哮喘吸入激素药哪种好

1995年WHO和美国心肺血液病研究所共同发表了“全球哮喘防治的创议”（GINA），并经过多次的更新和修订，已成为指导全球哮喘防治的纲领性文件。GINA将哮喘定义为“一种由多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症疾病。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道的缩窄，表现为反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。”该定义对哮喘的本质、病理生理和临床特征进行了描述，使我们能正确地认识和防治哮喘。

一、病因与发病机制

目前已经认识到气道慢性炎症的形成过程是哮喘发病机制的中心环节。所以，GINA的哮喘定义已经清楚地阐明了慢性气道炎症是气道高反应性和哮喘反复发作的关键原因。变应原是哮喘发病最重要的危险因素，变应原引起机体异常的免疫反应是哮喘慢性气道炎症形成最基本的过程。淋巴细胞、肥大细胞／嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等免疫细胞和炎性细胞以及气道上皮等组织细胞与众多的炎性细胞因子、多肽、化学介质等相互作用参与了气道炎症的形成过程。但其中的一些详细的机制尚未完全阐明。其次，哮喘发病还与气道的神经控制机制异常有关。遗传也是影响哮喘发病的重要因素，哮喘发病是遗传与环境因素相互作用的结果。慢性气道炎症和神经控制机制异常等因素导致了气道高反应性，当哮喘患者接触外界的刺激诱发因素时，气道平滑肌会产生过度的收缩反应，接触变应原还会产生气道炎症反应以及黏液分泌增多等，在这些因素的共同作用下使气道阻塞加重，导致哮喘症状发作。

以上介绍的是哮喘发病具有共性的机制，实际上近年来的研究显示哮喘是一种有明显异质性的疾病。哮喘发病的危险因素、气道炎症类型、病理生理改变和临床表现等方面都有一些不同的表型（phenotypes）。不同临床表型的发病机制也存在一定的差异，对哮喘发病机制的认识还需要更多和更深入的研究来阐明。

二、诊　　断

（一）诊断标准

中华医学会呼吸病学分会2008年发表的“支气管哮喘防治指南”提出的诊断标准如下。

1．反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

2．发作时在双肺可闻及散在或弥散性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

3．上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

4．除外其他疾病引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

5．临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性。

（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性。

（2）支气管舒张试验阳性。

（3）呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%。

哮喘的诊断并无“金标准”，哮喘的诊断主要是临床诊断。在临床诊断中病史是最具诊断参考价值的材料。哮喘最常见的症状喘息、气短、胸闷、咳嗽、咳痰本身不具备诊断价值。然而，以上症状可以被明显的外界因素如变应原、刺激性气体、运动和病毒感染所反复诱发，并常在夜间（包括清晨）发作是哮喘病史中最具诊断价值的材料。根据其临床特征多数患者均可以得到正确的临床诊断。但哮喘临床表现不典型是可借助辅助检查方法帮助诊断。辅助检查没有一项是诊断的“金标准”，所以，正确的诊断应该结合临床和辅助检查综合判断做出临床诊断，而不应该机械地依靠辅助检查。

（二）实验检查

多数哮喘通过仔细地询问病史，依靠典型的病史可以确定临床诊断。但当症状不典型时，需要通过诊断标准第5条中提出的试验来帮助诊断。对确定为哮喘的患者还需要变应原检测进行病因诊断和肺功能的通气功能测定以帮助评价哮喘严重程度。

1．支气管激发试验　测定哮喘患者对组胺、乙酰甲胆碱等非特异性介质的气道反应性可以定性和定量的诊断支气管高反应性（BHR）。哮喘患者均存在BHR，无BHR可除外哮喘。但有BHR不能肯定为哮喘，变应性鼻炎，部分COPD、嗜酸性粒细胞增多症，近期呼吸道感染等也有不同程度的BHR。此外，也要注意因试验质控不好导致的假阴性和假阳性，因此，将试验结果结合临床表现进行综合判断才能获得正确的临床诊断。

2．支气管舒张试验　对存在气道阻塞的患者（FEV1＜70%预计值）做激发试验有一定的危险，容易导致哮喘的发作，对此类患者可进行支气管舒张试验。方法为首先给病人测定FEV1，然后，吸入β2受体激动药，20min再测定FEV1。FEV1增加≥12%且FEV1增加绝对值≥200ml为阳性。试验的意义为，阳性提示气道阻塞可逆，哮喘的可能性大。但部分COPD患者也可能表现为舒张试验阳性需要进行鉴别。此外，支气管舒张试验阴性也不能除外哮喘。中、重度以上的患者支气管舒张试验阳性率较高，但轻度和间歇发作性哮喘患者阳性较低。因为轻度和间歇发作性患者的FEV1已基本正常，使用支气管扩张药后FEV1很难再改善。

3．PEF日间变异率　方法为在晨间和夜间用微型的呼气峰流速（PEF）仪测定PEF。根据公式计算其日间变异率。

由于哮喘患者存在气道高反应性。所以，PEF在晨间和夜间有一定的差异，是间接反映气道高反应性的指标。正常人的差异＜20%，哮喘患者常＞20%。日间变异率＞20%可以帮助诊断，但阴性不能除外诊断。在使用PEF日间变异率进行诊断时应注意质控问题，PEF通常是患者自己测定，若患者掌握不好可能影响其测定结果的准确性。

