慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）由于其患病人数多、病死率高、社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。目前COPD已成为世界范围内第四位导致患者死亡的原因。在我国，COPD同样是严重危害人民健康的重要疾病之一，据流行病学资料显示，我国北方及部分中部地区15岁以上人群中COPD的发病率约为3%，说明COPD在我国的患病率之高是十分惊人的。近年来，随着吸烟人数的增加，在西方女性及中国、埃及、印度、古巴、墨西哥及南非等国COPD的发病率有逐年增加的趋势。

一、定　　义

COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的不可逆气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。

二、COPD与慢性支气管炎、肺气肿、哮喘的关系

COPD与慢性支气管炎、肺气肿的关系密切。慢性支气管炎是指除外其他引起慢性咳嗽的原因后，患者每年咳嗽、咳痰3个月以上并连续2年以上。肺气肿是指终末细支气管远端气腔的异常持久地扩张，并伴有细支气管和肺泡壁的破坏。当患者只有慢性支气管炎和（或）肺气肿，但无气流受限时，则不能诊断为COPD；一旦患者出现不可逆气流受限，则COPD诊断成立；无气流受限的慢性支气管炎可视为COPD的高危期。哮喘也具有气流阻塞，但其气流受限具有可逆性，而且哮喘的气道炎症不同于COPD。部分患者可能出现COPD合并哮喘，可表现为不完全气流受限，临床上难以区分。

三、危险因素及发病机制

（一）危险因素

COPD的危险因素包括宿主因素和环境因素，COPD的发生通常是这两种因素相互作用的结果。宿主因素研究最多的是α－1抗胰蛋白酶缺乏，但在我国尚无由α－1抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。目前其他参与COPD发病的基因尚未确定。环境因素包括：吸烟、职业性粉尘、化学物质、空气污染、感染等。其中，吸烟是COPD重要的发病因素，吸烟导致支气管上皮纤毛变短、不规则及运动障碍，不能有效清除有害颗粒，降低局部抵抗力，削弱吞噬细胞功能；吸烟者FEV1年下降率快。

（二）发病机制

目前认为，COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，其中肺泡巨噬细胞、CD8＋T细胞和中性粒细胞为主要的炎性细胞，这些细胞活化后释放多种炎性介质如白三烯B4、IL－8、TNF－α等，破坏肺结构并进一步促进中性粒细胞的炎症反应。另外，肺部的氧化／抗氧化及蛋白酶／抗蛋白酶失衡在COPD的发病中也起重要作用。

四、病理及病理生理

（一）病理

COPD的主要病理改变包括：①中央气道上皮炎性细胞浸润、腺体增大和杯状细胞增多致黏液分泌增加；②外周气道壁炎症损伤和炎症修复反复发生，导致气道重构、胶原沉积和瘢痕形成，进而致气道狭窄；③肺实质破坏、呼吸性支气管扩张和破坏、小叶中央型肺气肿，肺血管床破坏；④肺血管内膜增厚、平滑肌细胞增生、血管壁炎性细胞浸润，导致血管壁增厚。

（二）病理生理

COPD病理生理改变包括：黏液分泌增加、纤毛功能失调、肺过度充气、气体交换异常、气流受限、肺动脉高压和肺源性心脏病。随着COPD的进展，气道阻塞、肺实质破坏及肺血管床减少等因素，导致肺气体交换容量减少，产生低氧血症，后期伴有高碳酸血症。长期低氧血症导致肺血管收缩、血管内膜增生、纤维化甚至闭塞，导致肺动脉高压。

五、临床表现

（一）症状

COPD的症状好发于冬春寒冷季节，常有呼吸道反复感染史及急性加重史。首发症状为咳嗽，初期咳嗽呈间歇性，晨起重，以后早晚均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著，通常伴有咳少量黏液痰，清晨较多，合并感染时痰量增多、咳脓性痰，有时出现咳血痰或咯血，但少数患者仅为干咳，部分患者可无明显咳嗽症状。呼吸困难或气短是COPD的标志性症状，早期为活动后出现，后逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也出现。部分患者可出现喘息和胸闷，晚期患者常有体重下降、食欲缺乏、精神抑郁或焦虑等。

