淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid granulomatosis LYG）于1972年首先由Liebow、Carrington、Preidson报道，是一种淋巴结以外的以血管为中心伴血管损害的淋巴增生性疾病，其为系统性血管浸润性伴有血管中心性坏死性肉芽肿反应的血管炎。
一、病因及发病机制
其病因至今尚不明确，据认为本病可能是慢性自身免疫性疾病对免疫系统的刺激所致，或继发于某免疫缺陷而使网状内皮系统过度增生，也有报道其可因应用某些药物如苯巴比妥等致病。病变原发于肺部，可侵及皮肤、肾和中枢神经系统，目前对此病的性质尚有争论，1988年Gaulard通过电镜及组织学研究，发现LYG有异常的T－cdlphenotype，推测LYG可能为血管中心性T淋巴瘤的变异，也有文献认为其就是恶性淋巴增殖性疾病或淋巴瘤。在2008年发表的关于淋巴造血组织肿瘤的分类中，亦将LYG归为B细胞淋巴瘤。
二、诊 断
（一）临床表现
LYG可发生于任何年龄，为2—85岁，平均年龄48岁，中老年男性多见。发病初期60%病人有发热、全身不适、肌肉痛和消瘦等，病情发展迅速，很快累及到相应器官而出现相应症状；其中80%病人疾病早期即出现呼吸系统症状，有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等，严重者可迅速发展为呼吸衰竭。
此外，皮肤及神经系统损害也很常见（30%～45%），包括红斑、皮疹、溃疡、头痛、精神错乱、昏迷等。
（二）辅助检查
1．胸部X线片 初期示双肺下野有边缘模糊的云絮状阴影，以外带多见，类似支气管肺炎；病变进展可出现双肺周边及下肺野大小不等的多发结节，1／3病例块影内有空洞，病变发生与消退都较快，少数病人有少量的胸腔积液；少数患者表现弥漫网状结节、肺泡浸润或孤立性结节；40%发生轻度胸膜反应，25%可发生气胸。
2．实验室检查 有白细胞总数增高，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）升高，少数病人可出现抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA－PR3）阳性。也有患者可伴有免疫异常、淋巴细胞亚群异常和周围血清学IgM滴度增高，后者支持EB病毒感染。
3．肺组织活检 仍然是确诊的“金标准”，甚至可行开胸肺活检，病变皮肤活检有时有助于肺部病变的诊断。肺组织病理可见血管浸润和以血管为中心的坏死性肉芽肿，浸润细胞呈多形性，包括淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、非典型大淋巴细胞等，受累血管广泛，其内膜增厚而致管壁狭窄、闭塞或形成血栓，造成血管结构的严重破坏。
三、鉴别诊断
本病诊断较困难，临床上易于误诊。在确定本诊断时应与以下疾病鉴别。
1．淋巴瘤：恶性淋巴瘤也常有倾向于血管浸润及广泛坏死。但淋巴瘤有以下特点可区别于LYG：①常伴有浅表、肺门、纵隔淋巴结及肝脾大；②浸润细胞常为单一细胞；③免疫过氧化酶检查为单克隆免疫球蛋白。而LYG免疫过氧化酶染色为多克隆免疫球蛋白。但在LYG活检组织中，若发现有小灶性单一异形淋巴细胞浸润时，应警惕有发展为恶性淋巴瘤的可能。
2．其他肺血管炎和肉芽肿病：LYG与WG鉴别较困难，WG浸润细胞中无异形淋巴细胞。
3．在确定LYG之前仍注意排除分枝杆菌，真菌等感染性病所致的肉芽肿病。
四、治 疗
LYG的治疗需要应用免疫抑制药和糖皮质激素联合治疗，其治疗原则及方法与韦格纳肉芽肿病相类似；在Fauci介绍联合治疗之前，单一应用免疫抑制药或细胞毒性药物治疗的平均中数生存期仅17个月，死亡率达80%以上。自开始联合化学治疗后，近50%病人得到了5年左右的缓解，治疗有效率大大的提高了。
总体上LYG的治疗与韦格纳肉芽肿病的治疗基本一致，除非发展为淋巴瘤则需要完整的化学治疗。
（一）常规治疗
