰岛素经气道吸入给药的报道也较多。

一、影响吸入治疗效果的因素

（一）气溶胶微粒大小

气溶胶微粒的大小直接影响药物在气道和肺内的沉降。直径1～5μm的微粒主要沉降在10～17级支气管，其中1～3μm的微粒有最理想的细支气管和肺泡内沉降，直径5～10μm的微粒大部分沉降于上呼吸道，＞10～15μm的微粒几乎100%沉降于口咽部。而＜1μm微粒吸入肺后悬浮于空气中，虽能以弥散方式沉降，但沉降量不多，大部分随呼气流又被呼出。药物沉降于支气管肺内越多，疗效越好。

（二）呼吸频率和深度

低频率深呼吸可增加气溶胶微粒在下呼吸道和肺泡的沉降，浅而快的呼吸使气溶胶微粒分布不匀，影响微粒进入下呼吸道。吸入气溶胶后屏气，可增加微粒沉降。

（三）吸入药物的特性

若需药物在肺内局部发挥作用，应选择在肺内滞留时间长的药物。选用在气道局部活性高，而吸收至全身时很快灭活的药物。如吸入糖皮质激素，可减轻或避免全身的不良反应。若为了让药物能经气道吸收，在身体其他部位发挥作用，则应选用呼吸道黏膜吸收好、局部代谢率低的药物，如胰岛素。脂溶性药物能溶解于生物膜类脂质中，较易吸收，且与其脂／水分配系数相关。水溶性药物是通过生物膜的膜孔吸收，其吸收率与分子大小呈负相关，小分子药物吸收率高。

二、气溶胶发生器

（一）定量吸入器（metered dose inhalers，MDI）

MDI是目前吸入治疗应用最广的气溶胶发生器，具有携带方便、操作简单、随时可用、不必定期消毒、不易继发感染等特点。密封的储药器内盛有药物和助推剂，药物溶解或悬浮于液体助推剂内，为预防微粒（直径＜5μm）聚积，通常添加低浓度的表面活性物质（山梨醇、卵磷脂）以改进药物悬浮的物理稳定性并起润滑作用。罐内始终保持300～500kPa的压力，直至储罐内药液用尽。以往助推剂多采用氟利昂，因其可能导致肺纤维化，并且污染空气耗损臭氧，削弱大气臭氧层对紫外线吸收的屏障作用，故近年来逐步以四氟乙烷（HFA－134a）代替氟利昂，也有用七氟丙烷（HFA－227）代替氟利昂者。MDI在低温或高压下灌装，此时助推剂呈液态。MDI的关键结构为定量活瓣，每次瓣膜开放可精确送出25～100μl溶液，助推剂遇到大气压后突然蒸发而迅速喷射，喷出含药气溶胶。气溶胶的初速度很快，约30m／s，但在几厘米以内即减慢，微粒因继续蒸发而变小并形成圆锥形的雾团。

MDI产生的气溶胶在正确吸入后，只有10%的药物到达肺内发挥作用，80%的药物冲撞停留在口咽部，9．8%的药物留存在MDI内。最终大量药物可被吞咽入胃。虽然可以经胃肠吸入，但因为MDI所给的每个剂量很小，药物经胃肠吸入后所起的药理作用仍很微小，吸入MDI气溶胶的治疗效应主要是沉降在肺的10%的药物的作用。因此，疗效直接与是否正确掌握MDI的吸入技术有关，正确的吸入方法为：①摇匀药液；②呼气到残气位；③将喷嘴放入口内，合上双唇，按下喷药开关喷出药液，同时缓慢深吸气至肺总量；④吸气末屏气约10s，然后缓慢呼气，休息1～3min后再重复做另一次吸入。婴幼儿和年老体弱患者，要完成这套吸气和喷药的协调动作会有困难。有以下两种解决方法。

1．延伸器（储雾器）　应用延伸器可降低MDI的喷射初速度，增加MDI喷口和口腔的距离，减少气溶胶微粒在口腔的沉降，并可不必要求吸气和喷药的协调动作。延伸器的缺点是体积较大，携带不便。吸入激素时，使用延伸器尚可减少声嘶、口咽部真菌感染等不良反应。