（二）体征

早期可无明显体征。主要体征为：胸廓过度膨胀、前后径增大、剑突下胸骨下角增宽；呼吸变浅、频率增快、辅助呼吸肌参加呼吸运动，重症患者可出现胸腹矛盾运动；患者常采取缩唇呼吸以增加呼出气量、喜前倾坐位；严重低氧血症患者可出现皮肤黏膜发绀；伴右侧心力衰竭患者可出现下肢水肿、肝大。肺部叩诊呈过清音、心浊音界缩小、肝上界下移。听诊双肺呼吸音低，呼气延长，双肺底可闻及湿性啰音，双肺可闻及干啰音；心音遥远，剑突下心音较清晰响亮。

（三）肺功能检查

肺功能检查是判断气流受限的客观指标，且重复性好。事实上，气流受限是以FEV1和FEV1／FVC降低来确定的。吸入支气管扩张药后FEV1＜80%预计值且FEV1／FVC＜70%者，可判断为不完全可逆的气流受限。另外，由于气流受限导致肺过度充气，使TLC、FRC和RV增高，VC减低，RV／TLC增加。肺毛细血管及肺泡隔破坏导致弥散功能降低。

（四）胸部X线检查

COPD早期可无异常，以后逐渐出现两肺纹理增粗、紊乱等非特异性改变；主要X线表现为肺过度充气：肺容积增大、肺野透光度增加、胸廓前后径增大、肋骨走向变平、膈肌低平、有时可见肺大疱；心脏呈悬垂狭长形，肺门血管呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少。并发肺动脉高压和肺源性心脏病时，可有肺门血管影扩大、右下肺动脉增宽、肺动脉圆锥膨隆及右心室增大表现。

（五）血气分析

血气分析对晚期COPD患者十分重要，对FEV1＜40%预计值、急性加重期及具有呼吸衰竭或右侧心力衰竭征象患者均应做血气分析。COPD患者血气异常首先表现为轻、中度低氧血症，随着疾病进展，低氧血症逐渐加重，并出现高碳酸血症。

（六）其他检查

低氧血症患者，可出现红细胞增多症，并发感染时，痰涂片可见大量中性粒细胞，痰培养可检出相应病原菌，COPD患者常见的感染病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌等。

胸部CT检查尤其是高分辨率CT检查可区别肺气肿类型、确定肺大疱大小和数量具有非常高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除术和肺减容手术的效果有一定价值。

六、诊断和鉴别诊断

依据病史、危险因素、体征及肺功能检查等综合分析诊断COPD。肺功能检查提示不完全可逆的气流受限是诊断COPD的金标准。

COPD应通过病史、体征、胸部X线表现等与哮喘、充血性心力衰竭、肺结核、支气管扩张等鉴别。COPD与哮喘有时难以鉴别，尤其是部分哮喘患者发生气道重塑，导致气流受限的不可逆性；部分COPD患者可伴有气道高反应性，气流受限部分可逆，另外，尚有少部分患者两种疾病并存。此时，因根据患者临床表现及相关检查全面分析，必要时行支气管激发试验、支气管舒张试验和PEF变异率来进行鉴别（表13－2）。

表13－2　COPD鉴别诊断要点

七、评　　估

COPD评估的目的是确定疾病严重程度、疾病对患者健康状态的影响及未来风险，以决定患者治疗方案。COPD评估包括患者目前症状严重程度、肺功能严重程度、急性加重风险及目前并发症情况。

（一）症状评估

GOLD指南推荐使用改良英国MRC呼吸困难分级（modified british medical research council，mMRC）问卷（表13－3）进行呼吸困难指数评分，或COPD评估测试问卷（COPD assessment test，CAT）（http：／／www．catestonline．org）进行生命质量评分。mMRC与其他健康状态测试的相关性好，且能预测未来的病死可能性；COPD评估测试（CAT）问卷的评估可靠性与圣乔治呼吸问卷（St George′s respiratory questionnaire，SGRQ）相似，对患者健康状况的评估结果可靠。当mMRC的级别为2级或2级以上、或者CAT的评分为10或10以上时，提示患者的症状评分高。