4．变应原诊断　有变应原皮试和血清中特异性IgE检测两种方法，但特异性不高。因为有约30%的特应性人群也可以呈阳性反应。变应原诊断不是诊断哮喘病的方法，其意义在于可以给哮喘提供病因学诊断，为防治哮喘发作提供依据。

（三）严重程度分级

一旦诊断确定后我们需要对患者的病情进行分级以利于患者的长期治疗。我国的哮喘防治指南将哮喘的病情评价分为：①病情严重程度的分级（表13－8）：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。②控制水平的分级（表13－9）：这种分级方法更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。分级主要依据患者的症状频次和肺功能的情况。

表13－8　非急性发作期哮喘严重程度的估价

表13－9　哮喘控制水平分级

三、鉴别诊断

1．COPD　哮喘主要应与COPD鉴别，其鉴别要点，见表13－10。40岁以后发病的哮喘与COPD鉴别有时较为困难。哮喘与COPD都是常见的慢性疾病，少数患者可以同时合并这两种疾病。

2．心源性哮喘　急性左侧心力衰竭导致的心源性哮喘鉴别较为容易。心源性哮喘常有心脏病史、多在活动、劳累后，输液过快等诱因下出现，经利尿强心等处理后缓解，使用β2受体激动药疗效不佳。过去没有心脏病和哮喘病史的老年患者突然出现喘息症状时，鉴别较为困难。需要特别注意排除心功能不全导致的喘息，不要误诊为哮喘。

3．气管狭窄　由于气管异物、肿瘤等因素造成的气管狭窄会出现喘息、呼吸困难等症状，不注意鉴别时可误诊为哮喘。气管狭窄表现为吸气性的呼吸困难，使用支气管扩张药效果不佳。用CT和支气管镜检查可以确诊。

表13－10　哮喘与COPD的鉴别要点

4．癔症　与哮喘的鉴别点是：常见于青年女性，突然发作呼吸困难、喘息，常伴四肢发麻，但发作时肺部听诊无哮鸣音。用支气管扩张药治疗无效，症状可自行缓解。

5．变态反应性支气管肺曲菌病　是肺曲菌病的一种特殊类型，由曲菌感染导致的机体变态反应，引起病人的喘息、咳嗽、咳痰，症状与哮喘很相似。主要鉴别依靠痰液检查发现曲霉菌菌丝或支气管组织活检检查发现曲菌感染。此外，烟曲霉皮试阳性，血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高也可以帮助鉴别。

6．嗜酸性粒细胞增多症　病因不清楚，患者的主要表现有咳嗽、气短、胸闷、喘息等症状，并伴有一定程度的气道高反应性，容易与哮喘混淆。主要的鉴别点：嗜酸性粒细胞增多症患者外周血的嗜酸性粒细胞增多明显，分类常高达20%～30%。哮喘的嗜酸性粒细胞比例大多＜10%。

四、长期治疗

对哮喘的治疗目前大家已经形成了共识，即哮喘是一种慢性气道炎症性疾病需要长期治疗，而不应像过去那样以治疗急性加重为主。从理论上讲，目前哮喘仍是一种不能治愈的疾病，但循证医学的证据表明大多数哮喘病人经过规范的哮喘治疗都可以达到良好的哮喘控制，并且能维持控制状态。

（一）控制哮喘的目标

长期治疗的目的是控制哮喘，防止不可逆的气道阻塞和阻塞性肺气肿等并发症的发生。GINA提出了6条控制哮喘的目标如下。

（1）达到并维持哮喘症状的控制。

（2）维持正常活动能力，包括体育锻炼。

（3）维持肺功能尽可能地接近正常。

（4）预防哮喘急性加重。

（5）避免哮喘治疗药物的不良反应。

（6）预防哮喘死亡。

GINA提出的这一目标是哮喘患者比较理想的治疗目标。一项有5000多例患者参加的“获得哮喘最佳控制（GOAL）”的国际多中心临床试验的结果初步显示，经过1年的吸入激素或吸入激素联合长效β2受体激动药治疗，有约50%的患者可以达到GINA的哮喘控制目标，获得完全的哮喘控制，约80%的患者可以接近GINA的哮喘控制目标，达到良好控制。

（二）长期治疗的药物

哮喘的长期治疗药物可以分为控制用药（controller medications）和缓解药物（reliever medications）两大类。

1．控制药物　其主要作用是消除气道炎症，预防哮喘发作，最终控制哮喘。所以，需要长期规律地使用。控制药物主要有以下几类。

（1）吸入激素：皮质类固醇激素是治疗哮喘的最好药物，吸入激素目前是作为治疗哮喘的一线用药，也是控制哮喘最重要的药物。在后面还要详细的介绍。

（2）色甘酸钠和尼多酸钠：色甘酸钠具有稳定肥大细胞膜的作用。有预防哮喘发作的作用。适用于轻、中度哮喘，使用后2周开始起作用，4～6周作用达最大。使用剂量和方法为每次20mg，每日4次。不良反应有咳嗽、头痛。

尼多酸钠是一种氯通道阻滞药，具有抑制肥大细胞释放炎性介质和气道内的感觉神经激活的作用，具有预防哮喘发作，减少哮喘症状，尤其是减少哮喘咳嗽症状的作用。其治疗作用与色甘酸钠相似。不良反应有咳嗽、头痛、特殊气味。