2．吸气按需活瓣　气溶胶微粒的喷射由患者的吸气流所触发，自动地喷入口内，并经口吸入下气道直至患者停止吸气。如能在最大吸气后屏气5s可增加肺内的沉降。临床上应用的这类吸入器，如自动吸器或同步吸器，每次应用都需用简单小把手来开关。

（二）干粉吸入器（dry powder inhalers）

以患者的吸入气流作为驱动力，不需要使用MDI时的协调动作，也避免了助推剂带来的不良影响，但需要较高的吸入气流量。目前干粉吸入器有单剂量干粉吸入器和多剂量干粉吸入器两种。

1．单剂量吸入器　药物单独存放，需要吸入时将单剂量药物加入吸入器内吸入。只有5%～6%的药物被吸入肺内。单剂量吸入器用于吸入色甘酸钠，目前主要用于儿童过敏性哮喘的预防。因为每次只给单剂量，可避免儿童滥用和浪费药物。因为它使用和携带不如MDI方便，故应用相对较少。

2．多剂量吸入器　多剂量吸入器常用的有涡流式吸入器（turbuhaler）和碟式吸入器（diskhaler）。目前使用的“都保”为涡流式吸入器，而舒利迭采用的为碟式吸入器。涡流式和碟式吸入器各有所长，涡流式吸入器可使吸入的药粉颗粒充分散开，更易吸入至细支气管和肺泡，在肺内的沉降率更高，但涡流式吸入器每次吸入剂量不十分精确。碟式吸入器每次进入吸入孔的药物剂量精确，碟式吸入器对吸气流量的要求相对更低。吸入器内一次可装入多个剂量，每扳动一次开关可转动送一个剂量药粉到吸入处，口含吸嘴进行深吸气将干粉吸入，吸气后屏气数秒。可反复数次，直至药粉吸完。干粉吸入器是呼吸驱动的，因此，不需要患者像应用MDI那样，吸气和手揿喷药的动作协调，不能正确应用MDI者可改用多剂量干粉吸入器。对吸入MDI内的助推剂过敏者也可改用干粉吸入器。吸入器的吸气阻力较大，严重哮喘发作患者、肺活量小的患者及幼小儿童可能难以完成。呼气进入吸器可减少干粉剂量，临床应用中偶见吹撒药粉或药粉落入眼中者，为避免药粉撒出，当药泡装入吸器并破壳后就不能将吸器倾斜。

（三）雾化器（nebulizers）

1．喷射雾化器（jet nebulizers）　驱动力为压缩空气或氧气，为小容量雾化器（small－volume nebulizer，SVN）。高速气流通过细孔喷嘴时，根据Venturi效应在其周围产生负压携带储罐内液体，将液体卷进高速气流并被粉碎成大小不等的雾滴。雾滴颗粒99%以上由大颗粒组成，通过喷嘴两侧挡板的拦截碰撞落回贮罐内从而除去较大颗粒，使雾粒变得细小，撞落的颗粒重新雾化。较高的气流量产生较多的气雾和较小的气雾微粒。气雾总量取决于所给药液量以及气流量。一般喷射型雾化器置入药液4～6ml，驱动气流量6～8L／min，常可产生理想的气雾量和雾化微粒。为了有效地雾化一些黏性较大的抗生素溶液，可能需要较高的驱动气流量（10～12L／min）。以高压氧气为驱动源可用于伴有低氧血症的哮喘患者，但对慢性呼吸衰竭低氧血症伴高碳酸血症患者则应慎用。理想的雾化药液耗减（转化为气雾）约0．5ml／min，耗减药液大约2／3为药，1／3为水蒸气。

连续雾化过程中，储罐内温度因蒸发可降至比大气温度低4～7℃，这会导致气雾量的减少，气道高反应性患者可因吸入气雾温度过低而诱发支气管痉挛。将SVN牢固地握在手掌内可减少温度的改变。喷射雾化器可使药物浓缩。每次雾化吸入时间一般5～15min。应用喷射型雾化器可通过调整供给喷射雾化器的压缩气体流量来调节气雾微粒大小，如果病变主要在大气道，可用较大的气雾微粒，而治疗小气道和肺泡病变可用较小气雾微粒。呼吸方式也影响气溶胶微粒沉降于下呼吸道的量，受推荐的呼吸方式是：缓慢地吸气（0．5L／s）和正常的潮气量，偶然的吸气到肺总量和吸气末屏气。

