肺泡蛋白沉着症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种原因未明的少见疾病，其特点是肺泡内有不可溶性富磷脂蛋白沉积，临床主要表现为气短、咳嗽和咳痰。胸部X线呈双肺弥漫性肺部浸润阴影。病理学检查以肺泡内充满有过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的蛋白样物质为特征。该病由Rosen于1958年首次报道，国外患病率约为3．7／百万，年发病率0．36／百万。肺泡蛋白沉着症根据病因可有原发性、继发性和先天性之分。
一、病因及发病机制
PAP的病因及发病机制尚未完全明了，根据有无关联疾病及发病机制，PAP分为获得性、先天性及继发性PAP。
1．获得性PAP 可能是一种自身免疫机制参与发病的疾病。文献报道病例的90%为获得性PAP。主要与PAP患者存在的体内抗粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）自身抗体，导致肺泡巨噬细胞功能障碍，对表面活性物质的清除能力下降，使正常的表面活性物质在肺泡内积聚过多，发生肺泡蛋白沉积症。
2．先天性PAP 约占2%，为常染色体隐性遗传疾病，主要与表面活性物质B、C或GM－CSF受体β链的基因突变有关，或由SLC747基因突变导致的赖氨酸尿性蛋白耐受不良引起。
3．继发性PAP 占5%～10%，有相关疾病或可能致病因子，如血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤、范科尼贫血以及IgG型免疫球蛋白病等）、某些理化因素和矿物粉尘吸入（如白消安、苯丁酸氮芥、二氧化钛、二氧化氮、矽尘和铝尘等）可发生肺泡蛋白沉着症。与原发性肺泡蛋白沉着症不同。继发性肺泡蛋白沉着症的病变往往呈局灶型，而且症状轻微，通常不需要行支气管肺泡灌洗治疗。
二、诊 断
（一）临床表现
男性多于女性，男女之比约2．5∶1，任何年龄均可发病，从婴儿到70岁老人，但30—50岁的中年人常见，约占病例总数的80%。
临床表现差异很大，有的可无任何临床症状，仅在体检时发现，此类约占1／3；约有1／5的病人则以继发性肺部感染症状为首发表现，有咳嗽、发热、胸部不适等；另有约1／2的病人隐袭起病，表现为咳嗽、呼吸困难、乏力，少数病例可有低热和咯血，呼吸道症状与肺部病变受累范围有一定关系。体格检查一般无特殊阳性发现，肺底有时可闻及少量捻发音，虽然呼吸道症状与肺部病变受累范围有关，但临床体征与胸部X线表现不平衡是本病的特征之一。重症患者可出现发绀、杵状指和视网膜斑点状出血。肺泡蛋白沉着症患者合并机会感染的概率较大，约为15%。
（二）胸部影像学
1．X线片 早期表现为斑片状浸润，范围较小；随着病变进展，病灶逐渐融合、扩大，以双肺中下野为主，以肺门区为中心，密度较高，外周密度较低，酷似肺水肿。晚期则出现肺纤维化样改变。
（1）磨玻璃影：在病变早期，两肺中下野可见浅淡的渗出性病灶，或由两侧肺门向外放射的弥漫性细小的羽毛或结节状浸润影，边界模糊；亦可在上肺野出现。
（2）肺炎样阴影：表现为不规则的、分布较为广泛的、以两下肺为主的斑片状或大片状渗出影，边界模糊。
（3）肺水肿样阴影：可见以肺门为中心向外放射的大片状致密影，典型表现为“蝶翼”状，有时可见空气支气管征。
（4）结节状影：两肺广泛分布的密度不均、大小不一的结节状阴影，边缘模糊，部分结节状病灶融合成片，可见小透光区。
2．胸部CT／高分辨率CT（HRCT）检查 可呈磨玻璃状和（或）网状及斑片状阴影，可对称或不对称性分布，有时可见支气管充气征。病变与周围肺组织间常有明显的界线且边界不规则，病变部位的小叶内间隔和小叶间间隔常有增厚，形成较特征的“地图样”改变、“铺路石样”改变。
（三）辅助检查
1．血常规 多数患者血常规正常，仅少数伴发感染白细胞可增高。
2．血生化检查 多数患者的血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，而其特异性同工酶正常。绝大多数获得性PAP患者血清学检测发现抗GM－CSF抗体；肺泡表面活性物质相关蛋白A及D（SP－A，PSD）较正常人明显升高，而SP－D仅在IPF、PAP和结缔组织病并发的肺间质纤维化患者中明显升高，因此，对不能进行支气管镜检查的患者，行血清SP－A和SP－D检查可有一定的诊断和鉴别诊断意义。