以上两种药物均为非激素类药物。特别适合于青少年使用，不影响青少年的发育生长。但其抗炎作用不及吸入激素，对重度哮喘疗效较差。

（3）长效支气管扩张药：对吸入较大剂量激素仍不能控制哮喘症状的患者，可以联合使用长效支气管扩张药控制症状，并能减少吸入激素的剂量。

①β2受体激动药：有吸入和口服两种剂型。吸入剂型有沙美特罗（商品名：施立稳）、福莫特罗（formoterol）等。口服有：沙丁胺醇（商品名：全特宁等）、丙卡特罗、班布特罗等。长效β2受体激动药以吸入剂型较为理想，口服剂型的不良反应发生率较高。

②长效茶碱：有缓释和控释两种剂型。其改善症状的作用不及长效β2受体激动药，但茶碱有一定的抗炎作用。长期使用没有疗效减低的减敏作用。

（4）抗白三烯制剂：扎鲁司特zafirlukast（安可来）、孟鲁司特montelukast（顺尔宁）等。

白三烯（包括LTC4、LTD4、LTE4、LTB4）即过去称之为“慢反应物质”，是重要的哮喘气道炎症介质，其主要作用是：增加微血管的通透性，促进黏液分泌，募集嗜酸性粒细胞在气道内聚集。目前的抗白三烯制剂主要有拮抗白三烯受体和抑制白三烯合成两类，前者的代表是扎鲁司特，后者有Zileuton。

抗白三烯制剂有较强的抗炎作用及改善症状的作用。抗白三烯制剂没有激素类的不良反应，是较理想的抗哮喘药物。缺点是价格较贵。它在哮喘治疗中的地位定位于抗炎治疗的辅助用药，适用于轻中度持续哮喘。主要用于长期治疗预防哮喘发作，不适宜用于治疗哮喘急性发作。安可来的使用剂量和方法为每次20mg，每日2次。不良反应有轻微的胃肠道症状、头痛、转氨酶升高等。

（5）抗组胺药：过去这类药物，如氯苯那敏治疗哮喘的作用较差，现已很少用于治疗哮喘。但近年来问世的一些新一代的抗组胺药物，除了具有抗组胺的作用外，还有拮抗其他炎性介质和保护肥大细胞膜的作用。这类药物的代表有：氯雷他定（clarityne）、西替利嗪（cetirizine）、特非那丁（terfenadine）等。酮替芬也具有与抗组胺药物类似的作用，用于哮喘的预防治疗。抗组胺药在临床使用对变应性哮喘有一定的防治作用。但它们在哮喘长期治疗中的地位及作用仍有待进一步的研究。

酮替芬的常用剂量是1mg／d，每日2次。缺点是有嗜睡等中枢神经抑制作用。氯雷他定则无此不良反应，其使用方法为：10～20mg／d，每日1次。

（6）生物靶向药：尽管全球有多个单克隆抗体和小分子靶向药进入研发阶段，但是目前惟一被批准上市的是抗IgE单克隆抗体，也被GINA推荐作为第5级治疗的重要治疗手段之一。抗IgE单克隆抗体主要应用于血清IgE水平增高的经过吸入中高剂量糖皮质激素和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11—50岁的哮喘患者的治疗研究中尚未发现抗IgE治疗有明显不良反应，在5年的研究中亦未发现有明显不良反应，但是其长期治疗的潜在风险有待进一步观察，价格昂贵也使其临床应用受到限制。

2．吸入激素　吸入的糖皮质激素与全身激素的性质有所不同。局部激素与全身激素最大的差别在于，吸入激素仅在支气管黏膜表面起作用，血循环中的浓度极低。所以，长期使用也不会出现明显的全身性不良反应。

（1）糖皮质激素的结构特点：皮质激素的基本结构为甾体环。目前临床上应用的皮质激素大多为半合成。天然的皮质激素多为A型结构，即1，2位碳原子之间以单键结合；而绝大多数人工合成制剂，都为不饱和的双键结合，称B型结构。糖皮质激素按其作用的不同可分为全身激素和局部激素。吸入激素与全身性激素的区别主要是类固醇结构D环上引入了亲脂性的基团，使其亲脂性明显增强，主要在用药局部起作用。

（2）药代动力学特点：吸入激素较全身激素的亲脂性明显增强，导致对激素受体的亲和力增强，解离时间延长；局部抗炎活性增强；与肝微粒体酶亲和力增强，首过代谢增加。由于这些特点，ICS在肺内有高度的局部活性和极小的全身作用。ICS经口腔吸入后，仅约10%的药物进入肺内，80%以上残留在口咽部。其中多数经吞咽进入消化道。所以，ICS的全身作用取决于胃肠道的吸收，即对激素生物利用度。其次是进入支气管内ICS的吸收入血循环。前者是最重要的因素。所以，生物利用度的大小是决定ICS全身性作用非常重要的指标。经胃肠道吸收的激素到肝脏后，多数可以代谢成为无生物活性的代谢物，称为肝的首过代谢作用（first－pass metabolism）。ICS的口服生物利用度都很低。

（3）ICS在肺的沉积：ICS与全身用药的重要区别之一是药物的利用度有较大的差别，即使患者使用正确的方法吸入ICS，也仅有部分药物在气道和肺内沉积，从而被利用。影响ICS在气道和肺内沉积的影响因素较多，如不同种类的ICS、不同吸入装置、不同的剂型、药物的颗粒大小、患者操作技巧等。比较理想的药物颗粒大小为2．5～5μm，药物颗粒过大会沉积在咽喉部，而不能到达远端气道；颗粒过小虽可以吸入到远端气道，甚至到达肺泡，但会随呼气时呼出。通常干粉剂的肺内沉积率大于MDI。用MDI经储雾罐吸入也可以提高吸入效果，增加在肺内的沉积约1倍。训练患者正确使用吸入装置是保证药物疗效的基本前提。

