药物导致的肺部疾病

药物在疾病的预防、治疗和诊断中起着极其重要的作用，它又可因其不良反应导致机体各脏器的损害。早在1880年William Osler就观察到过量的吗啡可导致急性肺水肿，但直到1972年Rose－now才对20种与肺损伤肯定有关的药物进行了系统的论述。

药物对肺的不良反应系全身药物不良反应的一部分，有的呈急性发病，病情严重，有的则呈亚急性或慢性起病。有些药物所致病理生理变化为暂时的，可逆的，停药后即可消失，有的则可以造成肺组织的永久性损害，严重者甚至危及生命。这类由药物引起的肺病称为药源性肺病。药源性肺病的发生率占全身药物不良反应5%～8%，而后者的发生率在10%～20%。药源性肺疾病死亡占药源性死亡人数的0．3%～3%。

一、病因和发病机制

药物性肺病的发病机制目前尚不十分清楚。其可能机制如下：①氧自由基损伤；②细胞毒药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性作用；③磷脂类物质在细胞内沉积；④免疫系统介导的损伤。肺不仅具有呼吸功能，还具有代谢功能，现已知其参与了一些重要的血管活性物质如前列腺素、血管紧张素、5－羟色胺和缓激肽等的代谢。

氧自由基损伤被认为是一种重要的损伤途径之一。尤其在药物所致的急性肺损伤中，氧自由基损伤可能起着重要作用。氧自由基可对重要细胞的功能产生损害，导致肺泡弥漫性损伤，肺泡上皮通透性增高，肺泡内有纤维素样渗出物、透明膜形成、出血、水肿，继之间质成纤维细胞增生，形成肺间质纤维化。化学治疗药物对肺的损伤主要是通过对肺的直接损伤，抗肿瘤药物博来霉素导致的肺间质纤维化是典型代表。胺碘酮对肺的损伤主要是导致肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞内磷脂沉积。药物通过免疫介导导致的机体损害如药物性系统性红斑狼疮是药物性肺病另一种发病机制。

二、分　　类

药物所致肺病可从不同的角度出发进行多种不同的分类。根据临床、病理及X线表现，可将药物性肺病分类如下。

（一）肺间质改变

1．肺间质纤维化　引起肺间质纤维化的药物众多，最常见的为细胞毒性药物（表16－6）。药物引起的肺间质纤维化其临床表现与特发性肺间质纤维化非常相似。病人的主要症状是咳嗽和进行性呼吸困难。体格检查通常可闻及吸气末啰音，杵状指。胸部X线检查可发现双下肺网状及密度增高阴影，病变严重时可累及双侧全肺，肺功能检查可呈不同程度的限制性通气功能障碍和弥散功能降低。肺组织病理检查可见非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、肺泡炎或肺间质炎症以及不同程度的肺间质纤维化。

表16－6　引起肺间质纤维化的常见药物

常见的致肺间质纤维化药物介绍

（1）白消安（马利兰）：白消安是首选的抗骨髓增生药物，由于病情的需要，患者往往需要服用很长的时间。服用白消安的病人约有6%（2．5%～43%）可以出同不同程度肺间质纤维化，平均3．5年（从8个月到10年），但也有个别病例可在用药后6周发生。症状包括咳嗽、发热、乏力、体重下降和进行性呼吸困难。胸部X线通常可见双肺间质浸润性改变以双下肺为主。病理检查有间质性肺炎、Ⅱ型肺泡细胞增生、脱落，成纤维细胞增生，胶原纤维沉积和纤维化。白消安引起的肺毒性反应，预后较差。总的病死率为50%～80%。皮质激素治疗的疗效差异很大。

（2）环磷酰胺：环磷酰胺引起的肺毒性起病通常也较为隐匿。主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热。从药物使用到发生肺毒性反应的时间差异很大，可从2周到13年。但大部分病人在用药后不久发生，胸片显示病灶以双下肺为主，但也有部分病人尤其是在用药后期发生的肺间质纤维化，可以表现为双上肺受累为主。预后较差，病死率约50%。

