肺部真菌病

一、肺念珠菌病

肺念珠菌病（pulmonary candidiasis）或称念珠菌肺炎（candida pneumonia）是由念珠菌引起的急性、亚急性或慢性肺部感染，也常包括支气管念珠菌病，可统称为支气管肺念珠菌病（bronchopulmonary candidiasis）。本病一般发生于免疫功能障碍或长期大量使用广谱抗菌药物者。

（一）病因及发病机制

肺念珠菌病的病原菌主要为白念珠菌，其次是热带念珠菌和克柔念珠菌。近平滑念珠菌、皱褶念珠菌、高里念珠菌、葡萄牙念珠菌和星形念珠菌也有报道。念珠菌常存在于人类皮肤、口腔、胃肠道和阴道等处，一般不致病，但在一定条件下可引起内源性感染。外源性感染主要来源于食物、饮料及医护人员手上的带菌。肺念珠菌病主要通过吸入感染引起，即寄殖于口腔和上呼吸道的念珠菌在机体防御机制削弱时吸入支气管肺泡所致。其次，也可通过血源性感染播散至肺。极少数为新生儿出生时经过产道时获得感染。各种基础疾病或长期应用免疫抑制药物使机体免疫功能受损时，均可能感染后发病。念珠菌入侵支气管肺组织后由酵母相转为菌丝相，大量繁殖，并夹杂有芽生孢子，引起以多核细胞浸润为主的急性炎症反应，可形成多发小脓肿。慢性经过者，则出现纤维组织增生和肉芽肿病变。

（二）诊断

1．病史　多数患者有使用广谱抗生素、激素、免疫抑制药和体内放置导管的病史，或患有糖尿病、肝硬化、慢性阻塞性肺疾病等导致免疫功能低下的基础疾病。

2．临床表现

（1）全身症状：肺炎型患者可有畏寒、持续发热，可表现为高热，支气管炎型患者多不发热。

（2）呼吸道症状：咳嗽、咳痰，多为白色黏稠痰，典型者呈乳白色，可有由菌丝及真菌碎片组成的胶胨样小块状物，偶有痰带血，痰也可呈脓性。合并胸膜炎者有胸痛和呼吸困难。严重病例可发生呼吸衰竭。

（3）肺部体征：病变广泛者肺部可有湿啰音。

（4）其他表现：可有皮肤丘疹或结节样皮损、内眼炎、肌炎、关节炎、骨髓炎、肝脾脓肿和心包炎等表现。血源感染者可出现败血症和休克。

3．实验室检查

（1）血常规：白细胞计数及中性粒细胞比例可轻度增高，病情轻者，血象可正常。

（2）病原学检查：痰、胸腔积液、血液中可培养出念珠菌，临床诊断常需连续3次以上痰培养有白念珠菌生长。痰或胸腔积液涂片直接镜检发现大量菌丝和成群芽胞有诊断意义，如痰中只见芽胞，则可能为寄殖真菌。菌丝的存在表示念珠菌处于致病状态。组织学检查可发现念珠菌。

（3）血清甘露糖测定：念珠菌胞壁的糖原及甘露聚糖水解后形成甘露糖，因此，血源播散性念珠菌病血清甘露糖多＞800ng／ml，非播散性者多为600～800ng／ml，非念珠菌病者则＜600ng／ml。

（4）胸部X线检查：支气管炎型两肺中下野纹理增粗。肺炎型两肺中下野有弥漫点状或小片状阴影，也可病变融合成大片状肺炎阴影，时有变化起伏，还可有多发性脓肿。可有胸腔积液表现。

4．肺念珠菌病分型　肺念珠菌病分为支气管炎型、支气管－肺炎型和肺炎型3种类型。

（三）鉴别诊断

1．细菌性肺炎　细菌性肺炎痰多为黄色脓痰或脓血痰，血白细胞计数及中性粒细胞增高常较显著，一般抗菌药物治疗病情迅速好转。肺念珠菌病多发生在长期使用糖皮质激素、免疫抑制药及大剂量广谱抗菌药物的基础上，咳白色黏稠痰，典型者咳乳白色痰或痰中有胶胨样小块状物，痰中可查到菌丝及成群真菌芽胞，一般抗菌药物治疗无效，且常合并口腔真菌感染。

2．肺结核　肺结核易发生在免疫功能低下者，多咳白痰或血痰，血象一般不增高，临床表现有时与肺念珠菌病类似。但肺结核多有接触史，有长期低热、盗汗，结核菌素试验阳性甚至强阳性，痰涂片可查到抗酸杆菌，抗结核治疗有效。

3．卡氏肺孢子虫病　两者均多发生在免疫功能受抑制的患者，但肺念珠菌病更多见，并可发生在大量使用广谱抗菌药物的患者。鉴别主要依靠病原体检查。卡氏肺孢子虫病用磺胺类药物治疗有效，而肺念珠菌病抗真菌治疗有效。

（四）治疗

1．清除诱因　有利于病情的控制。轻症患者在解除诱发诱因（如广谱抗生素、激素、免疫抑制药和体内放置的导管）后，有时能自行好转。

2．抗真菌治疗

（1）酮康唑：成年人常规200mg／d，顿服，疗效不好时可增加至400mg／d，顿服，疗程1～2个月。由于其胃肠道反应及肝毒性较明显，目前已逐渐被氟康唑所代替。

（2）氟康唑：第一天400mg，以后200mg／d，口服或静脉滴注，疗程4周或症状消失后2周，严重者必须静脉滴注400mg／d，甚至800mg／d，病情稳定后改为口服。每天使用400mg氟康唑，临床上很少发现肝功能损害。氟康唑为目前最常用的治疗肺念珠菌的药物。

（3）两性霉素B：氟康唑治疗无效时可选用两性霉素B，开始1～2mg／d，以后逐日递增至1mg／（kg·d），加入到5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程6～12周，总剂量2～3g。不良反应较多，并且较重，主要有肝、肾功能损害，心律失常，消化道不适以及寒战、发热等。

（4）两性霉素B脂质体：两性霉素B脂质体不良反应较两性霉素B明显减少，且疗效与两性霉素B相当。两性霉素B脂质体一方面可以充分发挥它的天然靶向性优势，即较多地分布在肝、脾、肺，而在其他脏器内的浓度较低，尤其在肾组织内浓度低。这是由于脂质体进入人体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的，其中以肝、脾中的网状内皮细胞吞噬为主。另一方面，两性霉素B脂质体是内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。用法用量：起始剂量为0．1mg／（kg·d），用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加至5%葡萄糖500ml内静脉滴注，滴速不得超过30滴／min；如无不良反应，第二日开始剂量增加0．25～0．50mg／（kg·d），剂量逐日递增至1～3mg／（kg·d）。输液浓度≤0．15mg／ml为宜；总剂量为1～5g。不良反应有肝酶值升高、嗜睡、呼吸困难和低钾血症等，发生率＜5%。肾毒性明显减少，与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率要比传统两性霉素B低。

（5）伊曲康唑：200～400mg，分1～2次口服。对于病情较重者，也可静脉滴注。用法为第1、2天每日2次，每次200mg，静脉滴注1h；从第3天起，每日1次，每次200mg，静脉滴注1h。静脉用药超过14d的安全性尚不清楚。伊曲康唑除引起胃肠道不良反应、头晕、外周神经病变、粒细胞减少外，尚可导致心功能减退，甚至引起充血性心力衰竭和肺水肿，不宜与钙通道拮抗药合用。

（6）卡泊芬净（caspofungin）：对氟康唑不敏感的非白念珠菌引起的肺部感染，可应用卡泊芬净，疗效与两性霉素B和伊曲康唑相似，但不良反应少而轻，长期使用耐受性好，但价格更贵。常用剂量：第一天70mg，随后50mg／d，缓慢静脉滴注。对于口咽部念珠菌感染，可口服给药，50mg／d。不良反应为皮疹、皮肤潮红、瘙痒、热感、发热、面部水肿、支气管痉挛、静脉炎、恶心、呕吐等，也可见转氨酶和碱性磷酸酶升高、血钾降低、嗜酸性粒细胞增多、尿蛋白增高、尿红细胞增多等。不宜与环孢素合用，孕妇和哺乳期妇女慎用。对本品过敏者禁用。

（7）伏立康唑（voriconazole）：本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应证如下：治疗侵袭性曲霉病；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