（4）受体亲和力和局部的滞留：GR的亲和力与ICS药理作用有直接关系。不同ICS有不同的受体亲和力，在常用的ICS中以FP最强、其次是BDP的代谢产物单丙酸倍氯米松（beclomethasonemonopropionate，BMP）和BUD。但ICS的药理作用除与受体亲和力有关外，还有其他的因素影响ICS的作用。ICS在靶细胞局部的滞留时间也与药理作用有关。局部的滞留时间受ICS与GR的解离时间影响。FP与GR解离的半衰期是10．5h，是局部滞留时间最长的ICS。

（5）清除：ICS在肝分解、代谢。ICS在肝的清除率主要受肝血流量的影响。因此，多数ICS在肝的清除率是大致相同的。ICS清除半衰期则受肝清除率和组织分布的影响，所以，不同ICS的清除半衰期则不同。FP的半衰期最长，其次是BUD。清除半衰期决定ICS在体内的稳定浓度。清除半衰期长的药物若给药间歇短于半衰期则可能发生药物蓄积。FP的半衰期较长在体内有一定的蓄积作用，应注意避免长期超大剂量使用。

（6）激素作用的分子机制：激素主要通过“关闭炎性基因”的表达，增加抗炎产物的基因转录来实现抗炎作用。肺内有广泛的GR分布，其中在气道上皮和支气管血管内皮细胞内的GR最为丰富。通常GR与90kd的热休克蛋白（hsp90）结合在一起，以失活状态存在于胞质之中。hsp90起分子陪伴作用，使GR处于失活状态。激素分子通过扩散作用，跨过细胞膜进入胞质，与胞质内的GR结合。一旦激素与GR结合，hsp90则分离。然后，GR－激素复合体转运至核内，与DNA特定的部位结合，影响基因转录。

GR－激素复合体进入胞核后，形成二聚体结合至DNA上被称为“糖皮质激素反应元件”（GRE）的位置，它位于激素反应基因启动子区的5′端上游。激素与GRE的相互作用改变基因的转录，导致抗炎基因产物的转录增加或抑制“炎性基因”的转录。过去认为，激素关闭“炎性基因”是通过直接与“炎性基因”启动子上游的负性GRE结合而起作用。但在许多“炎性基因”启动子的上游却没有发现负性GRE序列。所以，现在认为激素关闭“炎性基因”可能是间接性调节的结果。许多炎性细胞因子的基因转录均需要细胞特异性的转录因子，如NF－κB、AP－1等活化、参与。激素关闭“炎性基因”的作用可能主要在抑制转录因子的水平上起作用，而不是直接作用于“炎性基因”。

（7）药理和临床作用

①对哮喘气道炎症的作用：激素本身无直接的支气管扩张作用，它主要通过改善支气管黏膜的炎症，改善气道阻塞。长期吸入激素可以明显地改善气道炎症，而且可以修复炎症导致的气道上皮损害。抗哮喘气道炎症是ICS最重要的药理作用，激素抗炎的作用强大而广泛。激素抗炎作用的机制主要与减少炎性细胞的数量，抑制炎性的细胞功能，抑制细胞因子、炎性介质的产生，并增加抗炎产物的合成等有关。激素还能直接抑制气道黏膜下黏液腺细胞的分泌，也能间接地通过增加皮质素－1的合成，抑制黏液素（mucin）基因表达等机制减少黏液分泌。

②增加β肾上腺素能受体的数目：激素通过增加β肾上腺素能受体基因的转录增加其数量。激素能促进气道上皮细胞、平滑肌细胞的β肾上腺素能受体表达，防止长期应用β受体激动药造成的数量下调。

③降低气道高反应性（AHR）：长期吸入激素治疗可以降低哮喘患者对组胺、乙酰甲胆碱的高反应性，也能降低对变应原、运动、雾、冷空气、缓激肽、腺苷等刺激的反应性。在用药数周后AHR就可以得到改善，改善的程度在不同的患者之间是有所区别的，通常治疗后，患者对激发的剂量耐受可以增加1～2倍。但ICS治疗很难使气道反应性降至正常。

④改善哮喘症状：激素没有直接扩张支气管的作用，它可以通过改善气道炎症的作用改善哮喘症状。对哮喘急性加重的患者使用全身激素通常要在4～6h或以后才能使症状得到改善，因为激素主要通过影响炎症产物的基因转录来抑制气道炎症反应；从使用ICS到哮喘症状改善的时间就更长，需要数天，达到稳定的疗效则需要1个月以上。长期使用ICS还能有效地预防和减少哮喘发作，减少因急性哮喘发作而导致的死亡。

⑤改善肺功能：哮喘患者的气流受限（airflow limitation）除有支气管收缩的作用外，更重要的还有气道炎症的作用，尤其是中重度哮喘气道炎症是气流受限的主要原因。所以，长期适量的吸入激素可以显著地减少支气管黏膜的炎症、水肿，减少黏液的分泌，改善肺功能，防止气道重塑的发生。