细胞毒性药物或免疫抑制药加皮质激素是治疗LYG的常规用药，通常在大剂量联合初始治疗2～6个月控制疾病的活动性后，还需小剂量长期维持。
1．初始治疗
（1）用药及剂量：环磷酰胺：2～3mg／（kg·d），总量＜50mg，泼尼松：60mg／d。有效后隔周递减，在2个月后降至10mg／d的维持量。
（2）注意事项
①年龄＞55岁的老人，环磷酰胺剂量降为1～2mg／kg，以防骨髓抑制。
②白细胞计数＜4．0×109／L或中性粒细胞数＜2．0×109／L时，停用环磷酰胺等细胞毒性药物。
2．维持治疗
（1）两类药物均应用12～18个月后逐渐停用。
（2）应用环磷酰胺2个月后或对环磷酰胺不能耐受的病人，可以用同等剂量的硫唑嘌呤替换。
（3）皮质激素的起始用量一定要大，转维持量后，可应用长效制剂或采用高低剂量隔日交替使用，疗程最长不超过2年。
（二）其他治疗
1．局限性病灶可采用放射治疗，放射治疗范围通常仅限于病灶区域，加速器的疗效及针对性均优于60Co剂量依病灶范围及深度因人而异，大范围和多发性病灶不宜放射治疗。
2．国内外某些医院尝试应用环磷酰胺（0．75～1．0g）静脉输注治疗，但据报道疗效不如口服给药好。环磷酰胺的活性代谢产物部分经肾排泄，口服给药有利于维持一定血药浓度而效果更好。皮质激素采用何种给药途径疗效更佳尚无定论。
3．对无法耐受环磷酰胺而又需要细胞毒性药物治疗的病人，可用甲氨蝶呤或环孢素代替，但不作为一线用药。
4．对急危重威胁器官功能或生命的病人，可应用血浆置换方法治疗。
（三）常规治疗存在的问题
1．大多数血管炎和肉芽肿性疾病目前的治疗类似，特异性差，也不利于通过治疗鉴别疾病。
2．虽然目前的联合疗法能使90%病人获得临床缓解，但在接下来12～18个月的维持期中有50%病人复发而需要进一步的治疗。
3．应用细胞毒性药物（尤其是环磷酰胺）治疗中年交偶期病人时，其膀胱癌发生率较一般情况高33倍。
（四）新的治疗策略
目前对这类疾病新的治疗方法主要有CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）和高剂量免疫球蛋白静脉注射（IVIG）。
CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）2003年首次报道在LYG治疗上有效果。现在越来越多的证据表明利妥昔单抗治疗LYG有效，利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。由于LYG患者受EBV感染体内B细胞上CD20呈高表达，如果暴露在利妥单抗的药效下它们很快被消除，因此，利妥昔单抗不失为一种好的治疗选择。
IVIG主要应用在ANCA相关的血管炎性疾病中，用于LYG的报道尚未见到，但从机制上应该是有效的。IVIG疗法是近年来治疗血管炎性疾病的新方法，它来源于实验室临床实验观察，实验观察表明：IVIG可以以一种预测ANCA的遗传性反应方式来中和ANCA诱发的反应；临床研究发现：在其他自主免疫性疾病治疗中应用IVIG方法取得了不同程度的缓解率，在一组应用免疫抑制药和皮质激素无效的难治性病人中（包括11例MAP）应用IVIG治疗2个月后的完全缓解率达50%，余者均部分缓解，治疗前后病人的红细胞沉降率、C－反应蛋白、ANCA、白细胞计数均明显降低，1年后追踪19例病人仍保持缓解，6例部分缓解，仅1例因毒血症死亡。同时上述病人伴用的免疫抑制药和激素剂量也明显降低（降低50%以上）。另外一组单独应用IVIG治疗的6例病人中（含3例MAP），1年后4例病人仍保持稳定。应用IVIG治疗的不良反应轻微，仅有皮疹、头痛、关节痛，个别病人有一过性Cr增高，停药后自行缓解。IVIG的应用剂量要大，目前尚无统一标准，一般不低于2．0g／kg。
（五）预后
此类病人预后欠佳，部分病人（8%～20%）可发展为恶性淋巴瘤，死亡原因多数为呼吸衰竭。当病人在治疗中疗效欠佳，出现脏器明显肿大，组织坏死，应高度警惕淋巴瘤的发生。
（熊 玮）
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