3．痰检查 PAP患者痰中PAS染色阳性，SP－A浓度较对照组高出约400倍。提示痰SP－A检查在肺部鉴别诊断中有一定的意义。
4．支气管肺泡灌洗液（BALF） 典型的BALF呈牛奶状或泥浆样。肺泡蛋白沉积物的可溶性很低，一般放置20min左右，即可出现沉淀。BALF细胞分类对PAP诊断无帮助，生化检查如SP－A、SP－D可明显升高。BALF加甲醛溶液离心沉淀后，用石蜡包埋，进行病理切片检查，可见独特的组织变化：在弥漫性的嗜酸颗粒的背景中，可见大的、无细胞结构的嗜酸性小体；PAS染色阳性，而奥星蓝（Alcian blue）染色及黏蛋白卡红染色阴性。
5．肺功能检查 可呈轻度的限制性通气功能障碍，表现为肺活量和功能残气量的降低，但肺弥散功能降低最为显著，可能是由于肺泡腔内充满蛋白样物质有关。动脉血气分析示动脉血氧分压和氧饱和度降低，动脉血二氧化碳分压也因代偿性过度通气而降低。
6．经支气管镜肺活检和开胸肺活检 病理检查可发现肺泡腔内有大量无定型呈颗粒状的嗜酸性物质沉积，PSA染色阳性，奥星蓝染色及黏蛋白卡红染色阴性。肺泡间隔可见轻度反应性增厚和肺泡Ⅱ型上皮细胞的反应型增生。
三、鉴别诊断
1．急性肺水肿 结合临床有心脏病史如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病，临床表现为急性起病，突发咳嗽、呼吸困难、心悸、发绀，心前区疼痛，可咳出大量粉红色泡沫痰，心电图异常。
2．肺泡细胞癌 中老年女性多见，表现为进行性加重的呼吸困难，咳嗽明显，咳较多泡沫痰。X线胸片显示病灶的大小、密度及分布呈“三不均匀”，病变以中下肺为主，随着病情进展病灶可呈融合现象，可见纵隔淋巴结肿大。
3．特发性肺间质纤维化 慢性咳嗽，咳少许黏液性痰，进行性呼吸困难，双肺底可闻及爆裂音（Velcro啰音），严重者发绀并有杵状指。胸片见中下肺野及肺周边部纹理增多、紊乱呈网状结构，其间见弥漫性细小斑点阴影。肺功能呈限制性通气功能障碍，肺弥散功能降低，血气分析表现为动脉血氧分压下降，肺活检为确诊手段。
四、治 疗
由于肺泡蛋白沉着症的病因不明，故治疗主要是清除肺泡内蛋白样物质。患者的肺部浸润约有40%可以自行缓解，因此对于症状轻微、无临床症状、能胜任日常工作和自由活动的患者，可暂不进行治疗；当病人症状明显加重或不能维持正常活动时，则需进行治疗。PAP治疗曾使用过糖皮质激素、饱和碘化钾溶液和雾化吸入（注入）胰蛋白酶、乙酰半胱氨酸和肝素等，现均被认为无效。目前认为全肺灌洗为最有效和标准的治疗方法。
（一）经支气管镜支气管肺泡灌洗
经支气管镜分段支气管肺泡灌洗具有不需要在全身麻醉和气管插管下进行，安全、简便、易推广使用、可反复进行以及病人易接受等优点。其方法是，病人局部麻醉后，将支气管镜顶端嵌于段级支气管开口。灌洗液一般采用37℃无菌生理盐水。每次灌洗时，一般将拟灌洗肺处于低位，分段灌洗一侧肺，每一肺段或亚段每次灌入温生理盐水100～200ml，停留数秒钟后，以14．7～16．9kPa（150～200cm）负压将液体吸出，然后反复进行2～3次，再进行下一肺段灌洗。全肺灌洗液总量可达2000～4000ml。每次灌洗前应局部给予少量2%利多卡因以减轻刺激性咳嗽、吸引时可拍打肺部或鼓励患者咳嗽，以利于液体咳出。由于整个灌洗过程较长，需1～2h，可给予患者鼻导管吸氧。灌洗后肺部常有少量细湿啰音，第二天可自动消失。
（二）全肺灌洗
全肺灌洗是治疗肺泡蛋白沉着症最为效的方法。通过肺灌洗清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡功能得到恢复，可明显缓解症状。
1．全肺灌洗的适应证 ①PAP的诊断明确；②肺内分流率＞10%；③患者呼吸困难等症状明显；④显著的运动后低氧血症。
2．全肺灌洗前的准备 对患者应全面检查，包括胸部X线片，心电图，常规实验室检查，肺功能、血气分析等，对患者的心肺功能进行全面评价。
3．患者的准备 灌洗的当日应禁食。全肺灌洗需在全身麻醉下进行，并合用肌肉松弛药，全过程在手术室内进行。需配备有一定经验的内科医师、麻醉师和护士等。应连续监测心电及氧饱和度，血气分析、麻醉深度和肌肉松弛药阻断程度也需监护。