⑥改善生命质量：哮喘症状不仅造成患者身体上的痛苦，也给患者带来身心的影响。近年来也开始用生命质量评分来判断哮喘给患者带来的影响。通过ICS治疗可以给患者在活动受限、症状影响、环境刺激和情绪作用等生命质量评分参数都带来好转，使生命质量得到显著的提高。

⑦剂量／药效关系：由于ICS给药方式的特殊性和激素作用机制的复杂性，激素的量／效关系也较复杂。对多数患者每日吸入400μg BDP相当剂量的ICS即可获得良好的临床疗效，但患者对ICS疗效的个体差异也较大，需要根据个体情况调整ICS使用剂量。但相近ICS剂量之间的疗效没有显著差异。激素的剂量／反应曲线是一条弯曲的斜线。在小－中剂量时，疗效随着ICS的剂量增加而增加。但在大剂量范围内，剂量／疗效关系变得非常平坦，虽然ICS剂量的增加很多，但疗效增加却很小。在临床试验中ICS的剂量相差4倍以上，才显示出有统计学意义的临床疗效差别。所以，当患者在使用大剂量（＞800μg BDP／d）仍不能满意地控制哮喘症状时，再加大剂量的疗效改善有限。反而，不良反应却会明显增多。

（8）不良反应

①ICS不会造成库欣综合征等明显的全身性不良反应。对下丘脑－肾上腺皮质轴（PHA）功能的抑制和肾上腺皮质功能不足是激素最常见的不良反应，通常成年人吸入激素中等剂量（＜800μg BDP／d），儿童吸入小剂量（＜400μg BDP／d或相当剂量）的ICS不会产生对PHA轴的抑制作用。但超过此剂量可能产生对PHA轴的抑制。近年有一些个案报道，长期使用大剂量ICS（＞1000μg FP／d）造成患儿肾上腺皮质功能不足，应引起重视。

其次，儿童哮喘使用ICS最关注的问题之一是对儿童发育、生长的影响。目前的资料表明长期使用小剂量（BUD＜400μg／d）的ICS对儿童的发育和生长无显著的影响。长期使用ICS的剂量过大时可能会有一定的影响。其他全身激素的不良反应，如骨质疏松、皮肤变薄、白内障和眼压增高等则少有发生。

②局部性不良反应常见的有声嘶、咽喉部不适、口腔真菌感染、口腔溃疡等。ICS的局部不良反应除与剂量相关外，还与口腔黏膜与局部激素的接触时间有关。每次用药后漱口可以减少此不良反应的发生。另外，可通过使用储雾罐以减少药物在口咽部的沉积而降低其发生率。

3．ICS的种类及剂型

（1）主要的ICS种类：目前，用于临床ICS有：氟尼缩松（Flunisolide，FLU）、曲安奈德（Triamcinolone Acetonide，TAA）、二丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、丙酸氟替卡松（FP）、糠酸莫米松（Mometasonefuroate，MF）、环索奈德等。这几种ICS临床使用的抗炎活性大小依次为：MF≈FP＞BUD＞BDP＞TAA＞FLU。GINA推荐它们在临床应用的剂量换算关系，见表13－11。但这并不代表每种ICS之间有清楚的剂量／疗效关系。

表13－11　常用ICS临床应用的剂量换算

二丙酸倍氯米松（BDP）是最早上市的ICS，主要是葛兰素史克公司生产的必可酮（Becotide）。必可酮的规格：50μg／揿、200揿／支；250μg／揿、80揿／支。目前已逐渐被其他ICS所取代。

布地奈德（BUD）商品名：普米克（pulmicort）为阿斯利康公司的产品。剂型有气雾剂、干粉剂和雾化溶液。气雾剂有3种规格：200μg／揿、100揿／支；100μg／揿、200揿／支；50μg／揿、200揿／支。干粉剂规格：200μg／喷、200喷／支。雾化溶液规格：1000μg／2ml／支、5支／盒。

丙酸氟替卡松（FP）是葛兰素史克公司推出的人工合成的ICS，商品名：辅舒酮。其抗炎活性约是BDP的2倍。口服FP的生物利用度仅为1%，而BUD和BDP分别为11%和20%。FP低生物利用度的原因是由于FP的低胃肠吸收率和完全的肝首过代谢作用的结果。

辅舒酮规格为125μg／揿、60揿／支。国内广泛使用的氟替卡松产品是含FP和沙美特罗的复方制剂：舒利迭干粉剂。它有3种规格：100μgFP／50μg沙美特罗／剂、60个剂量／盒；250μgFP／50μg沙美特罗／剂、60个剂量／盒和500μgFP／50μg沙美特罗／剂、60个剂量／盒。

糠酸莫米松（Mometasonefuroate，MF）是国外较新上市的ICS，其抗炎活性与FP大致相当。有文献报道MF每日1次用药和每日3次用药具有相似的疗效。如果每天仅使用1次可以更方便患者，但每天1次的疗法仍没有被公认。另外，即使应用大剂量MF（800μg bid），其对下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）的抑制作用也较轻微，明显低于FP 880μg bid和泼尼松10mg qd，而推荐最大治疗剂量400μg bid对HPA轴无明显抑制作用。因此，MF具有良好安全性，是治疗指数较高的ICS。

环索奈德（Ciclesonide，CIC）是新开发的一种非卤化的ICS，CIC本身是几乎无药物活性的前体药（pro－drug），只有被吸入肺内在酯酶作用下才转化为有活性形式的去异丁酰基环索奈德。前体药可减轻药物残存在口咽部所可能产生的局部不良反应和吸收后的全身性作用。此外CIC气雾剂的颗粒＜2μm，可以达到远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，远大于BUD和FP。GINA推荐使用的CIC剂量甚至低于FP（表13－11），并不是因为CIC的药物活性更强，主要是在肺内的沉积率更高，是FP的2倍以上。