（二）气流受限严重程度分级

基于吸入支气管扩张药后FEV1／FVC＜70%基础上，患者气流受限严重程度分级，见表13－4。

（三）急性加重的评估

急性加重一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物方案。急性加重会引起肺功能的下降、健康状态的恶化和死亡风险增加，急性加重的发生也是评估COPD预后的内容。既往1年中急性加重2次或2次以上者，再次出现急性加重的发生率高。不同患者急性加重的发生率变化很大，急性加重风险的最佳预测指标是以往的急性加重病史，另外，气流受限恶化会导致急性加重的发生增多，20%的GOLD2（中度气流受限）患者经常发生需要使用抗生素和（或）激素治疗的急性加重，GOLD3（重度气流受限）和GOLD4（极重度气流受限）的患者发生急性加重的概率明显增加。由于急性加重导致肺功能下降、健康状态恶化和死亡风险增加，故评估急性加重风险被纳入COPD评估的一部分。

（四）并发症的评估

COPD常发生于长期吸烟的中年人。这些患者常常有各种与吸烟或老化相关的疾病。COPD本身也存在肺外的表现。如：体重减轻、营养不良和骨骼肌功能异常。COPD患者经常存在的其他并发症包括：心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松、抑郁症和肺癌，COPD可以增加出现其他并发症的风险。轻度、中度或重度气流限制的患者均可以出现这些并发症，且这些并发症能影响COPD患者的病死率和住院率，因此，COPD患者应该常规筛查这些并发症，并给予合理治疗。

表13－3　mMRC呼吸困难严重程度评估问卷

表13－4　气流受限严重程度分级

（五）综合评估

COPD对患者健康状态的影响包括：症状、肺功能和急性加重，因此，对COPD患者的综合评估应该包括这3个指标，其中肺功能和急性加重评估未来发生急性加重的危险度，根据这3个指标的评分，将患者分为A、B、C和D　4类（表13－5）。在评估时，肺功能和急性加重的评分可以出现危险度的不一致的情况，当两者不一致时，取危险度高的作为评分。进行该综合评估时，先根据mMRC或CAT进行评分，当mMRC的级别低于2级或CAT评分低于10时，患者属于表格中左侧的组别A类或C类。当mMRC的级别≥2级或CAT评分≥10时，患者属于表格中右侧的组别B类或D类。过去1年急性加重次数≥2次为C类或D类，≤1次为A或B类。4类患者的具体情况如下：A类：较少的症状，低风险；B类：较多的症状，低风险；C类：较少的症状，高风险；D：较多的症状，高风险。

八、治　　疗

（一）稳定期的治疗

COPD稳定期的治疗目的是减轻患者症状和减少未来风险两个方面，前者包括减少症状、提高运动耐力和改善健康状况，或者包括防止疾病进展、预防和治疗急性加重、预防和治疗合并发症。

COPD稳定期的治疗措施包括减少危险因素（尤其是吸烟），加强患者的教育和管理及药物治疗等多个方面。药物治疗用于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和改善患者生命质量。

GOLD（2011）推荐的治疗方法是个体化治疗，其措施是先进行病情的评估，其评估包括症状评估、肺功能分级、急性加重的风险和合并症情况，根据前3者组成的综合评估方法将COPD患者分为4类，不同组别采用不同的治疗方案。同时，根据并发症情况，再给予相应的治疗，这样就可以制订个体化的治疗方案。

在非药物治疗方面，所有患者均须戒烟，并推荐进行运动锻炼，根据当地情况选择流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种。B类、C类和D类患者还须接受肺康复训练，但肺康复训练和运动锻炼的益处不应被过分夸大。在药物治疗方面，GOLD（2011）按照不同组别患者，分别推荐首选药物、首选替代药物和其他治疗药物（表13－6）。跟以往的GOLD不同，在GOLD（2011）中，肺功能分级后，尚需要根据患者的症状进一步分为高分组和低分组的，不同组别采用不同的治疗方案。

表13－5　COPD综合评估方法

表13－6　GOLD（2011）推荐的药物治疗方案

（续　表）

SABA：短效β2受体激动药；LABA：长效β2受体激动药；SAMA：短效胆碱能拮抗药；LAMA：长效胆碱能拮抗药；ICS：吸入糖皮质激素；PDE4－I：磷酸二酯酶4抑制药