（3）博来霉素：4%～40%的病人发生肺部病变，其中有1%～7%的病人可发生死亡。其发病机制可能与博来霉素直接导致肺内细胞DNA断裂有关。当同时吸入高浓度氧（＞25%）时，病人很易在48h内发生ARDS。博来霉素可引起许多改变，不仅包括肺间质纤维化还有变应性肺炎和闭塞性肺炎伴机化性肺炎（BOOP）等。

（4）丝裂霉素：丝裂霉素导致的肺损伤包括肺纤维化、急性间质性肺炎、支气管痉挛等，引起微血管溶血性贫血综合征从而导致急性肾衰竭、ARDS和肺泡出血。丝裂霉素与长春碱类药物合用时肺损伤的发病率明显增加，可由单用丝裂霉素的3%～8%上升至合用的39%左右。通常发生在治疗后的2～12个月。

（5）甲氨蝶呤：肺损伤发病率约7%，毒性与剂量无关，但与用药频率有关。每天或每周1次给药肺毒性的发生率较2～3周给药1次为高。病死率约10%。症状有咳嗽、发热、全身乏力和肌痛、呼吸困难。X线检查可见弥漫性间质性浸润，有少数病例可表现为单侧或双侧胸腔积液或双肺结节样改变，有约17%和40%的病人可分别有皮疹和外周血嗜酸性粒细胞增高。甲氨蝶呤导致的肺损伤治疗主要是使用皮质激素。

（6）胺碘酮：肺毒性的发生率约5%，病死率10%～20%。可能与胺碘酮导致细胞磷脂代谢障碍和机体发生细胞免疫反应有关。临床表现多种多样，从肺浸润、变应性肺炎到肺纤维化均可见到，临床表现可呈急性或慢性经过，慢性起病较为多见，约占2／3，表现为逐渐发生咳嗽、呼吸困难和体重下降。胸片呈间质性肺浸润。肺功能呈限制性通气功能障碍。1／3的病人可表现为急性起病，主要症状有发热、胸痛、呼吸困难。检查可有白细胞增高和血红细胞沉降率增快，胺碘酮还可引起非心源性肺水肿。

2．闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）

临床上有咳嗽、呼吸困难、低热及红细胞沉降率增快等。体格检查通常可闻及吸气啰音。胸部X线检查可发现双肺多发性斑片状浸润影。肺功能检查可呈限制性通气功能障碍，也可为阻塞性通气功能障碍。皮质激素治疗反应良好。可引起BOOP的常见药物，见表16－7。

表16－7　可引起BOOP的常见药物

3．脱屑性间质性肺炎（DIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）　导致脱屑性间质性肺炎的药物有白消安、干扰素－α、柳氮磺吡啶、呋喃妥因等。导致淋巴细胞间质性肺炎的药物有卡托普利、苯妥英钠等。诊断主要靠病理检查及用药史。

4．变应性肺炎　有些药物如卡马西平、多西他赛、金盐、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起变应性肺炎，常亚急性起病（几天），临床表现为咳嗽、发热、呼吸困难，同时伴有全身乏力、肌肉酸痛和关节疼痛等。约40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒细胞增多。胸部X线可见腺泡结节样浸润且病变多位于双肺外周。肺功能检查呈不同程度的限制性通气功能障碍和低氧血症。肺活检可见肺泡腔内有多形核白细胞或嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。

5．肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多　许多药物可引起肺浸润伴肺嗜酸性粒细胞增多，如β－内酰胺类、磺胺类、氟喹喏酮类、四环素类、大环内酯类抗菌药物、呋喃妥因、甲氨蝶呤、对氨基水杨酸、丙卡巴肼、异烟肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸钠、液状石蜡等。本症临床特点为亚急性或逐渐起病，有气短、咳嗽、伴或不伴有发热及皮疹，周围血中嗜酸性粒细胞增多，肺泡中嗜酸性粒细胞及巨噬细胞浸润。胸部X线片表现为斑片状肺浸润，常呈游走性。停药后症状可能缓解，激素治疗可促进吸收。