成年人用药静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以，在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。

静脉滴注：负荷剂量（第1个24h）每12h给药1次，每次6mg／kg（适用于第1个24h）；维持剂量（开始用药24h后）每日给药2次，每次4mg／kg。

口服：患者体重≥40kg，负荷剂量（第1个24h）每12h给药1次，每次400mg；维持剂量（开始用药24h后）每日给药2次，每次200mg。静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无须给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。

疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。

剂量调整：在使用本品治疗过程中，医师应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案。①静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg／kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg／kg。与苯妥因或利福平合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg／kg。②口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重＜40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重＜40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。

3．其他治疗　对于抗真菌药物治疗无效者，可给予集落细胞刺激因子皮下或肌内注射，提高白细胞，增强其吞噬真菌的能力。

二、肺曲霉病

曲霉病（aspergillosis）是由曲霉属真菌引起的一组疾病，可累及皮肤、黏膜、眼、外耳道、鼻窦、肺、脑、胃肠道、神经系统和骨骼。肺曲霉病（pulmonary aspergillosis）主要由烟曲霉引起，偶有黄曲霉和黑曲霉引起者。肺曲霉病有变态反应性支气管肺曲霉病、曲霉球及侵袭性曲霉病3种表现形式。

（一）病因及发病机制

曲霉菌是一种具有隔菌丝的真菌，直径2～4μm。曲霉菌广泛存在于自然界中，农民、家禽饲养者或酿造车间工人常因接触发霉的谷物、饮料，吸入曲霉菌后而致病。曲霉菌也常寄生在上呼吸道，机体免疫力低下者吸入下呼吸道后即可致病。肺曲霉病大多数为继发感染，原发者极为少见。当大量吸入曲霉孢子时可引起急性气管支气管炎或肺炎。肺曲霉病除了外源性吸入感染外，也可经皮肤伤口接种而感染，经血循环播散至肺部。曲霉菌进入肺部除引起炎症外，还可导致过敏反应。侵袭性曲霉病病理表现为急性坏死性出血性肺炎，先为浸润，随之化脓，进而形成肉芽肿。菌丝在肺内增殖并侵入血管，可导致坏死性血管炎，可形成血栓或菌栓，可导致肺栓塞及其他部位栓塞，并可导致血行播散。

（二）诊断

1．病史　侵袭性曲霉病患者多有免疫功能低下的基础疾病，如：肺结核、支气管扩张症、白血病、肺癌、糖尿病、大面积烧伤、器官抑制、粒细胞缺乏症等。变态反应性支气管肺曲霉病者免疫功能可以不降低，但有吸入发霉物质的过程。

2．临床表现　临床上主要有以下3种类型，各型临床表现有所不同。

（1）曲霉球：曲霉菌寄生在肺囊肿、支气管扩张、肺结核空洞等慢性肺部疾病所形成的空腔内繁殖、储积，与纤维蛋白和黏膜细胞凝聚即成为曲霉球，在X线下可见在原有的慢性空洞内有球形密度增高影，随体位改变而在空腔内移动。患者无明显全身症状，但有反复咳嗽和咯血。

（2）变态反应性支气管肺曲霉病：对曲霉菌过敏者吸入大量孢子后，发生支气管和肺部炎症，并伴随过敏反应表现。可出现畏寒、发热、乏力、有刺激性咳嗽，咳棕黄色脓痰，有时带血，可发生明显的喘息，双肺可闻及哮鸣音。

（3）侵袭性肺曲霉病：病情多较严重。可有发热、咳嗽、咳脓性痰、胸痛、咯血和呼吸困难，并有播散至其他器官引起的相应症状和体征。X线早期为浸润或结节状阴影，常融合成实变或坏死形成空洞；或出现类似“温和的”肺梗死阴影。少数有胸腔积液。

3．实验室检查

（1）病原学检查：确诊有赖于病原体培养和组织学检查，反复痰涂片或经纤维支气管镜刷检取样，可以见到菌丝和直径2～3μm的圆形棕色或暗绿色孢子，顶端膨大如菊花状。培养出现灰绿色芽生菌落，镜检证实有分孢子和成链的孢子。

（2）痰检：变态反应型者痰中可见大量嗜酸性粒细胞。

（3）GM试验：GM是曲霉菌细胞壁上的一种多糖抗原，由核心和侧链两部分构成，核心为α－（1－2）（1－6）－糖苷键连接成的甘露聚糖，侧链主要由4～5个呋喃半乳糖组成。当曲霉菌在组织中侵袭、生长时可释放进入血循环。GM释放量与菌量成正比，可以反映感染程度。GM试验是检测血清中半乳甘露聚糖，主要适用于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。GM试验检测时间短，3～4h可报告结果，敏感性和特异性高，可较好地运用于曲霉菌的早期诊断。连续检测GM可作为治疗疗效的监测。在造血干细胞移植患者中的诊断敏感性高。值得注意的是，以下情况可出现假阳性：①使用半合成青霉素尤其是哌拉西林／他唑巴坦；②新生儿和儿童；③血液透析；④自身免疫性肝炎等；⑤食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情况可出现假阴性：①释放入血循环中的曲霉菌GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除；②以前使用了抗真菌药物；③病情不严重；④非粒细胞缺乏的患者。

（4）曲霉菌抗原皮试：用曲霉菌浸出液进行皮试，可出现阳性反应。

（5）血清IgE检测：血清总IgE可高达1000ng／ml以上。

（三）鉴别诊断

1．支气管哮喘　变态反应性支气管肺曲霉病可表现有咳嗽、喘息等支气管哮喘的症状，需与一般的支气管哮喘鉴别。变态反应性支气管肺曲霉病多有翻弄发霉稻草、纸张等物质的历史，痰多为棕黄色脓痰，并可有痰带血，痰中可查到真菌孢子，曲霉菌抗原皮试阳性。

2．肺癌　曲霉球患者肺部空洞病灶内的球形病灶类似于“癌岛”，并且患者可有咯血表现，需与肺癌鉴别。侵袭性曲霉病肺部病变也可表现为肺部单发或多发的类球形病灶，并可伴随全身多脏器受累，需与肺癌广泛转移相鉴别。曲霉球患者的肺部空洞内的球形病灶可随体位变动，痰中可找到菌丝和孢子，肺活检组织学检查可见到菌丝。

3．其他原因引起的肺栓塞　肺曲霉病可合并其他脏器的曲霉菌感染，曲霉菌丝侵入血管可形成栓子，导致肺栓塞，需与下肢静脉血栓栓子脱落等造成的肺栓塞鉴别。曲霉病的菌丝栓子造成肺栓塞常合并皮肤及其他脏器的栓塞，这是因为肺曲霉病也可在肺静脉内形成菌丝栓子，脱落后进入体循环造成栓塞。但曲霉病合并栓塞血中可培养出曲霉菌，肺部除栓塞表现外有浸润性病灶或脓肿等表现，并且全身中毒症状较重，可表现高热，而一般肺栓塞仅有低热，并常有长期卧床或下肢静脉炎等病史。病变部位的组织活检有利于鉴别。

4．其他病原体引起的支气管炎和肺炎　肺曲霉病尚需与细菌性肺炎、支原体肺炎及肺寄生虫病等鉴别，可临床症状、影像学表现、实验检查结果及治疗反应情况等进行鉴别，病原学检查是鉴别的关键。

（四）治疗

1．曲霉球　无症状或症状轻微者可进行观察，也可通过支气管镜局部反复灌注伊曲康唑治疗。氟康唑全身应用对曲霉菌无效，但我们曾通过支气管镜局部灌注氟康唑治疗曲菌球使病灶消失，提示局部高浓度氟康唑对曲霉菌可能有效，但也不除外局部反复灌注药物改变了曲霉菌生存环境，使曲霉菌无法继续生长，病灶逐步消失。对于反复咯血者，应争取手术治疗。

2．变态反应性支气管肺曲霉病　糖皮质激素可抑制变态反应、减少痰液，使支气管管腔不利于曲霉菌种殖，既有利于缓解急性加重期症状，又能减轻或防止永久性损害的发生，如支气管扩张、不可逆性气道阻塞和肺纤维化。口服泼尼松0．5mg／（kg·d），2周后改为隔日1次，维持2～3个月。也可联合应用两性霉素B，雾化吸入治疗。可用地塞米松2．5mg和两性霉素B　5mg加入生理盐水10ml中雾化吸入，每日2次，共1个月。对顽固性患者应经支气管镜进行支气管冲洗。