1．支气管扩张药　支气管扩张药通过舒张支气管平滑肌、扩张支气管、促进肺的排空、改善肺过度充气状态，进而提高FEV1，改善患者运动耐力，是控制COPD症状的主要药物。目前常用的支气管扩张药包括β2受体激动药、抗胆碱能药及甲基黄嘌呤药。联合应用不同作用机制和不同作用时间的支气管扩张药可增强支气管扩张作用而不良反应相当或减少。联合应用短效β2受体激动药和抗胆碱能药可使FEV1获得更大和更持久的改善；联合应用β2受体激动药、抗胆碱能药和（或）甲基黄嘌呤类药，亦可改善患者肺功能和健康状态。常用支气管扩张药见表13－7。

2．糖皮质激素　COPD稳定期应用糖皮质激素治疗并不能阻止患者FEV1的降低。有证据表明，对重度和极重度、反复急性加重患者规律应用中等剂量以上吸入激素治疗能降低患者急性加重频率和改善患者健康状态，联合应用吸入激素和长效β2受体激动药的作用优于单用吸入激素。但目前长期应用吸入激素对COPD患者的安全性尚无定论。对COPD患者，不推荐长期应用口服激素治疗。目前常用的吸入激素有氟替卡松、布地奈德和倍氯米松。

表13－7　常用支气管扩张药

3．其他药物

（1）磷酸二酯酶4抑制药如罗氟司特（roflumilast）虽无支气管扩张作用，但与LAMA或LABA联用可改善患者肺功能，与吸入激素联用可减少急性加重。

（2）祛痰药：目前祛痰药的疗效并不确切，对于气道黏稠分泌物较多的患者，可以应用祛痰药以利于痰液排除和气道引流通畅。常用祛痰药有羧甲司坦、氨溴索、乙酰半胱氨酸等。

（3）抗氧化药：COPD患者氧化应激作用增强，促进COPD的病理生理变化，应用N－乙酰半胱氨酸等抗氧化药可降低疾病反复加重的频率。

（4）免疫治疗：流感疫苗具有减少COPD患者的严重程度和病死率，可每年注射1～2次。

4．氧疗　对于极重度患者应进行长期家庭氧疗（long－term oxygen treatment，LTOT），其应用指征为：①PaO2＜55mmHg或SaO2＜88%；②PaO255～60mmHg，或SaO2＜89%伴有肺动脉高压、心力衰竭或红细胞增多症（血细胞比容＞55%）。LTOT一般通过鼻导管给氧，流量1～2L／min，吸氧时间＞15h／d。

5．康复治疗　康复治疗包括呼吸生理治疗、肌肉训练、营养支持、精神治疗等。呼吸生理治疗包括帮助患者咳嗽、用力呼气以促进分泌物排除；使患者放松缩唇呼吸以克服急性呼吸困难等。肌肉训练包括全身肌肉及呼吸肌锻炼。营养支持应使患者达到理想体重。

6．机械通气治疗　目前稳定期COPD患者是否需要应用机械通气治疗尚存在很大争论，对于合并Ⅱ呼吸衰竭的患者，联合对于应用无创正压通气（NIPPV）和LTOT对纠正CO2潴留和减轻患者呼吸困难的作用明显优于单用LTOT。

7．外科治疗　对于部分COPD患者，根据患者不同情况，选择肺大疱切除术、肺减容手术或肺移植等。

（二）急性加重期的治疗

COPD急性加重最常见的原因为气管－支气管树感染（主要为病毒或细菌感染）和空气污染，但仍有约1／3的患者加重的原因难以确定。肺炎、肺栓塞、气胸、肋骨骨折／胸部外伤、不恰当应用催眠镇静药、麻醉药、β受体阻滞药、充血性心力衰竭、心律失常等可以引起与COPD急性加重类似的表现，应注意鉴别。

1．抗生素　当患者呼吸困难加重、痰量增加及脓性痰时，应选用合适的抗生素治疗。COPD患者继发感染常见的细菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌等，所选抗生素抗菌谱应覆盖上述细菌。COPD患者多有支气管、肺部感染反复发生和反复应用抗生素治疗的病史，部分患者合并有支气管扩张，因此，这些患者感染的细菌耐药情况较一般患者严重，因此，痰培养＋药敏对于指导抗生素的应用尤为重要。对于合并支气管扩张的患者，铜绿假单胞菌是常见的感染病原菌，选用抗生素时应注意选用能覆盖该菌的抗生素。另外，由于患者长期应用抗生素和激素，患者易继发真菌感染，宜采取预防和抗真菌措施。