2．超声雾化器（ultrasonic nebulizers）　通过超声发生器薄板的高频振动将液体转化为雾粒，超声发生器中的换能器将部分能量转化为热能使雾粒温热，超声雾化器对药液的浓缩作用少于喷射雾化器，雾粒大小与超声频率成反比，即振动频率越高，雾粒越小，超声波振动的强度决定了产生雾粒的数量，振动越强，产生的雾粒越多。总的说来，超声雾化器产生的气雾量比喷射雾化器要大，消耗药液一般1～2ml／min，但产生的气雾微粒也较大。超声雾化吸入后雾粒在肺内的沉降率差别较大，为2%～12%，一般认为只要超声雾化器的性能良好，使用得当，气雾微粒在肺内的沉降率可达10%以上。

三、气道吸入治疗装置的选择

（一）成年患者气道吸入装置的选择

当医师决定采用气溶胶吸入治疗时，必须同时决定用哪一种装置。MDI、DPI和SVN之间各有优缺点，它们之间的比较见表8－3。

表8－3　定量收入器、干粉吸入器和小容量雾化器的优缺点

（续　表）

既往常首选小容量雾化器，然而近些年来，人们更多用MDI来代替SVN，患急性疾病，如哮喘、COPD成年患者，应用SVN和MDI具有相同的效果。而MDI的费用比SVN要低。如果患者不能正确使用MDI，或需要吸入激素，那么可选用MDI加延伸器。如果患者不能应用MDI加延伸器，那么再选用SVN，或考虑应用DPI。当患者需频繁或大剂量吸入时，宜选用SVN较方便实用，在COPD病情恶化时，标准的SVN剂量可实际输送比MDI更多的气溶胶微粒给下气道和肺。有些药物只有某种吸入剂型，只能根据所需药物进行选择，如沙美特罗／氟替卡松混合吸入剂只有干粉制剂，只能选择干粉吸入装置。

（二）婴儿和儿童气道吸入装置的选择

婴儿和儿童也常用气溶胶吸入疗法治疗哮喘或支气管肺发育不良。临床研究表明，婴儿和儿童即使气溶胶在下呼吸道的沉降率低至1%～2%，仍发生较显著的药理学作用。儿童经过训练多能正确使用MDI。小于10岁的患儿应用MDI时手揿和吸气动作的协调性差，应加用延伸器。小于3岁的患儿可用带面罩的辅助装置。因为，气溶胶进入下呼吸道的量，儿童比成年人要低，因此，每次应用MDI的揿压次数不能因患儿体重少而减少。

（三）气管插管、机械通气者气道吸入装置的选择

气管插管患者常需雾化吸入支气管舒张药来治疗支气管痉挛。然而气管插管像一道屏障，阻碍气溶胶进入下呼吸道，若欲达相同的疗效，一般需要较高的剂量。

气管插管患者常选用小容量雾化器（SVN），将SVN安置于呼吸机的Y形管或管路的复式接头上，位于呼吸机和Y形管之间。雾化器的驱动力可用压缩空气或连续氧气气流。研究显示，机械通气患者应用SVN时，仅有3%的气溶胶沉降于肺。但如果雾化器以复式接头与呼吸机管道连接和只在吸气时开放，那么可显著增加患者吸入的气溶胶量。机械通气时应用SVN时，污染的雾化器可能带来感染。当应用定容通气模式时，来自SVN的连续气流增加潮气量（和相关压力）。来自SVN的连续气流产生偏流，当应用辅助通气模式（如压力支持通气、辅助－控制通气），需产生负压来触发时更加困难。此外，SVN气溶胶的连续气流也可损害某些呼吸机的呼气流量传感器。机械通气时应用SVN时的具体要求如下。