3．侵袭性肺曲霉病　主要采用抗真菌药物治疗。两性霉素B为首选药。两性霉素B开始0．6mg／（kg·d），以后逐日递增至1mg／（kg·d），加入到5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程6～12周，总剂量2～4g。不良反应较多，并且较重，主要有肝、肾功能损害，心律失常，消化道不适以及寒战、发热等。两性霉素B脂质体不良反应明显减少，且疗效与两性霉素B相当，应积极选用。两性霉素B脂质体一方面可以充分发挥它的天然靶向性优势，即较多地分布在肝、脾、肺，而在其他脏器内的浓度较低，尤其在肾组织内浓度低。这是由于脂质体进入人体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的，其中以肝、脾中的网状内皮细胞吞噬为主。另一方面，两性霉素B脂质体是内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。用法用量：起始剂量为0．1mg／（kg·d），用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加至5%葡萄糖500ml内静脉滴注，滴速不得超过30滴／min；如无不良反应，第二日开始剂量增加0．25～0．50mg／（kg·d），剂量逐日递增至1～3mg／（kg·d）。输液浓度≤0．15mg／ml为宜；总剂量为1～5g。两性霉素B甚至还可增到7mg／（kg·d），而不良反应仍较轻。有报道发现肝酶值升高、嗜睡、呼吸困难和低钾血症等不良反应的发生率低于5%。因联合应用利福平有协同作用，故可给予利福平450mg／d，空腹一次口服。也可联合应用氟胞嘧啶。伊曲康唑抗真菌活性强，对曲霉感染具有良好疗效，常用量为400mg／d，分2次服用，对于重症患者可静脉滴注200mg，q12h，3次后改为1／d。

对两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑耐药的侵袭性肺曲霉病，可应用卡泊芬净（caspofungin），疗效与两性霉素B和伊曲康唑相似，但不良反应少而轻。常用剂量：第一天70mg，随后50mg／d，缓慢静脉滴注。不良反应为皮疹、皮肤潮红、瘙痒、热感、发热、面部水肿、支气管痉挛、静脉炎、恶心、呕吐等，也有呼吸困难、皮疹恶化等过敏反应的报道，也可见转氨酶和碱性磷酸酶升高、血钾降低、嗜酸性粒细胞增多、尿蛋白增高、尿红细胞增多等。不宜与环孢素合用，孕妇和哺乳期妇女慎用。对本品过敏者禁用。

也可选用伏立康唑治疗，静脉滴注：负荷剂量（第1个24h）每12h给药1次，每次6mg／kg（适用于第1个24h）；维持剂量（开始用药24h后）每日给药2次，每次4mg／kg．口服：患者体重≥40kg，负荷剂量（第1个24h）每12h给药1次，每次400mg；维持剂量（开始用药24h后）每日给药2次，每次200mg。静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无须给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。

对顽固性或复发性、侵袭性肺曲霉病者，若病灶局限，可做部分肺切除。

三、肺隐球菌病

肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis）是由新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）引起的肺部真菌病，常合并脑膜等其他部位的感染。在免疫功能正常的机体，肺部新型隐球菌感染大多只能导致自限性的肺部孤立病变。脑膜炎为新型隐球菌感染更为常见的表现，并且也是新型隐球菌感染常见的死因。在免疫功能缺陷的患者，肺隐球菌病更易合并脑膜炎，病情多较严重。

（一）病因及发病机制

新型隐球菌是一种在自然界广泛存在的有荚膜包绕的酵母菌，常存在于鸟粪、鼠粪、土壤、空气、水果、蔬菜中，一般不寄生于人体。感染途径可能有以下3种：①吸入空气中的新型隐球菌孢子为主要途径，鸽粪中的病菌是人类隐球菌病的重要来源，在肺部造形成感染灶后，也可经肺入血循环到机体其他部位，形成新的感染灶；②进食污染食物，可造成肠道感染，或通过肠黏膜入血播散至全身；③破损的皮肤黏膜直接接触感染也可入血播散至全身。健康人感染时可自愈，或病灶仅仅局限于肺部。人的免疫功能低下为其发病的重要原因。可经血行播散至全身，倾向于累及中枢神经系统，以隐球菌脑膜炎最常见。也可侵犯皮肤、骨骼、前列腺、心、肝、眼等，但较少见。感染部位很少炎症反应，这是其病理变化的主要特征。

（二）诊断

1．临床表现

（1）全身毒血症状：原发性肺部感染一般症状较轻，约有1／3病例无症状。患者可表现发热、盗汗、乏力，高热罕见，一般为低热。

（2）呼吸道症状：初发常有上呼吸道感染症状，进而咳嗽、咳黏液痰。偶有咯血和胸膜炎症。在HIV感染的患者隐球菌感染常为播散性，重症患者可有呼吸困难，并可能发生ARDS。部分患者无呼吸道症状，于胸部X线检查时意外发现肺部病变，可被误诊为肿瘤。

（3）肺部体征：多数患者肺部无异常体征，少数病变范围广泛者肺部可闻及湿啰音。

（4）其他表现：皮肤、脑膜和前列腺常同时受累，可出现相应的表现。

2．实验室检查

（1）血常规：白细胞计数多正常，少数患者中性粒细胞比例增高。

（2）病原体检查：支气管肺泡灌洗液离心沉淀物涂片或痰涂片墨汁染色，可见圆形厚壁孢子，可有出芽现象，孢子内有反光颗粒。若痰涂片或培养找到隐球菌可提示诊断。组织活检可做最后诊断。播散性隐球菌病可做脑脊液、血、尿、皮肤损害的脓液等涂片及培养检查，也可行淋巴结活检。肺部被隐球菌感染后，病变可被纤维组织包围，形成肺隐球菌球，或治愈而不留瘢痕，也可血性播散引起中枢神经系统或全身各系统的感染。原发性肺隐球菌病单独存在时，除痰中可查到菌体外，脑脊液、血、尿、粪、骨髓等多途径检查均不能发现菌体。

（3）免疫学检测：血清抗体检测无临床诊断意义。乳胶凝集试验检测隐球菌抗原对中枢神经系统隐球菌感染具有很高诊断价值，也可采用该法检测痰液、胸腔积液及支气管肺泡灌洗液中的隐球菌抗原，具有辅助诊断价值，对于HIV／AIDS合并肺隐球菌病者，血抗原检测阳性率可高达99%。

（4）胸部X线检查：胸片显示双肺下部纹理增加或孤立的结节状阴影，偶有空洞形成。急性间质性炎症可表现为弥漫性浸润或粟粒样病灶，需与肺癌、肺结核和卡氏肺囊虫感染鉴别。也有学者观察到肺隐球菌感染可在任何肺叶出现任何类型的浸润、结节病灶。

（三）鉴别诊断

1．肺癌　肺隐球菌病可表现为肺部孤立的结节病灶，并且可出现咯血，需与肺癌鉴别。曾有报道1例右肺尖隐球菌病引起霍纳综合征，酷似肺癌。肺隐球菌病的结节病灶为自限性，不会进行性增大，而肺癌结节病灶会逐渐增大。对于肺部孤立结节病灶的肺隐球菌并常需肺穿刺活检及开胸活检才能确定诊断。

2．肺结核　肺隐球菌病可表现低热、盗汗、咯血，肺部影像学检查可表现为结核好发部位的浸润影，可有空洞形成，也可呈双肺弥漫性细结节病灶，故有时与肺结核难以鉴别。临床诊断肺结核经过充分抗结核治疗无效时应考虑到肺隐球菌病的可能。结核菌素试验、痰中病原体检查、血中隐球菌抗原检测及经支气管镜肺活检等均有利于两者鉴别。

3．卡氏肺孢子虫病　肺隐球菌病和卡氏肺孢子虫病均易发生于免疫功能低下的患者，双肺均可呈现粟粒状病灶、斑片影、胸腔积液等，但卡氏肺孢子虫病双肺弥漫性病变多呈向心性分布。肺隐球菌病全身中毒症状少而轻，卡氏肺孢子虫病用复方磺胺甲唑治疗有效。鉴别主要依靠痰、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液中病原体检查。