（二）肺水肿

药物引起的肺水肿可发生在用药后数小时，主要临床表现为呼吸困难和低氧血症。胸部X线呈弥漫性腺泡结节样浸润性改变而心脏大小形态正常。肺活检可见肺水肿但很少有炎症反应。停药及对症治疗后症状可逐渐缓解，见表16－8。

表16－8　可引起的肺水肿的药物

（三）气道疾病

1．支气管痉挛伴或不伴喉头水肿　药物引起支气管痉挛的机制可概括为过敏反应、药理反应和直接刺激。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通过过敏反应引起支气管痉挛，而吸入色甘酸钠和多黏菌素B多为直接刺激引起。β肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2以及阿司匹林等则通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩所致。

2．咳嗽　能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制药、白介素－2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。

（四）胸膜病变

呋喃妥因、二甲麦角新碱、溴隐亭、氯米芬、苯妥英钠、环磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛尔以及能引起狼疮样综合征的胺碘酮、卡马西平、甲基多巴、肼屈嗪、普鲁卡因胺和口服避孕药等均可引起不同程度的单侧或双侧非特异性胸腔积液，有时伴有肺实质浸润，部分患者可出现抗核抗体阳性和（或）胸腔积液中嗜酸性粒细胞增高，但胸腔积液的量一般为中等以下，通常在停药1～2周或以后积液可逐渐吸收。抗凝药物华法林不适当应用可引起血性胸腔积液。

（五）肺出血

药物引起的肺出血常为弥漫性肺泡出血，可由抗凝血药及其类似物长期和不当使用引起如华法林、阿司匹林、纤维蛋白溶解药、链激酶、尿激酶，也可由碘油、苯妥英钠、呋喃妥因、卡马西平等引起。

（六）肺血管改变

药物可引起肺血管的改变，如口服避孕药、环孢素、丝裂霉素、白介素－2、普萘洛尔可引起肺动脉高压；皮质激素、雌性激素、普鲁卡因胺等易引起肺栓塞疾病；博来霉素、BCNU、CCNU、口服避孕药及放射线可引起肺静脉的闭塞（表16－9）。其临床表现可有发热、体重下降、关节疼痛、肌肉疼痛、甚至肺出血、胃肠道出血及肾衰竭等。典型的病理改变为血管中心性炎症和坏死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型变态反应所致。

表16－9　可引起肺血管炎的药物

（七）纵隔改变

苯妥英钠、卡马西平、米诺环素、阿司匹林可引起单侧或双侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大。长期使用皮质激素可引起纵隔脂肪沉积，而导致纵隔增宽。干扰素－α和干扰素－β可引起类结节病样表现，而干扰素－λ则可引起胸腺的增大。

（八）神经肌肉病变

能引起肺泡低通气及呼吸衰竭的药物主要为麻醉药、镇静药、催眠药和肌肉松弛药。

（九）肺肉芽肿样反应

药物可作为异物刺激引起肺组织反应，也可作为有机物抗原引起机体过敏反应。如油剂吸入肺内可引起脂质性肺炎；液状石蜡吸入肺部可发生局限性肉芽肿。支气管造影时，碘油有时也可引起肺部肉芽肿形成，甚至发展为肺间质纤维化。胺碘酮、博来霉素、卡马西平、苯妥英钠、长春碱、米诺环素等还可以引起肺部多发结节样改变。

（十）红斑狼疮样改变

肺部狼疮样改变是全身系统性红斑狼疮的一部分。40%～80%的病例有肺部表现，包括胸膜炎、胸腔积液、肺不张和双肺弥漫性间质性肺炎。有多关节疼痛、乏力、发热、皮肤和肺部病变等，但中枢神经和肾受累较为少见。绝大多数患者抗核抗体为阳性，但抗dsDNA阴性。停药后上述症状可逐渐消退，激素治疗有效（表16－10）。