4．灌洗过程 病人在全身麻醉下经口插入Carlens双腔气管内导管进行全肺灌洗。灌洗时，用Carlens双腔管分别为双侧肺通气。一般先将内导套囊管插入左主支气管内，外套囊管位于主支气管内。在确定双腔管的位置正确后，分别向支气管内套囊（一般位于左主支气管内）和气管套囊充气，以确保双侧肺完全密闭，然后用100%的纯氧给肺通气至少20min，以洗出肺泡内的氮气。病人可取平卧位，在用100%纯氧给此肺通气20min后，在呼气末，夹闭待灌洗侧肺的呼吸通路，接通灌洗通路，以100ml／min左右的速度向肺内注入加温至37℃的生理盐水，当肺充以相当于功能残气量（FRC）的生理盐水后，再滴入大概相当于肺总量（通常500～1200ml）盐水，然后吸出肺灌洗液，每次回收量的丢失不应超过150～200ml，故应仔细记录每次出入量，如每次流失量超过200ml，应警惕液体流入另一侧肺。此过程可反复进行，直至流出液完全清亮，总量一般10～20L。灌洗结束前，应将病人置头低足高位进行吸引。
在进行全肺灌洗过程中应密切监测病人的血压，血氧饱和度及灌洗肺的液体平衡。一般肺灌洗之后，是否立即行对侧肺灌洗，需取决于病人的当时情况而定。如果病人情况不允许，可于2～3d或以后再行另一侧肺灌洗。全肺灌洗的主要优点是灌洗较为彻底，患者可于灌洗后48h内症状和生理指标得到改善。
5．肺恢复通气 一旦结束肺灌洗，立即将肺内生理盐水和分泌物吸引干净，灌洗侧的肺可能会不断产生泡沫，应及时吸引。患者需短时间用机械通气治疗。通常在灌洗结束后约1h，肺可完全恢复通气。在恢复阶段应鼓励患者深吸气，必要时可应用β2受体激动药吸入治疗。
6．其他 全肺灌洗后，血清电解质一般不会发生显著变化，偶可有血钾的下降和血氯的增加，但这些改变可于24h后自行纠正。
总之，全肺灌洗是治疗肺泡蛋白沉着症最为安全有效的方法，并发症很少，国外100例全肺灌洗只有1例发生气胸。其缺点是所需技术条件较高，对病人创伤较大，病人不易接受，具有一定的危险性。全肺灌洗的主要并发症是：①肺内分流增加，影响气体交换；②灌注的生理盐水流入对侧肺；③低血压；④液气胸；⑤支气管痉挛；⑥肺不张；⑦肺炎或肺部感染等。
PAP患者全肺灌洗的反应良好，有些患者每隔6～12个月则需要重复全肺灌洗治疗。由于该项技术的应用，PAP患者的预后已得到明显改善。约50%以上的患者经全肺灌洗治疗后，病情明显改善。Wasserman曾随访21例的PAP患者，最长已存活19年，而且该患者已有13年不需再进行肺灌洗治疗。但少数PAP患者病情呈进行性进展，尽管反复多次做全肺灌洗治疗，但仍死于呼吸衰竭。
（三）新的治疗方法展望
1．GM－CSF替代疗法 动物实验提示，PAP的发病与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）缺乏有关。由于GM－CSF基因缺乏的小鼠肺出现与人类肺泡蛋白沉着症类似的改变，所以有学者试用GM－CSF治疗由于基因表达缺陷或不足引起的肺泡蛋白沉着症，常规剂量5～9μg／（kg·d），疗程3个月左右。国外使用GM－CSF共治疗了约12例患者，其中有6例反应良好，表现在呼吸困难症状明显改善，动脉血氧分压上升，运动耐力增加。胸部X检查示：双肺浸润阴影明显吸收。其余6例反应不好，考虑可能与GM－CSF／IL－3／IL－5受体β链缺陷或体内存在抗GM－CSF抗体有关。近来有文献报道采用每隔1周雾化吸入GMCSF，剂量从250μg，2／d开始，若12周后无效则加量至500μg，2／d；治疗后12例患者临床症状及肺功能改善，3例胸部异常影像改变完全吸收，8例部分好转。
2．基因治疗 由于肺泡蛋白沉着症可能与SP－B基因突变、GM－CSF表达低下以及GM－CSF／IL－3／IL－5受体β链缺陷等有关，因而存在着基因治疗的可能性。目前已有学者在人上皮细胞的体外试验和小鼠的体内实验中，将带有SP－B和SPA的DNA转入细胞体内，均有相应的表面活性蛋白的表达。GM－CSF缺乏小鼠的肺泡Ⅱ型细胞经过基因重组技术后，可选择性表达GM－CSF，改善PAP。提示基因治疗有可能成为治疗的新途径。
3．肺移植 对晚期已发生严重纤维化的PAP，有报道可行肺移植，但移植肺仍可再发PAP。
（徐 玲）
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