（四）治疗

对于单纯有呼吸道隐球菌寄殖的慢性阻塞性肺疾病患者，无肺部受侵犯的依据时，应定期随访。对胸片显示肺实质受侵犯，呼吸道分泌物培养分离出隐球菌的患者应积极治疗，防止发生血源性播散。对于免疫功能低下的患者，由于肺隐球菌病极易播散至中枢神经系统，在脑脊液尚无异常改变时即可开始系统治疗。两性霉素B和氟胞嘧啶有协同作用。

1．两性霉素B　首次剂量为1mg，次日为3mg，第3天为5mg，以后成年人每日增加5mg（儿童为1～2mg），直至每日0．6～1mg／kg。疗程为2～3个月或更长，总剂量为1．5～3g，最多不超过10g。本品不良反应大。为尽量避免不良反应，给药时注意以下几点：①输液速度宜慢，每分钟20～30滴，如有反应，可再慢一些。可在输入脱水药降颅内压后接着输入两性霉素B。②药物应避光。③用5%的葡萄糖液稀释（宜先用蒸馏水将两性霉素B稀释为每毫升含5mg），不宜用生理盐水稀释，以免发生沉淀。④药液中加入地塞米松2～5mg或氢化可的松50mg。⑤输液前肌内注射异丙嗪25mg。

两性霉素B鞘内注射须慎重，因有63%的病例鞘内注射后产生中枢神经系统不良反应。有学者认为，脑脊液菌体计数在280／mm2以下时，一般不用鞘内注射，若病情严重，或脑脊液内菌体长期存在时，可鞘内给药。一般以0．1mg开始，逐渐增加至每次最大量1mg。隔日或3d注射1次。鞘内给药时应加入地塞米松1～2mg，用脑脊液混合后缓慢注入。

两性霉素B脂质体为新问世的与两性霉素B抗真菌效果类似的抗真菌药，但其不良反应明显少于普通的两性霉素B。脂质体两性霉素B用量为3～5mg／（kg·d），必要时还可增到7mg／（kg·d），静脉滴注。有报道发现肝酶值升高、嗜睡、呼吸困难和低钾血症等不良反应的发生率低于5%。肾毒性明显减少，与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率要比传统两性霉素B低。

2．氟胞嘧啶　常用剂量为50～150mg／（kg·d），分3～4次口服。也可用1%氟胞嘧啶注射液静脉滴入，其不良反应较小，可有恶心、呕吐、皮疹、寒战、尿素氮增高、肝功能障碍等。对原发性肺隐球菌病或其他隐球菌病合并有肺部感染者，可加用两性霉素B超声雾化吸入，浓度为0．125%，每日喷雾吸入2次。两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗肺隐球菌病，疗程通常为3～6周，也有主张2～3个月或更长。

3．氟康唑　免疫抑制者及免疫正常轻至中度隐球菌肺炎者，静脉滴注或口服氟康唑，400mg／d，单次给药，疗程6～12个月。而免疫抑制患者及免疫正常重症隐球菌肺炎按照中枢神经系统感染治疗方案进行，疗程12个月。重症患者还可与两性霉素B脂质体联合治疗。

4．伊曲康唑　200～400mg，分1～2次口服。对于病情较重者，也可静脉滴注。用法为第1、2天每日2次，每次200mg，静脉滴注1h；从第3天起，每日1次，每次200mg，静脉滴注1h。静脉用药超过14d的安全性尚不清楚。伊曲康唑除引起胃肠道不良反应、头晕、外周神经病变、粒细胞减少外，尚可导致心功能减退，甚至引起充血性心力衰竭和肺水肿，不宜与钙通道拮抗药合用。

隐球菌肺炎首选氟康唑治疗。必要时可选用或联用两性霉素B脂质体，也可选用伊曲康唑。伏立康唑对隐球菌有效，但较昂贵。卡泊芬净及米卡芬净对隐球菌无效。

对于肺局限性病灶而内科治疗无效，不能控制症状者，可手术切除。在治疗期间，应对病原体检查阳性的体液继续每周检查，直到连续4次阴性为止。当体液真菌学检查和隐球菌抗原滴定度均已阴性时，观察应以X线胸片为准。

四、肺毛霉菌病

肺毛霉病（pulmonary mucormycosis）由毛霉目中的一些致病性真菌引起的肺部急性化脓性感染。毛霉目中引起毛霉病的主要为毛霉菌属，较少见的还有其他菌属如根霉和犁头霉。虫霉目真菌极少引起肺部感染，偶见播散性感染累及肺部，其表现与毛霉病类似。一般而言，毛霉多侵犯下呼吸道，而根霉多侵犯上呼吸道和鼻窦。

（一）病因和发病机制

毛霉目真菌广泛存在于土壤、空气、粪便、食品及其他各种霉变物中，并可寄殖于口咽部。毛霉属中的总状毛霉、微小毛霉和卷枝毛霉，根霉属中的米根霉和少根霉等是较常见的条件致病真菌。肺毛霉病主要通过呼吸道吸入感染，由吸入毛霉孢子引起，少数也可从肠道和皮肤感染播散至肺。多见于糖尿病、白血病、淋巴瘤、粒细胞缺乏症、器官移植及HIV感染者，也有慢性阻塞性肺疾病长期使用广谱抗菌药物和糖皮质激素的患者发生肺毛霉病。肺毛霉菌病可以为原发，也可以继发，常继发于鼻窦病变。病原体释放的弹力酶样蛋白水解酶使真菌极易侵犯血管。病理改变以局部缺血性、出血性坏死为主，可能与菌丝引起小动脉血栓形成有关。临床特征为侵犯快。从鼻黏膜及其下组织处开始生长，很快破坏组织，直接侵入脑部。当侵入血管时则可形成血栓。眼及中枢神经系统毛霉菌病可起源于鼻窦，致眼区呈严重蜂窝织炎，可直接侵入脑和脑膜，而于2～10d死亡。也可以同样速度侵入肺，出现呼吸道症状，当累及肺动脉时可引起致命性的大咯血。

（二）诊断

1．临床表现

（1）全身毒血症状：病初多为低热，肺部病变加重或播散至脑可出现高热、乏力。全身播散者，尤其是大脑受累者，可在2周内死亡。

（2）呼吸系统症状：感染往往由鼻开始，先出现鼻窦隐痛，鼻塞、流黏鼻涕。随后出现咳嗽、咳痰、胸闷、气急。咯血较常见，肺动脉可受累而发生大咯血。胸膜受累时出现剧烈胸痛。

（3）其他表现：可出现眼部受累表现，如患侧眼球运动减弱、球结膜充血水肿、眼眶周围软组织坏死等。可出现硬腭处黏膜坏死。累及皮肤、胃、肾，可出现相应表现。

2．实验室检查

（1）血常规：白细胞计数及中性粒细胞比例可正常，但多数为轻度增高。感染重者，白细胞计数也可高达40×109／L，中性粒细胞比例可达90%以上。

（2）病原体检查：痰涂片镜检可见宽大、几乎不分隔的菌丝。痰培养菌落生长快，多呈长毛样。临床上通过组织活检病理诊断的病例更多见，在组织切片中镜检可发现病原体。

（3）胸部X线检查：呈多发的小片状阴影，可迅速融合成大片实变，常有空洞形成。可出现肺栓塞的楔形病灶。偶尔肺部病变呈小结节状。侵犯胸膜、心包、横膈时可出现相应的X线征象。

（三）鉴别诊断

1．与其他原因引起的肺栓塞鉴别　肺毛霉病有咳嗽、咯血、胸痛等症状，可有肺栓塞表现，需与下肢静脉血栓脱落等原因引起的肺栓塞鉴别。前者多有免疫功能下降或长期使用免疫抑制药的基础，可有体循环动脉多发栓塞表现，如皮肤栓塞，可见皮肤局部发黑，坏死。后者多有长期卧床或下肢静脉炎的病史，一般不合并体循环动脉栓塞表现。前者在痰及血中可查到毛霉菌。

2．肺结核　肺结核一般无血管栓塞表现。肺结核痰中可找到抗酸杆菌，痰培养有结核杆菌生长。而肺毛霉病痰及血中可找到或培养分离出毛霉菌。肺结核患者结核菌素试验阳性，长期使用免疫抑制药的结核患者，若PPD阴性，其外周血淋巴细胞γ干扰素释放试验（如T－SPOT）可呈阳性，抗结核治疗有效。