表16－10　可引起红斑狼疮的药物

三、诊　　断

药源性肺病的诊断比较困难，最重要的是要对药源性肺病的警惕性和可靠详细的用药史，因此，临床医师应对各种药物的药理作用、适应证、剂量、给药途径和不良反应等有所了解。可疑病例及时停药后症状消失有助于诊断，但晚期病例的组织学变化常呈不可逆性，故停药后症状持续并不能排除药源性肺病的可能。

四、治疗和预防

虽然药源性肺病已逐渐得到认识和重视，但在临床和研究中仍面临3个方面的难题：①由于药源性肺病的肺部表现非特异性，又没有特殊的实验室检查或肺活检等手段能确定某种为致病因素，所以这类疾病的诊断主要靠排除法；②有关药源性肺病的临床文献报道分散且数量有限，仍难以确定可靠的整体发病率、死亡率及相关的危险因素；③仍然缺乏理想的临床对照研究方法，尤其是人体研究。故防治应从以下几方面着手。

1．最重要的是医务人员要提高对药物两重性的认识，对所有药物均应熟悉其药理作用及不良反应，严格掌握用药的适应证、剂量和疗程，医师在临床工作中经常保持对药物不良反应的警惕性，应经常分析病人所用药物正反两方面的作用，避免应用不必要的药物，可不用的药坚决不用，以避免药物间的相互毒性作用。需要提醒注意且常被忽略的是某些药物在常规治疗剂量下就可以诱发药源性肺病，特别对于体质过敏的患者要尽量简化用药种类和剂量，做到真正合理用药。

2．可靠的也是最重要的治疗手段是停用可疑药物。早期药源性肺病大多数可以在停药后症状减轻，经一定时间后可痊愈。小部分患者即使停药，其肺部病变仍逐渐演变为慢性病变。有些药物性肺病患者对肾上腺皮质激素治疗早期有效，多采用先冲击后维持治疗。有些症状，如哮喘、呼吸衰竭、急性肺水肿、咯血、肺动脉高压等，应及时采取相应的治疗措施，避免症状进一步加重。

3．发生药物性肺水肿，治疗原则为：①保持气道通畅，合理氧疗，严重低氧血症者可经面罩给氧。②明显呼吸抑制者应气管插管，机械通气，加用适度的呼气末正压，保证充分的氧合和适当的通气。③静脉给予纳洛酮以拮抗二醋吗啡的作用，迅速逆转呼吸抑制、恢复神志。④对症处理和支持治疗：建立静脉通道，维持水电解质平衡，纠正呼吸性和代谢性酸中毒。必要时给予利尿药和抗菌药物。⑤对于多柔比星、柔红霉素等引起的心源性肺水肿，关键在于预防，应严格掌握应用指征，避免过高剂量，应用过程中监测心电图改变。发生肺水肿时，给予利尿扩血管和小剂量的强心药物及必要的心肌保护药。

4．对病人做好宣传教育工作，防止其对药物认识的片面性，只知其能治病，却不知其也能致病。患者应在医务人员指导下合理用药，不可盲目服用自己不了解的药，对一些慢性病患者思想上依赖药物，长年不断的服用某些药物的现象应予纠正。

5．对一些药源性肺病诊断的金标准，是当使用同一种药物时，出现类似的临床表现及胸片异常，但这对患者是相当危险的，不可主动采用，只能在遇到此种情况时及时诊断。对于原发病不能解释的进展性肺部病变，要仔细回顾其用药史，以便找出线索，及早认识，及时停药。有两种情况尤其要引起注意，其一是在呼吸衰竭并用机械通气患者，在经过有效的抗感染治疗后，原发病得以控制，但病人迟迟不能脱离呼吸机；其二是在COPD患者，其CO2潴留及肺功能异常处于呼吸衰竭的边缘状态，无感染的其他诱因时，突然出现失代偿并依赖机械通气。此时要考虑到药源性肺泡通气不足的可能性。

（徐　玲）