（2）剂型

①压力定量气雾剂（pMDI）：是采用四氟乙烷的化合物（HFA）作抛射推动剂将定量的药物抛射出装置。HFA是一种惰性气体，不破坏大气层，已替代对大气臭氧层有破坏作用的氟立昂（CFC）。HFA可用于吸入激素和β2受体激动药的压力定量吸入器的抛射剂，对患者具有与CFC相似的疗效和一样的安全性和耐受性。目前市场上的压力定量吸入器（pMDI）的抛射剂多采用HFA。

②干粉剂（DPI）：舒利迭准纳器、普米克都保、必酮碟等干粉剂吸入的效果优于定量气雾剂，不需要手动和呼吸的协调配合。疗效明显优于气雾剂，而且吸入后在口咽部的残留明显少于气雾剂。所以，局部的不良反应也较少。缺点是必须要达到一定吸气流速才能将药物吸入肺内，所以，小孩和体弱的老年人吸入效果较差。保存时需注意防潮，药粉受潮后吸入效果降低。价格较定量气雾剂贵。

③雾化溶液：2ml普米克雾化溶液含普米克（布地奈德）1mg可以加入气动雾化器雾化给药。优点是能大剂量持续吸入，对患者呼吸配合的要求低，适合于不能使用MDI和DPI的婴幼儿和老年人。缺点是需要特殊的雾化器（气动雾化器），携带不方便，通常用于急诊使用。

4．吸入装置　ICS的吸入装置种类非常多。气雾剂主要用pMDI的装置，国内主要有葛兰素史克公司和阿斯利康公司的产品。而干粉剂的吸入装置不同差别较大，国内有葛兰素史克公司的准纳器（Accuhaler）、旋碟器（diskhaler），阿斯利康公司的普米克都保（Turbuhaler）等。国外还有Autohaler、Easi－breathe、Airmax、Aerohaler、Clickhaler、Spacehaler、Rotahaler等。

5．缓解药物　即缓解急性哮喘症状的药物，在介绍哮喘急性发作期治疗已做介绍。

6．变应原疫苗治疗　变应原疫苗治疗即过去所称的“变应原脱敏治疗”或“变应原提取物的免疫治疗”。自1911年Noon应用此疗法治疗枯草热和变应性鼻炎之后，该疗法也用于治疗变应性哮喘。但对其疗效和安全性一直有争议。近年来，一些临床的随机双盲对照试验先后证明了该疗法对变应性哮喘的有效性。1998年WHO建议将变应原提取物的免疫治疗命名为“变应原疫苗治疗”，并指出应采用标准化的变应原进行治疗。变应原疫苗治疗的基本方法是首先对哮喘患者进行变应原诊断。然后使用特异性的变应原提取物，从低浓度到高浓度进行皮下注射。变应原疫苗治疗的时间较长，往往需要1～3年或以上。由于变应原疫苗治疗仍有许多问题没解决，GINA推荐仅在经严格控制环境中的变应原和积极的吸入激素治疗后仍无效的患者使用这种特异变应原免疫治疗。

近年来由于对GINA的宣传和推广，吸入激素已在全球成为哮喘治疗的主导疗法。这对过去以解除支气管痉挛为主的治疗是明显的进步。但由于吸入激素仍不能治愈哮喘，长期使用，尤其大剂量使用仍有一些局部和全身的不良反应。因此，吸入激素仍有其局限性，仍不是完美的理想治疗方法。所以，研究理想的哮喘治疗方法仍是今后需要长期努力的方向。

（三）治疗方案

GINA和我国制定的哮喘长期治疗方案相似（表13－12）。均是以吸入激素为主的治疗方案，并根据控制水平调整治疗级别。

经以上治疗后，达到哮喘控制并至少维持3～6个月后，可考虑逐渐地减少维持治疗的剂量，但吸入激素的减量不能太快。要确定好控制疗效的最低维持剂量，长期治疗。对吸入激素的总疗程，尚无一致的意见。由于吸入激素仍不能治愈哮喘，部分儿童哮喘到青春发育期后哮喘可以自行缓解，但成年人哮喘从理论上讲需要终身用药。即使经治疗达到控制哮喘的标准后停药仍有相当多的患者会复发。通常应至少每3个月评价一次哮喘控制的情况，根据病情调整治疗方案，使哮喘能控制在一理想的水平。

五、急性加重的处理

哮喘急性加重（哮喘发作）是指哮喘患者气短、胸闷、喘息、咳嗽等症状在短时间内进行性地加重。对哮喘的急性加重应该给予迅速地处理。正确处理哮喘的急性加重首先需要正确的判断病情的严重程度。

（一）病情严重程度评价

我国的哮喘急性加重期的严重程度分为轻、中、重度和危重，分度标准几乎完全参照GINA的标准。2003版GINA将危重改为“呼吸接近停止”（表13－13）。分度的标准主要依靠患者的症状、体征、PEF值和血气指标。