（四）治疗

本病发展多迅速，病情严重，预后差。诊断明确后立即进行抗真菌药物治疗。两性霉素B为首选药。两性霉素B开始0．6mg／（kg·d），以后逐日递增至1mg／（kg·d），加入到5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程6～12周，总剂量2～4g。不良反应较多，并且较重，主要有肝、肾功能损害，心律失常，消化道不适以及寒战、发热等。

有条件者使用两性霉素B脂质体。脂质体两性霉素B用量为3～5mg／（kg·d），甚至还可增到7mg／（kg·d），该药不良反应明显比两性霉素B少。

伊曲康唑抗真菌活性强，对毛霉菌感染有效，常用量为400mg／d，分2次服用，对于重症患者可静脉滴注200mg，1／12h，3次后改为1／d。

同时应积极治疗原发病，如切除病灶、清创坏死组织、鼻窦或脓肿引流、治疗糖尿病酮症酸中毒、营养支持治疗等。克霉唑、咪康唑等也可选用。对易感病人应适当隔离，以防止交叉感染。局限性慢性肺部病灶，或“毛霉菌球”可做肺叶切除。并于术前、术后给予抗真菌。

五、肺奴卡菌病

肺奴卡菌病（pulmonary nocardiosis）是由奴卡菌（Nocardia）引起的肺化脓性肉芽肿性疾病，是全身奴卡菌病最常见的表现形式。奴卡菌病可以是局限性或播散性、亚急性或慢性化脓性疾病，可累及脑、肾、心包、心肌、肝、脾、淋巴结及皮肤等。肺奴卡菌病和系统性奴卡菌病约占全部奴卡菌病的85%。约50%的肺奴卡菌病有肺外病变，而肺奴卡菌病引起播散者仅占1／5。奴卡菌病大多见于成年人，男女比例约2∶1。

（一）病因和发病机制

奴卡菌为放线菌科的一属。奴卡菌不是真正的真菌，为“类真菌”，其生长繁殖过程中可形成菌丝，但最终菌丝断裂，成为杆菌或球菌。已知奴卡菌有9种，其中3种肯定能引起人类疾病，包括星形奴卡菌（N．asteroides）、巴西奴卡菌（N．brasiliensis）和Otitidis奴卡菌变种（N．otitidiscavarum，旧称豚鼠奴卡菌），以前两者常见。奴卡菌为革兰阳性杆菌，部分耐酸。

奴卡菌寄生于土壤腐物中，可在空气中形成菌丝体，人吸入菌丝片段是主要传染途径，亦可经破损皮肤或消化道进入人体引起感染。淋巴瘤、器官移植和AIDS患者属本病高危人群。奴卡菌病在肺泡蛋白沉着症、结核病、慢性肉芽肿病、酒精中毒、糖尿病患者亦较常见。主要病理改变为化脓性肉芽肿伴大量中性粒细胞、浆细胞、组织细胞浸润，组织坏死并形成脓肿，且趋于融合。在脓肿内可发现菌丝，后者聚集形成疏松颗粒，菌鞘不明显。肺组织可呈急性、亚急性或慢性化脓性病变，表现为融合性支气管肺炎、肺实变、坏死性肺炎伴空洞形成，并常累及胸膜产生胸腔积液、脓胸，偶可侵犯胸壁形成瘘管。肺内病变亦可直接侵犯心包和纵隔，甚至压迫上腔静脉。少数病例经血行播散，最常侵犯脑组织，形成脑脓肿；其次是肾。心、肝、脾、淋巴结偶可受累。

（二）诊断

1．临床表现

（1）全身症状：起病缓急不一。免疫功能低下者常呈急性起病。有发热、疲乏无力、厌食等。

（2）呼吸道症状：有咳嗽，黏稠脓痰，量通常不多，可出现胸痛、气急、咯血等。胸壁有时可见瘘管。凡肺化脓性病变伴脓胸，特别是伴胸壁瘘管者，应高度警惕本病可能性。未治疗或治疗延误则转成慢性，出现类似肺结核病的慢性感染的相应表现。

2．实验室检查

（1）血常规：白细胞多为轻中度升高，一般为（10～25）×109／L，中性粒细胞比例也升高。部分患者白细胞及中性粒细胞比例也可正常。

（2）胸部X线检查：双肺呈现炎症浸润、实变、单发或多发结节状阴影，经常有脓肿和空洞形成，偶见厚壁空洞。病变分布以两下叶多见，亦可呈粟粒样或弥漫性间质性浸润，极少钙化和纤维化，约1／3患者并发脓胸。

（3）病原体检查：痰、下呼吸道分泌物或胸腔积液可培养分离出奴卡菌。

（4）肺活组织病理检查：有化脓性炎症，无巨细胞或干酪样坏死，革兰染色在脓疡内可见分散的分枝细菌丝或由菌丝组成的硫黄颗粒。

（三）鉴别诊断

1．肺结核　临床拟诊肺结核而抗结核治疗无效时，应考虑肺部真菌感染的可能性，特别是伴有“脑瘤”症状或多发性皮肤脓肿时，应考虑血源感染的肺奴卡菌病的可能性，但肺结核可合并结核性脓胸，不恰当的胸腔闭式引流也可形成胸壁瘘管。肺结核患者结核菌素试验阳性，而肺奴卡菌病结核菌素试验多为阴性。病原体检查是鉴别的关键。

2．慢性肺化脓症　急性化脓性肺炎治疗不及时或治疗无效时可转变为慢性肺化脓症，病灶内有多发性脓肿，抗细菌治疗效果差，需与肺奴卡菌病鉴别。胸壁若出现瘘管或有脑部定位症状和体征，多提示肺奴卡菌病。肺奴卡菌病痰中可查到奴卡菌。

3．支气管扩张症　支气管扩张症病史多较长，反复咳嗽、大量脓痰，并多有咯血，但急性加重时经过抗菌药物治疗多可迅速好转，肺部一般无空洞，胸CT检查可见扩张的支气管影。肺奴卡菌病肺部一般有空洞，一般抗菌药物治疗无效，胸壁可出现瘘管，痰及瘘管分泌物中可查到奴卡菌。

（四）治疗

首选磺胺类药，磺胺嘧啶6～12g／d，分4～6次口服，1个月后适当减量，疗程半年。复方磺胺甲唑亦可选择。氨苄西林或阿米卡星联合应用治疗奴卡菌病可能有协同作用。若磺胺药过敏，大环内酯和β－内酰胺抗生素亦可选用。阿奇霉素，成年人0．5g／d，顿服或静脉滴注，由于其半衰期长达48h以上，连续应用4～6d，应停用3～4d再继续使用，如此可反复应用。克拉霉素，成年人0．5g／d，分2次口服，罗红霉素，成年人0．3～0．45g／d，分2～3次口服。局限性慢性肺脓肿偶尔需要手术治疗。

六、肺放线菌

肺放线菌（pulmonary actinomycosis）是放线菌引起的肺部慢性化脓性肉芽肿性疾病，以脓肿和多发性瘘管形成、脓液中含颗粒或革兰阳性菌丝构成的团聚状物为其特征。肺放线菌病和颈面部及腹部放线菌病为放线菌病的三大常见类型。放线菌病见于世界各地，确切发病率不清楚，据认为是“虽不常见，但绝非罕见”。

（一）病因及发病机制

放线菌类（Actinomycetales）属于细菌，其可形成纤细分枝菌丝，其中致病性放线菌引起的感染在临床和病理上酷似真菌，被称为“类真菌”。引起人类致病的主要是以色列放线菌，是一种厌氧菌，只能在厌氧、微需氧或兼性厌氧条件下、高营养培养基上生长。低倍镜下呈蜘蛛样菌落，有分枝纤细的菌丝体。自然界土壤、蔬菜或其他植物中未分离到人类致病的放线菌，而健康人口腔黏膜、牙垢、龋齿和扁桃体隐窝内常有本菌寄殖。口腔内放线菌吸入可造成肺部原发性感染，而颈面部放线菌病下行感染、腹部特别是肝放线菌病上行感染或食管放线菌病蔓延可造成继发性肺部放线菌感染。病理上主要表现为化脓性肉芽肿，伴多发性小脓肿形成，病变具有向周围组织扩散的特征，经常累及胸膜导致胸膜炎或脓胸，且易穿破胸壁形成脓肿，破溃穿透皮肤产生多个瘘管。可侵犯邻近组织如纵隔或其他器官。血行播散很少见。