1．将SVN的驱动气流量调至8L／min。

2．预设呼吸机频率8～12／min。

3．预设潮气量10～15ml／kg。

4．去除湿化器或人工鼻。

5．连续雾化直到没有气雾再发生。

6．恢复雾化吸入前通气状态。

气管插管患者也可应用MDI。现市场上有很多接口可用于将MDI安装于呼吸机回路上。研究表明：气管插管患者应用MDI时3%～6%的气溶胶微粒通过气管导管，机械通气时应用SVN效果与应用MDI差不多，而应用MDI的好处是可避免与应用SVN相关的各种问题，且价格较低廉。支气管舒张药等药物也可分次经气管插管直接注入气道。

四、药物吸入治疗

（一）选择性β2肾上腺素受体激动药

对于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病，β2肾上腺素受体激动药雾化吸入，有松弛呼吸道平滑肌、增强纤毛清除功能、抑制炎症细胞释放介质、降低血管通透性等功能。短效选择性β2受体激动药，如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutalin）雾化吸入能直接作用于呼吸道平滑肌，5min起效，作用时间为4～5h，是主要用于控制支气管哮喘急性发作症状的平喘药。长效选择性β2肾上腺素受体激动药，如福莫特罗（formoterol）12μg／次和沙美特罗（salmeterol）20μg／次，其作用时间长达12h，2／d，特别用于控制夜间哮喘发作和防止晨间通气功能的下降。主要用于慢性哮喘和慢性阻塞性肺病的维持治疗与预防发作。

（二）抗胆碱药

抗胆碱药异丙托溴铵（ipratropium bromide）可阻断平滑肌上M胆碱受体，抑制胆碱能神经对平滑肌的控制，使气道平滑肌松弛，气道扩张，对大支气管的作用强于周围小支气管。其起效时间慢，吸入后30～90min平喘作用达高峰，持续时间为4～6h。喷雾吸入为40μg／次，4～6／d。雾化吸入溶液为2ml（50μg）／次，3～4／d。对慢性阻塞性肺疾病及夜间发作性哮喘有较好的疗效。胆碱能受体阻断药与β2肾上腺素受体激动药联合应用，对扩张支气管平滑肌有协同效应，如异丙托溴铵（21μg）与沙丁胺醇（120μg）的混合MDI制剂可必特（combivent）。另有维持作用长达15h的抗胆碱药泰乌托品（tiotropium），10～20μg／次，2／d。

（三）糖皮质激素的吸入治疗

糖皮质激素雾化吸入已成为治疗支气管哮喘最有效的治疗方法，可降低气道反应性、上调气道平滑肌β2肾上腺素受体数目和功能、抑制速发和迟发哮喘反应、修复气道上皮炎症损伤，具有改善临床症状和通气功能的作用。目前吸入型的糖皮质激素主要有丙酸氟替卡松（fluticasone propionate，FP）、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate，BDP）和布地奈德（budesonide，BUD）等，其脂溶性大小顺序为FP＞BDP＞BUD。脂溶性高的糖皮质激素，易透过细胞膜，能加快糖皮质激素与其受体相结合，溶出慢，且会增加对糖皮质激素受体亲和力，延长在肺组织的停留时间，从而增强糖皮质激素的局部抗炎作用。FP的脂溶性比BUD大300倍，FP和BUD与糖皮质激素受体的亲和力分别为20和7．8。由于BUD在肝内代谢灭活要比BDP快3～4倍，所以BUD的全身不良反应，尤其对HPA的抑制作用要比BDP小。成年人BDP＞1．5mg／d会抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）。糖皮质激素雾化吸入治疗支气管哮喘疗程一般为1～3年，少数患者需终身使用。有报道吸入FP 1000mg／d治疗慢性阻塞性肺病3年，发现FP在治疗的早期（6个月）能改善FEV1，但6个月以后至3年，并不能改善FEV1的年递减率，可减少喘息发作次数，减缓生命质量的年递减率。