2．支气管扩张药　对于过去已经规律应用支气管扩张药的患者，当COPD急性加重时应适当增加以往支气管扩张药的量和频次，必要时联合应用2种或2种以上支气管扩张药。对于较严重患者，可给予数天大剂量支气管扩张药联合雾化吸入治疗。

3．糖皮质激素　全身使用糖皮质激素治疗可能加快病情缓解和肺功能恢复激素量，通常应用泼尼松30～40mg／d，连续7～14d，也可应用甲泼尼松龙静脉注射。近年来，国内外应用如布地奈德雾化悬液（普米克令舒）替代全身激素治疗儿童哮喘急性加重，起到部分替代全身激素的作用，但其在COPD急性加重的作用尚不清除。

4．控制性氧疗　氧疗是COPD加重期住院患者的基础治疗。无严重合并症的COPD加重期患者氧疗后较容易达到满意的氧合水平（PaO2＞60mmHg或SaO2＞90%），但氧疗30min后应复查血气以判断是否达到满意的氧合水平和有无引起CO2潴留或酸中毒。

5．机械通气治疗　机械通气治疗的目的是改善患者的氧合、纠正CO2潴留、减轻呼吸肌疲劳、减轻患者症状，进而减少患者的病死率。机械通气治疗包括无创机械通气和有创机械通气两种。

（1）无创机械通气：COPD急性加重期住院患者应用NIPPV可以降低PaCO2、提高PaO2、减轻呼吸困难、降低气管插管率和有创通气的使用，缩短住院天数，降低患者病死率。其应用指征如下：中至重度呼吸困难，伴辅助呼吸肌参与呼吸并出现胸腹矛盾运动；中至重度酸中毒（pH＜7．30～7．35）及高碳酸血症（PaCO245～60mmHg）；呼吸＞25／min。排除标准：呼吸抑制或呼吸停止；心血管功能不稳定（低血压、心律失常、心肌梗死）；嗜睡、神志障碍，不能配合的患者；严重心血管并发症（低血压、休克、心力衰竭）；易误吸者；痰液黏稠和气道内有大量分泌物；近期颌面部手术或胃食管手术；头面部外伤，鼻咽部异常；极度肥胖及严重胃肠胀气。

（2）有创机械通气：在积极药物及NIPPV治疗后患者呼吸衰竭仍进行性恶化时应进行有创通气治疗，其应用指征为：重度呼吸困难，伴辅助呼吸肌参与呼吸并出现胸腹矛盾运动；呼吸＞35／min；威胁生命的低氧血症［PaO2＜40mmHg或氧合指数（PaO2／FiO2）＜200mmHg］；严重酸中毒（pH＜7．25）及高碳酸血症（PaCO2＞60mmHg）；呼吸抑制或停止；嗜睡、神志障碍；严重心血管并发症（低血压、休克、心力衰竭）；其他严重并发症（代谢紊乱、脓毒血症、肺炎、肺栓塞、气压伤、大量胸腔积液）；NIPPV治疗失败或存在NIPPV的排除指征。常用通气模式有辅助／控制通气（A／C）、压力支持通气（PSV）、同步间歇强制通气（SIMV）、SIMV＋PSV。由于COPD患者存在内源性呼气末正压（PEEPi），为减少PEEPi所致的吸气功耗增加和人－机对抗，常需加用外源性PEEP（相当于70%～80%PEEPi）。COPD患者有时脱机较为困难，应根据患者具体情况决定脱机时间，应用NIPPV有利于患者早期脱机。

6．其他治疗　约有50%COPD住院病人其体重低于理想体重的90%，而且大多有全身肌肉（尤其是膈肌）的消耗。目前认为低体重和肌肉消耗与COPD病死率的增高和临床一般情况的恶化有关，而针对低体重的有效治疗措施有助于改善生存率。因此，应加强营养支持治疗。对于卧床、红细胞增多症或脱水的患者，应考虑应用肝素或低分子肝素抗凝治疗。注意维持水、电解质平衡，治疗伴随疾病等。

（林科雄）