（二）诊断

1．临床表现　起病常较隐匿或呈慢性经过。早期有咳嗽、咳黏稠脓性痰或血痰、乏力、盗汗和发热。晚期则呈现慢性感染的消耗性表现如消瘦、杵状指（趾）、贫血、低蛋白血症等。病变侵犯纵隔偶可出现上腔静脉压迫综合征。合并胸腔积液和脓胸时则有相应体征及胸壁多发性瘘管，且可蔓延至健侧胸壁。有时侵犯心包和膈肌。偶播散至脑引起神经系统症状体征。

2．实验室检查

（1）血常规：白细胞计数可以轻中度升高，中性粒细胞比例也可升高，但多数患者白细胞计数及中性粒细胞比例正常。红细胞计数及血红蛋白可降低。

（2）胸部X线检查：双肺门区或下叶不规则浸润性病灶，相互融合则成大片实变，常有空洞形成。病变或单侧或双侧。若累及肋骨、脊柱则有骨膜炎、骨质破坏或新骨形成。

（3）病原体检查：可进行痰液检查，也可经纤维支气管镜取下呼吸道分泌物或进行活检。标本中发现淡黄“硫黄颗粒”、革兰阳性放线菌丝，即可诊断。厌氧培养分离到以色列放线菌则可确诊。痰标本虽然可以发现硫黄颗粒，但不易发现本菌。

（三）鉴别诊断

1．肺结核　临床拟诊肺结核而抗结核治疗无效时，应考虑肺部放线菌感染的可能性，若有胸壁瘘管形成，则放线菌感染的可能性更大。放线菌病结核菌素试验一般为阴性，而在肺结核患者多为阳性。放线菌病在痰液及脓液中可发现“硫黄颗粒”。肺结核痰中可找到抗酸杆菌，而放线菌病痰及脓液涂片可查到革兰阳性放线菌，培养可分离出以色列放线菌。

2．慢性肺化脓症　急性化脓性肺炎治疗不及时或治疗无效时可转变为慢性肺化脓症，病灶内有多发性脓肿，抗细菌治疗效果差，需与肺放线菌病鉴别。胸壁若出现瘘管或有多脏器受累，多提示肺放线菌病。病原体检查是鉴别的关键。

3．肺胸膜阿米巴病　阿米巴病和放线菌病均可先出现肝受累，随后穿透膈肌波及肺。阿米巴病可咳出巧克力色血痰，而放线菌病多咳黄色黏稠脓痰，痰中可有黄色颗粒，可咳少量血痰。阿米巴肝脓肿穿刺可抽出巧克力色脓液。阿米巴病痰液、脓液或活检组织中可查到滋养体，而放线菌病可查到放线菌。

（四）治疗

首选青霉素，剂量宜大，疗程要长。可静脉滴注青霉素（100～200）万U／d，严重病例可增加至1000万U／d。病情稳定改口服青霉素制剂，疗程3～6个月或更长，直至病灶痊愈。其他抗生素如林可霉素、阿奇霉素、克拉霉素、磺胺嘧啶等亦可选用。此外，应注意保证引流通畅。肺或肋骨破坏性病灶导致明显症状者应予手术切除。

七、肺组织胞浆菌病

肺组织胞浆菌病（pulmonary histoplasmosis）是由荚膜组织胞浆菌（histoplasma capsulatum）引起的肺部感染，可导致系统性播散。本病属于地方性真菌病，主要流行于美国中部俄亥俄河和密西西比河流域，居民感染率（皮试阳性）达80%。其他地方有散发性病例报道，国内亦有少数报道，均为组织学提示诊断。目前，肺组织胞浆菌病也是AIDS患者的并发症。

（一）病因和发病机制

荚膜组织胞浆菌系双相真菌，在组织内呈酵母型，室温下生长则呈菌丝型，后者传染性甚强。本菌存在于流行区土壤中，最初发现于有大量腐败的鸟尸体和蝙蝠粪的土壤中。人吸入病原菌后在肺部先产生感染，并激发机体的细胞免疫。再次吸入本菌，可免于发病或不治自愈。免疫功能低下宿主吸入大量组织胞浆菌后，则可引起较严重的肺部病变。被肺泡巨噬细胞吞噬的荚膜组织胞浆菌仍可在细胞内存活，可经肺门淋巴管引流至肺门淋巴结，亦可通过血液引起全身播散，如肝、脾、肾上腺、骨髓、关节、心瓣膜、中枢神经系统等均可受累。病原体偶尔可由皮肤黏膜及胃肠道入侵机体。动物与人、人与人之间不传染。

（二）诊断

1．本病为地方性真菌病，病人常有流行区的居留史。

2．肺组织胞浆菌病的临床表现：大多组织胞浆菌感染者无临床症状，有症状者多以肺部表现为主，少数表现为肺外组织胞浆菌病，只有约0．2%形成播散型组织胞浆菌病并多以死亡告终。肺组织胞浆菌病通常分为4型。

（1）无症状型：流行区90%～95%患者属此型。患者无症状，但组织胞浆菌皮试阳性，X线显示肺部多数钙化灶。患者免疫功能多为正常。

（2）急性肺病型：常发生于流行区居民或到过流行区的人群，表现为急性流感样症状，约10%发生关节病及结节性红斑。少数严重病例犹如急性粟粒性肺结核，有高热、咳嗽、呼吸困难和低氧血症，并可发展为急性呼吸窘迫综合征；亦可有体重下降、肝功能损害等。X线示广泛结节状阴影，严重者呈弥漫性肺浸润，常伴肺门、纵隔淋巴结肿大。病变多呈自限性，肺部遗留纤维钙化灶。极少数病例纵隔肿大的肉芽肿性淋巴结压迫支气管、血管或食管，引起相应症状，偶尔亦可侵犯心包。严重纵隔感染愈合后的纤维钙化灶同样可以压迫毗邻器官，产生相应表现。

（3）慢性肺病型：见于20—60岁成年人，或紧随急性感染后，或一开始便呈现慢性过程，也可出现在一个相当长的慢性隐伏期后而被发现。主要症状和X线表现酷似肺结核。

（4）播散型：多见于细胞免疫功能低下者，病原菌经网状内皮系统播散，引起全身严重感染中毒症状，患者有发热、寒战、贫血、消瘦，全身淋巴结增大，肝脾进行性肿大，迅速导致全身衰竭而死亡。

3．组织胞浆菌的实验室检查

（1）血常规：白细胞计数及中性粒细胞多为正常，少数轻度增高或低于正常。可出现轻度贫血。

（2）组织胞浆菌素皮试：适用于普查，在非流行区有一定的诊断价值，皮试阳性表示过去或现在有感染。

（3）血清学检查：血清抗体及抗原检测对本病有辅助诊断价值，但血清抗体检测应在组织胞浆菌素皮试前进行，以免出现假阳性。组织胞浆菌糖原抗原（HAP）检测阳性提示活动性感染，无假阳性。对免疫缺陷的患者更具有诊断价值。

（4）病原体检查：痰、尿、血、骨髓、胸腔积液及其他分泌物涂片或培养分离出荚膜组织胞浆菌，可以确诊。病理组织切片发现2～4μm大小的酵母型菌有诊断价值，但需与其他酵母性真菌相鉴别。

（三）鉴别诊断

1．结核病　血行播散性结核病可出现发热、肝脾大、全身淋巴结肿大、贫血等，需与播散型组织胞浆菌病鉴别。急性及慢性肺病型组织胞浆菌病肺部X线表现可与肺结核相似，并可出现钙化，需与继发型肺结核鉴别。结核病抗结核治疗有效，而组织胞浆菌病抗结核无效。结核菌素试验、抗酸杆菌检测、组织胞浆菌检查及组织胞浆菌抗原检测等均有利于鉴别。

2．肺癌及纵隔肿瘤　肺组织胞浆菌病胸部X线检查可显示双肺结节影，并且累及纵隔可出现气管、食管及上腔静脉受压表现，并有消瘦、贫血等消耗表现，需与肺癌及纵隔肿瘤鉴别。肺癌的肺部结节影进行性增大，痰中可查到癌细胞，支气管镜检查及经皮肺穿刺活检有利于鉴别。组织胞浆菌病纵隔病变最后多可形成钙化，组织胞浆菌抗原检测、血清抗体检测及活组织检查均有利于鉴别。