（四）色甘酸钠（sodium cromoglycate）

色甘酸钠是稳定肥大细胞膜稳定药，能减少肥大细胞释放组胺及其他过敏性介质，抑制迷走神经和气道内效应器兴奋，缓解支气管痉挛。主要用于支气管哮喘的预防。对过敏性和运动性哮喘，一般在运动前或接触诱发因素前10～15min吸入色甘酸钠气雾剂，可避免或减轻哮喘发作。若为季节性的哮喘患者，提前1～3周雾化吸入色甘酸钠。色甘酸钠只有干粉吸入剂，20mg／次，3～4／d，治疗哮喘应持续使用4～6周以上，它与β激动药和糖皮质激素联合吸入，可用于控制哮喘和减少吸入糖皮质激素的剂量。

（五）祛痰药

氨溴索（ambroxol）又称沐舒坦，具调节分泌细胞浆液与黏液的分泌比例，并使黏液分泌正常化，增加溶液层的厚度，增加纤毛摆动，促进痰排出，还具刺激肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌表面活性物质。此外，可提高抗生素（如红霉素、阿莫西林、氧氟沙星等）在呼吸道分泌物中的浓度。沫舒痰溶液雾化吸入，4ml（30mg）／次，2～3／d。

此外乙酰半胱氨酸还原剂雾化吸入，其中疏基（－SH－）能与痰黏蛋白的二硫键结合使之裂解，分解黏蛋白，液化后易于咳出。该药有刺激性气味，可能引起支气管痉挛。另有胰蛋白酶和糜蛋白酶溶液等蛋白水解酶，能分解蛋白质，溶解黏液，易使痰液咳出。因这些生物制剂雾化吸入可发生过敏反应，故限制了它们的应用。

（六）抗感染药物的雾化吸入

吸入抗感染药物在呼吸道局部有高的药物浓度，全身吸收少，不良反应小，如氨基糖苷类雾化吸入对肾损害小。由于抗生素的雾粒大，主要沉积在大气道，对口咽部及上呼吸道细菌感染能取得好的疗效。而对肺实质感染的疗效较差，应配合全身用药。长期雾化治疗可导致耐药菌的产生。至今对雾化吸入抗生素的疗效尚存在争议。常用雾化吸入的抗生素有青霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等。用两性霉素B雾化吸入对防治肺真菌感染有良好疗效。抗病毒感染药物的雾化吸入可用于治疗合胞病毒性肺炎，对流感A、B型和副流感也有较好疗效。雾化吸入喷他脒可用于卡氏肺囊虫肺炎的治疗，与静脉滴注联合，可提高其疗效。常用气雾吸入抗感染药物，见表8－4。

表8－4　气雾吸入抗感染药物的临床应用

＊应用剂量较难确定，以下剂量仅供参考。药物应溶于2～4ml生理盐水中，每天应用2～3次＊＊每天给予大剂量用于治疗，每1～2周给予一次小剂量用于预防

（七）表面活性剂

用二棕榈酰磷脂酰胆碱溶液雾化吸入，治疗急性呼吸窘迫综合征，可降低肺表面张力，改善换气功能障碍所致的缺氧。

（八）克矽平（聚－2－乙烯吡啶氧化合物）

为高分子化合物，具有保护吞噬细胞功能，并可和矽形成氢键而吸附之，降低矽尘致纤维化作用。以4%克矽平水溶液8ml（320mg）雾化吸入。具有延缓和稳定肺硅沉着病病变的作用。

五、气道吸入治疗注意事项

1．定期消毒雾化器，避免污染和交叉感染。

2．支气管痉挛严重时，以MDI吸入β受体激动药的剂量虽然可以适当增加，但应反对超常剂量的应用，尤其是老年人，以避免严重心律失常发生。

3．注意少数患者雾化吸入后，不仅没有出现支气管舒张，反而诱发支气管痉挛。其原因可能为药液低渗、低温、过敏及防腐剂诱发等。应寻找原因，注意避免。

4．长期雾化吸入抗菌药物者应监测细菌耐药，体内菌群失调和继发真菌感染等不良反应。

5．能引起过敏反应的药物，如青霉素类、头孢菌素类等，吸入前应先做过敏试验，近年来已不推荐使用。

6．对呼吸道刺激性较强的药物不宜做雾化吸入。油性制剂也不能以吸入方式给药，否则可引起脂质性肺炎。

（许　霞　胡建林）

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