表13－12　基于哮喘控制水平的哮喘分级治疗方案

ICS：吸入糖皮质激素

表13－13　哮喘急性发作期的严重度

（续　表）

——GINA，2002

（二）自我管理

哮喘作为一种慢性疾病，会经历无数次的急性加重。加强对患者的宣传教育，使每个患者都掌握好自我处理的正确方法至关重要。按照GINA提出的哮喘管理的治疗原则，医师在给每个患者制订的长期治疗方案中应该包括急性加重的处理方法。

1．病情严重程度评估　哮喘急性加重后患者首先应该对病情有大致的判断。对急性加重病情严重程度评估主要依靠病人的症状。有条件的患者可以自我测定PEF。PEF能更客观地反映病情的严重程度。对轻、中度的急性加重可以先自行处理。对重度和呼吸接近停止的急性加重或出现以下情况应急诊就医。①患者有致死性哮喘的危险因素；②重度急性哮喘使用短效β2受体激动药后PEF仍低于预计值或本人最大值的60%；③使用短效β2受体激动药后症状不能迅速改善并维持3h以上；④经激素治疗2～6h或以后症状仍无改善；⑤哮喘症状继续恶化。

2．治疗哮喘急性加重患者可首先按以下方法处理

（1）β2受体激动药：吸入短效β2受体激动药是最有效和治疗反应最快的方法，应作为首选使用。对中度以下严重程度的急性加重，可以反复吸入短效β2受体激动药。在开始的第1小时内可每20min吸入2～4喷。以后根据病情酌情使用。轻度急性加重每3～4h吸入2～4喷。中度急性加重每1～2h需要6～10喷。

（2）激素对中度以上的急性哮喘可以使用口服泼尼松（0．5～1．0g／24h），或者使用短效β2受体激动药治疗效果不佳均需要口服激素治疗。目前国内应用口服激素治疗哮喘急性加重很少，许多患者急性发作后主要依靠静脉给药治疗，这实际上是一个认识上的“盲点”。口服用药方便经济。通常使用激素需要4h以上才能起效，口服泼尼松的吸收非常快，与静脉用药差别不大。只要使用剂量足够对多数急性哮喘的疗效与静脉用药并无大的差别。甚至有文献报道口服激素治疗哮喘持续状态的疗效与静脉用药无显著差异。

（三）医院内治疗

1．吸氧　SaO2＜90%的患者需吸氧治疗。可用鼻导管或面罩给予充分饱和湿化的氧疗，吸氧浓度以30%～40%为宜。氧疗的目的应该是动脉血氧分压＞8．0kPa（60mmHg），氧饱和度在90%以上。氧疗可在脉氧浓度监测的条件下进行，无SaO2检测时建议最好尽早进行氧疗。

2．β2受体激动药

（1）气雾吸入法：对重度以上的患者最好用MDI加储雾罐或雾化器吸入给药。用MDI加储雾罐给药，可用短效β2受体激动药6～10喷吸入。雾化器给药可使用沙丁胺醇（喘乐灵）5mg或叔丁喘宁2．5～10mg雾化溶液持续雾化吸入。雾化器最好以压缩氧为动力，这样可以同时给氧。在开始治疗时持续吸入比间歇给药更好。对大多数病人吸入给药与静脉给药和皮下注射同样有效，而且出现不良反应较少。

（2）全身给药：对无吸入给药条件或吸入给药反应不佳的患者可以用1‰肾上腺素0．3ml皮下注射。但高血压、心脏病患者需谨慎。

β受体激动药治疗的限制剂量是出现心动过速或心动过缓，肢体震颤。出现以上症状应减量或停药。

3．茶碱　对少数吸入β2受体激动药疗效不佳者或无条件使用吸入β2受体激动药的患者，可静脉给予氨茶碱。首剂可给5mg／kg的负荷量。若过去已用过氨茶碱或病史不清者应直接给予维持量。静脉注射最好用250mg氨茶碱加入100ml液体中在30min快速滴完，作为首剂负荷量。以后用0．5mg／（kg·h）静脉滴注作维持剂量，同时最好监测氨茶碱的血浓度，维持在10～15μg／ml较为理想。不能监测血浓度时用药，每日原则不超过0．8g。但氨茶碱的清除率受个体差异和其他药物等因素的影响较大，不能一概而论，需严密观察其毒性及不良反应。

二羟丙茶碱虽然平喘作用低于氨茶碱，但对心血管的不良反应仅是氨茶碱的1／10。故对老年人和心脏病患者使用较为安全。

4．胆碱能拮抗药　单独使用治疗急性哮喘的作用较弱，与β2受体激动药联合使用有协同的扩张支气管的作用。在急诊处理时联合治疗比单独使用其中的一种药物疗效更好。

5．皮质激素　对住院患者应尽早使用全身激素。使用激素的剂量目前尚无统一的认识。应尽量使用短效制剂，如氢化可的松。用量一般200～300mg，每4～6小时1次。甲泼尼龙40～80mg静脉滴注，使用后症状改善不明显可每6～12h重复使用。甲泼尼龙在肺内的分布浓度较高，是目前治疗急性哮喘使用最广泛的全身激素。多数患者使用甲泼尼龙80～160mg／d即可，但不同患者对激素治疗反应存在一定差异，尤其是重症或激素依赖性哮喘需要使用的剂量会更大。而激素治疗的量效关系不是完全呈直线关系。所以，当初始治疗反应不佳时，激素的剂量往往需要加倍才能获得较好的疗效。