（四）治疗

部分轻症病人不需要抗真菌药物治疗，只需注意休息，加强营养。对于重症者以两性霉素B疗效最佳，也可用氟胞嘧啶、酮康唑及克霉唑等。

1．急性肺型　急性肺型患者，症状持续2周以上，用两性霉素B，总剂量0．8～1．0g；有条件者使用两性霉素B脂质体，可减少不良反应。肺部病变伴严重肺功能减退者，给予泼尼松60～80mg／d。

2．播散型　对非AIDS、轻至中度的播散性组织胞浆菌病，可选用伊曲康唑200～400mg／d。严重的播散性组织胞浆菌病给予两性霉素B，成年人1个疗程（10周）总量2．0g，分次静脉滴注；最好应用两性霉素B脂质体。脂质体两性霉素B用量为3～5mg／（kg·d），必要时还可增到7mg／（kg·d），静脉滴注。显效后换用伊曲康唑，疗程至少2个月。对AIDS合并播散性组织胞浆菌病者可选用AmB／LAmB治疗，临床显效后换用伊曲康唑400mg／d，疗程6周以上，最后伊曲康唑200mg／d维持终身。

3．慢性肺型　慢性肺型，尤其是有空洞者，播散型内科治疗无效伴持续咯血或继发感染，或因肺组织破坏引起症状，宜手术切除。术前术后需做抗组织胞浆菌药物治疗。注意提高机体免疫力。

八、肺球孢子菌病

球孢子菌病（coccidioidomycosis）是由粗球孢子菌（Coccidioides immitis）引起的肺或其他器官的真菌病。肺是球孢子菌的侵入门户，也是最常受累的器官。临床分为原发性和进行性。原发性为急性、自限性呼吸道感染，多呈良性、自限性经过；而进行性表现为慢性、常为致死性全身感染。本病为地方性真菌病，流行于美国西南部或墨西哥、中美洲、南美洲一带。国内报道很少，有吸毒者感染后全身播散死于脑膜炎的报道。

（一）病因及发病机制

粗球孢子菌为双相性真菌。排出体外的菌在自然界腐物上生长发芽，延伸分枝，形成分节菌丝型，后者传染性极强。多在干燥、多尘的夏、秋季节发病。家畜与野生动物可因吸入分节孢子而受感染。人类多因与土壤接触或吸入污染的空气而感染。动物与人或人与人之间不传染本病。吸入被孢子污染的空气后，在肺内造成以肉芽肿形成为特征的局限性肺炎。10%～25%的患者出现肺门淋巴结肿大。少数病人出现胸膜炎。若患者免疫功能特别低下，可能引起血行播散。部分病例可引起空洞或肉芽肿，可形成肺纤维化。

（二）诊断

1．本病为地方性真菌病，病人常有流行区的居留史。

2．临床表现

（1）呼吸道症状：吸入孢子后7～28d才起病。大部分人群只有轻度的上呼吸道感染症状，如发热、咽痛、头痛等，较重时可有咳嗽、咯血、食欲缺乏及腹痛等。严重肺部感染或形成肺部急性粟粒性播散灶时，可导致急性呼吸窘迫综合征。

（2）过敏表现：少数病人可出现对球孢子菌过敏的症状，如结节性红斑或多形性红斑、荨麻疹、猩红热或麻疹样皮疹。

（3）其他表现：全身性播散可累及脑膜、泌尿生殖系统、肌肉、皮肤、骨骼等，出现相应的表现。

3．实验室检查

（1）血常规：轻症者白细胞计数及中性粒细胞比例正常，急性进展形成化脓性病灶者白细胞计数及中性粒细胞比例增高。

（2）胸部X线检查：双肺改变以上叶多见，有大片状或斑片状浸润。偶有空洞形成。少数病例可有钙化。10%～25%有肺门淋巴结肿大。可有少量胸腔积液，3%有大量胸腔积液。

（3）病原体检查：痰、穿刺液、纤维支气管镜标本、胸膜活检标本，经氢氧化钾处理涂片可见圆形厚壁，含内孢子的球体，在葡萄糖蛋白胨琼脂上培养1周有菌丝型菌落生长。肺球孢子菌培养阳性对诊断具有特殊的意义。痰培养阳性率为40%～60%，纤维支气管镜标本阳性率较高。

（4）血清学检查：血清学方法检测球孢子菌抗体极少假阳性，乳胶凝集试验敏感性达90%，常用于初筛。补体结合试验检测IgG抗体，感染第4周有50%患者阳性，第8周90%患者阳性，6～8个月消失。抗体滴度与疾病严重程度相关。试管沉淀试验检测IgM抗体感染第1周有50%患者阳性，适用于早期诊断。

（5）活组织检查：病理组织活检可查到病灶内或细胞内球孢子菌。

（6）球孢子菌做皮试：在流行区域内，用球孢子菌做皮试（48h内＞5mm为阳性）对筛选感染病人有一定意义。

（7）支气管镜检查：在艾滋病患者中球孢子菌病的一个不太常见的特征是较大的（如银币大小）的支气管内膜溃疡。其有特异性诊断意义。

（8）基因探针诊断：特异性基因探针已应用于肺球孢子菌病的快速诊断，48h可获结果。

（三）鉴别诊断

本病应与结核病、肿瘤、其他深部真菌病如芽生菌病、隐球菌病、孢子丝菌病、组织胞浆菌病和放线菌病等相鉴别。

（四）治疗

大多数球孢子菌病为轻症患者，可自愈，不需特殊治疗。肺部感染严重或播散病例、或有合并免疫功能低下者，都应积极治疗。可用两性霉素B治疗，最初的试验剂量以1mg两性霉素B溶于5%葡萄糖液中达到0．1mg／ml的浓度，缓慢静注15～30min后观察是否出现过敏反应。以后逐渐增量至1mg／kg，一般以1h内注射最佳。若病人有肾功能不全，血清肌酐水平升高，超过220mmol／L，注射速度应减慢至4～6h。两性霉素B的血浆半衰期为24h，故可以每日或隔日使用。总剂量1～2g。理想的控制标准是：胸片病变有吸收，培养和活检中球孢子菌检验阴性，补体凝集抗体效价在原有基础上下降4倍以上。治疗疗程通常需要10～12周或更长。有条件者应使用两性霉素B脂质体，可明显减少不良反应。脂质体两性霉素B用量为3～5mg／（kg·d），必要时还可增到7mg／（kg·d），静脉滴注。可联合应用氟胞嘧啶。也可口服伊曲康唑（斯皮仁诺）100～400mg／d，连续3～24个月；氟康唑400mg／d，至少8个月。对于病情较重者，也可静脉滴注伊曲康唑，用法为第1、2天每日2次，每次200mg，静脉滴注1h；从第3天起，每日1次，每次200mg，静脉滴注1h。静脉用药超过14d的安全性尚不清楚。伊曲康唑除引起胃肠道不良反应、头晕、外周神经病变、粒细胞减少外，尚可导致心功能减退，甚至引起充血性心力衰竭和肺水肿，不宜与钙通道拮抗药合用。

对于肺结节病灶、空洞、脓疡、特别是治疗中病灶继续扩大，合并反复咯血等，应考虑手术切除。病人的分泌物应严格消毒，以防污染。

九、副球孢子菌病

副球孢子菌病（paracoccidioidomycosis）是由巴西副球孢子菌（Paracoccidioides brasiliensis）引起的一种慢性化脓性肉芽肿性深部真菌病，是地方性真菌病之一。主要流行于南美洲潮湿的亚热带山区森林地带，特别是巴西、委内瑞拉和哥伦比亚。许多国家均有发病的报道，国内尚未见报道。

（一）病因及发病机制

副球孢子菌是一种双相型真菌。可感染健康人，基本上均为呼吸道吸入感染。肺部形成感染后，可经淋巴或血行途径播散至皮肤、黏膜和全身各脏器，肠道和肝、脾最常受累，也可播散至中枢神经系统、泌尿生殖系统和肌肉、软骨等处。某些病人在原发感染数年后才出现远处播散。主要病理改变为慢性化脓性肉芽肿。

（二）诊断

1．本病为地方性真菌病，病人常有流行区的居留史。

2．临床表现：本病分为4型，各型有不同表现：①良性肺病型：几乎无症状或症状轻微，肺部X线检查可见浸润和钙化，生前很少被诊断。②进展性肺病型：表现有咳嗽、乏力、消瘦、发热、腹痛、气急、咯血。胸部X线检查示结节性或浸润性阴影，多位于双下肺野，常为双侧，约1／3患者有空洞，一般无钙化，胸膜很少受累。③黏膜皮肤淋巴管型：有皮肤黏膜损害和淋巴结肿大。④系统性播散型：肺部病原菌经血道或淋巴道播散至内脏器官及肌肉骨骼，出现相应的症状。

3．实验室检查

（1）直接镜检：痰液、脓液、穿刺物等各种标本直接涂片可见圆形、厚壁，直径10μm左右的芽生孢子。

（2）培养：易生长，但需加入抗生素（放线菌酮）以防止细菌过度生长。

（3）血清学试验：可检测抗体和抗原，后者更适合于AIDS病人，因为这些病人很少能产生抗体。

（三）鉴别诊断

本病需与结核病、黑热病、组织胞浆菌病和肿瘤等疾病相鉴别。

（四）治疗

1．磺胺药　60%以上的病人治疗成功。磺胺嘧啶每6h给药1次，成年人每天的总量为3～5g，儿童0．2g／kg。也可选磺胺林（长效磺胺）每12h1次，成年人每天总量为1g。治疗应至少持续3年，过早中止治疗可致治疗失败和对磺胺药耐药。复发率约为15%。治疗失败的病人中耐药率为20%～30%。病人对磺胺药的耐受性较好。少数病人有结晶尿和血尿，可通过增加水的摄入或饮用重碳酸盐水来减少这一不良反应。其他不良反应还有白细胞减少、皮疹、发热、光敏反应和胃肠道反应等。

2．两性霉素B　对副球孢子菌十分有效。可用作严重病例的初始治疗，在临床改善后可改用吡咯类抗真菌药物和磺胺类药物。AMB从静脉途径每天给药，剂量为0．25～1．2mg／（kg·d），用至累计剂量1．5g，以后用3年磺胺类药物或使用常规剂量的吡咯类药物。有条件者可使用脂质体两性霉素B，用量为3～5mg／（kg·d），必要时还可增到7mg／（kg·d），静脉滴注。

3．酮康唑　在体外，副球孢子菌对酮康唑高度敏感。酮康唑已用于治疗副球孢子菌病并取得了较好的疗效。但由于其肝毒性大，目前仅作为备选药物。连续用药1年的临床治愈率达90%以上，复发率低于10%。对于复发的病人可再用该药治疗。酮康唑200～400mg／d，口服，疗程1年。胃酸降低或同时服用利福平的病人易致治疗失败。

4．伊曲康唑　伊曲康唑100～200mg／d，口服，连用6个月，对93%以上的病人有效。病变广泛者初期可静脉滴注，该药应餐后服用。不良反应较少见。对于病情较重者，也可静脉滴注。用法为第1、2天每日2次，每次200mg，静脉滴注1h；从第3天起，每日1次，每次200mg，静脉滴注1h。静脉用药超过14d的安全性尚不清楚。伊曲康唑除引起胃肠道不良反应、头晕、外周神经病变、粒细胞减少外，尚可导致心功能减退，甚至引起充血性心力衰竭和肺水肿，不宜与钙通道拮抗药合用。

5．氟康唑　氟康唑的用法为400mg／d，至少用数月。该药的疗效可能不如伊曲康唑，仅用于肾或中枢神经系统受累的病人。

6．外科手术　口腔、喉头和气管的纤维性狭窄或脑部的肉芽肿须采取手术治疗。

十、肺芽生菌病

芽生菌病（blastomycosis）是由皮炎芽生菌（Blastomyces dermatidis）引起的一种慢性肉芽肿性及化脓性疾病，可侵犯身体的任何部位，主要累及皮肤、肺和骨骼。本病属于地方性真菌病，主要发生在美国和加拿大，英国和墨西哥等地也有少数散发病例，我国已见数例报道。

（一）病因及发病机制

皮炎芽生菌是一种双相真菌，存在于土壤中。主要通过吸入感染，肺通常是原发感染部位。可播散至全身各脏器，主要侵犯皮肤和骨骼。偶尔可通过皮肤的接触而感染，引起接种性芽生菌病。肺部病变呈多形性，可出现从急性渗出性炎症到慢性增殖性炎症的各种病理改变，后者是本病的典型表现。

（二）诊断

1．肺芽生菌病为地方性真菌病，病人常有流行区的居留史。

2．临床表现

（1）全身中毒症状：原发性有症状型肺芽生菌病常表现为突然起病，高热，寒战，肌肉和关节酸痛。部分患者低热或无发热。

（2）呼吸道症状：病初多为干咳，随后咳痰，常为黏液脓性痰，偶有血痰，可出现胸痛。部分患者仅有轻咳。免疫功能低下者，病情进展迅速，数天内可发展为爆发性双侧肺炎和急性呼吸窘迫综合征。

（3）其他表现：皮肤、骨骼受累有相应的临床表现。T细胞功能障碍者，感染常十分严重，难以治愈，易播散至多脏器并迅速进展，可发生脑膜播散。

3．实验室检查

（1）血常规：白细胞计数及中性粒细胞比例多为正常。

（2）胸部X线检查：可有肺部病灶和（或）肺门、纵隔淋巴结肿大，某些病例极似原发性肺结核。多数可自愈，少数转为亚急性或慢性甚至播散至全身。严重患者双肺可出现广泛浸润病变。

（3）病原体检查：血液、胸腔积液、痰液或其他分泌物的直接镜检，可见双壁圆形8～20μm大小的单芽孢子，芽颈较粗。培养较易生长，但生长缓慢，常规的培养需数周。

（4）活组织病理检查：组织病理学检查也是建立诊断的良好方法，但需做PAS染色、六胺银染色等特殊染色。

（5）血清学试验：血清抗原及特异性抗体检测，特异性高而敏感性较差。

（三）鉴别诊断

肺芽生菌病需与肺结核、组织胞浆菌病、结节病、放线菌病、奴卡菌病等疾病相鉴别，主要依靠病原体检查、血清学检查、病理活检等鉴别，结核菌素试验及诊断性抗结核治疗也是鉴别肺芽生菌病和肺结核的有效手段。

（四）治疗

对于肺部病灶广泛、有严重低氧血症的急性肺芽生菌病病人应立即予两性霉素B治疗，但是否所有急性皮炎芽生菌病病人都需要治疗尚无定论，因为许多轻中度病人无须治疗可自愈。

伊曲康唑对绝大多数肺皮炎芽生菌病，包括急性、亚急性、慢性和非脑膜播散病人均有良好疗效。常用的剂量是400mg／d，分2次口服，疗程6个月，偶尔需要更长的疗程。氟康唑的疗效可能也比伊曲康唑差，可用于不能耐受或不吸收伊曲康唑的病人。此外，氟康唑透过血－脑屏障的能力强，因此，大剂量的氟康唑对于中枢神经系统皮炎芽生菌病可能具有较好的疗效。

两性霉素B仅用于少数严重的病人，包括肺部弥漫性浸润、严重的中毒症状、严重气体交换障碍和迅速播散者。对于严重感染，可采取序贯治疗的方式。先用AMB治疗达到临床改善，常用总量为500～1000mg，随后用伊曲康唑治疗6个月。

AIDS病人发生肺芽生菌病，预后较差。与组织胞浆菌病类似，即使病人对初始的诱导治疗反应良好也不能永久治愈。严重的病例可能早期就死亡。可使用序贯治疗方案。先用AMB诱导治疗至临床控制，然后用伊曲康唑终身维持治疗。某些免疫抑制程度较轻的轻中度病人，可从发病时始用伊曲康唑治疗。

长期应用糖皮质激素和器官移植受者可能获得最终治愈。治疗方案通常为两性霉素B总量2．0g和伊曲康唑至少12个月，或两性霉素B用至临床改善接着用伊曲康唑6～12个月。两性霉素B的肾毒性是接受环孢素治疗的移植受者的一个特殊问题。脂质体两性霉素B肾毒性明显降低，疗效与常规两性霉素B相仿。伊曲康唑用作初始治疗可避免肾毒性。但伊曲康唑与许多药物有相互作用，与环孢素同用可增加环孢素的血药浓度。氟康唑的药物相互作用相对较少。

（胡　晨　胡建林）