患者症状缓解、气道阻塞改善后，静脉使用激素可改为口服甲泼尼龙30～60mg／d，在5d之内激素可以突然停药，否则逐渐减量更为恰当。在此过程中一定要注意检测气道阻塞改善的情况，即FEV1或PEFR达到或接近正常或个人最佳值后，停用口服激素及其他治疗药物较为安全。否则，仅根据症状缓解停药，哮喘再发的可能性较大。

6．补液及纠正酸碱失衡　重症哮喘常有水分丧失需有补液。通常补液每24小时2500～3000ml／m2足够纠正脱水。但对无脱水的病人应避免输入过多的液体。一般情况下，1500ml生理盐水足够维持水化。过多的输液并不降低呼吸道分泌物的黏滞度，也不增加分泌物的清除。相反，如果过多的输液会增加血管内的静水压，降低血浆胶体渗透压，增加肺水肿的危险性。尤其是急性哮喘时胸腔内负压急剧升高，更容易促使液体渗出增加。大量补液时应注意补充钾、钠，防止低钾低钠。重症哮喘病人往往抗利尿激素分泌增加。

重症哮喘因缺氧、呼吸困难消耗过大等原因产生代谢性酸中毒。由于严重的气道阻塞使二氧化碳潴留又出现呼吸性酸中毒。呼吸性酸中毒并代谢性酸中毒可使pH急剧下降。严重酸中毒的主要危害是造成支气管对β激动药的反应性降低。其次，高碳酸血症可以增加脑血流量，加重脑水肿。通常把pH低于7．2作为补碱的指征。但补充碳酸氢钠中和氢离子后会产生CO2，加重二氧化碳潴留。若采用人工通气，改善呼吸以后随着二氧化碳排出，pH可以迅速升高。若不能在短时间内迅速地改善呼吸，排出二氧化碳，可补充小剂量的碳酸氢钠，使pH升高至7．2以上即可。每次补充5%的碳酸氢钠60～80ml，补碱速度不宜过快，若补碱后复查血气，pH仍在7．2以下，45min以后还可再补相同的剂量的碳酸氢钠。

7．硫酸镁　静脉使用硫酸镁对急性哮喘有一定的支气管扩张作用，尤其是对重症哮喘和对初始治疗反应不佳的患者可能有一定益处。但硫酸镁在治疗急性哮喘中的作用仍有争议，GINA不推荐将其作为常规治疗使用。主要不良反应是血管扩张及轻度的镇静作用。

8．抗生素应用　哮喘急性加重通常与细菌感染无关。所以，哮喘的急性加重不必要常规使用抗生素治疗。只要在有明显的细菌感染征象，如发热、咳黄色脓痰、胸片显示肺炎改变以及白细胞增多等时才可以考虑使用抗生素。在我国急性哮喘使用抗生素的情况仍比较普遍，这既浪费卫生资源、增加患者经济负担，也增加病原菌的耐药。

9．其他　用氦－氧混合气（60%～70%氦气＋30%～40%氧气）给重症病人经面罩或呼吸机吸入可以改善病人的通气及症状。Jonathan等报道一组病人用氦－氧混合气治疗后，PCO2从57．9mmHg降至47．5mmHg，pH从7．23升至7．32。气道内的气流有层流和湍流两种。层流产生的阻力小，喘流产生的阻力大。氦气的密度较氮气小，其黏滞度小，在气道内为层流形式。故可以降低气道内阻力，改善病人的通气。激素治疗急性哮喘需要一定的时间才能见效。所以，对急性重症哮喘治疗初期使用氦－氧混合气，可以作为激素发挥疗效之前的一种治疗措施。

（四）重症监护室的治疗

1．需要重症监护的标准

（1）重症哮喘对初始治疗缺乏反应或尽管经适当的治疗症状仍继续恶化的患者。

（2）出现意识模糊、昏迷、嗜睡或呼吸不好，接近呼吸停止。

（3）在氧疗的情况下仍有低氧血症［PaO2＜60mmHg（8kPa）］和（或）PaCO2＞45mmHg（6kPa），或SaO2＜90%。

2．机械通气　重症哮喘目前尚无绝对的机械通气指征。通常的机械通气指征为：①神志改变出现昏迷；②病人躁动需使用镇静药才能继续进行治疗者；③潮气量急剧减少导致的通气不足；④进行性的PaO2升高和PaCO2降低；⑤心跳、呼吸停止。

重症哮喘插管需要比较熟练的技巧。对躁动不安者可谨慎使用镇静药和肌肉松弛药。对重症哮喘目前常采用持续气道内正压通气（CPAP）和呼气末正压通气（PEEP）方式。重症哮喘在呼气末由于呼气肌收缩使胸内压增加，造成气道塌陷，使肺泡气排出受阻，肺容量增加在肺泡内产生正压，称为内源性PEEP（PEEPi）。患者吸气时需增加吸气肌做功。如采用PEEP可避免气道过早塌陷，减少吸气肌做功。选择PEEP的大小目前看法不一。有人认为PEEP过小无益。但过大又可以加重病情，通常不宜超过0．196kPa（20cmH2O）。使用机械通气应注意最大吸气压（PpK）不宜超过50cmH2O，否则易造成气压伤并影响循环功能。有报道，用潮气量为8～12ml／kg的所谓“控制性低通气”可以有效地减少气压伤和低血压。控制性低通气的代价是允许二氧化碳分压“适度”的增高。但二氧化碳分压多高是适度仍无统一意见。总的原则是二氧化碳分压的升高不对机体产生严重的后果即为适度。

（张　巧　王长征）