囊性纤维化患者西药治疗

肺囊性纤维化（cystic fibrosis of lung）是一种隐性常染色体单基因突变的遗传性疾病，主要表现为外分泌腺功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠凝聚，而汗液、唾液氯化钠含量增高。临床上有肺、气道、胰腺、胆道、肠道、输精管、子宫颈等的腺管被黏稠分泌物堵塞，使管腔扩张继而纤维化，导致相应器官功能障碍等一系列症状，呼吸系统损害最突出，肺囊性纤维化的自然病程由早期持续的感染、严重的炎症反应和进行性气道阻塞，随着气道病情恶化，呼吸道并发症如咯血和气胸的可能性增加，最终发生呼吸衰竭，85%死于肺部并发症。

本病主要发生在白种人，北欧、美国发病率高。黑种人少见，亚洲人少见，近年来发现，囊性纤维化在华人中的报道有所增多，应提高对本病的认识。近几年具有实用价值的临床研究主要集中在本病的管理上，合适的照料和管理明显改善肺囊性纤维化患者的生命质量和延长生存期，特别是呼吸道并发症咯血和气胸的最新管理指南具有重要意义。

一、病因及发病机制

肺囊性纤维化是第7号染色体长臂的CF基因缺陷。病人是纯合子，其双亲为杂合子。病人的同胞中50%可带有隐性基因，而1／4可发病。本病的遗传缺陷分为5类，第1类是无意义密码子突变、移码突变和移接突变导致CFTR蛋白合成的截短或缺失；第2类包括ΔF508突变，干涉正确的翻译后过程，尽管合成的蛋白保留正常的功能，但这些蛋白绝大多数不能到达极性上皮细胞的腔面膜；第3类如G551D突变（即551位的甘氨酸突变为门冬氨酸），引起氯通道对cAMP刺激的反应降低；第4类突变改变氯通道的离子选择性或电导；第5类突变干涉正确的转录和翻译，引起有功能的CFTR水平降低。一般而言，无意义密码子突变、移码突变、移接点突变、氨基酸缺失是严重的突变，但基因型与肺部疾病的严重程度无明显的相关性，提示肺部基因型可能受另外的基因或环境因素调节。70%的病例为第7号染色体长臂的508位置上3个相邻碱基的缺失，致使其编码的囊性纤维变性跨膜调节因子（CFTR）即氯离子通道缺少1个苯丙氨酸。其余病例为CF基因的其他缺陷。

肺囊性纤维化患者气道上皮细胞的Na＋吸收比正常组织高20%～30%，其原因似乎是腔面膜Na＋通道开放概率增加、Na＋－K＋－ATP酶的数量和活性增加。更重要的是肺囊性纤维化是以cAMP介导的腔面膜Cl－通道缺失为特征。CFTR功能异常导致气道上皮细胞腔面膜电解质和液体转运障碍，钠过度吸收和氯分泌减少导致气道表面脱水，进而导致慢性感染和严重损伤。

肺和消化道为主要受累脏器。黏稠分泌物堵塞支气管及继发感染，是呼吸系统的主要病理生理基础。出生时呼吸道可无病变发现，发病早期出现支气管腺体肥大，杯形细胞变性。以后腺体分泌黏稠的分泌物，使黏膜上皮纤毛活动障碍，黏液引流不畅。支气管堵塞引起肺不张和继发感染反复发作；产生支气管炎、肺炎、支气管扩张和肺脓肿，逐渐引起肺广泛纤维化和阻塞性肺气肿，导致阻塞性和限制性混合的呼吸功能损害。表现为肺通气不足，吸入的气体分布不均，通气与血流比例失调及弥散障碍，出现缺氧和二氧化碳潴留症状，最终导致呼吸衰竭。同时肺循环阻力增加，导致肺动脉高压和肺源性心脏病。

黏稠分泌物阻塞胰腺外分泌管，早期出现胰管扩张，腺泡扩大形成囊肿。继而广泛纤维化伴细胞浸润、萎缩，引起糖尿病。胰外分泌腺管阻塞，胰腺酶分泌不足或缺乏，导致消化不良。

肝内小胆管堵塞，引起多小叶性肝硬化，门静脉高压和肝功能损害可并发脾功能亢进。胆道阻塞可引起黄疸，胆汁缺乏对脂类的消化、脂溶性维生素的吸收、胰液和肠液的消化作用及肠蠕动均有不良影响。黏液可使肠道上皮剥脱，结构破坏。汗液中氯化钠含量明显增高。输精管发生纤维化阻塞，失去生育功能。女性生殖能力减退。

二、诊　　断

1．临床表现　多数从幼儿上呼吸道感染开始，也有到20—30岁才发病的。初为干咳，以后出现阵发性咳嗽，痰黏稠不易咳出，痰量逐渐增多，可伴有哮喘。反复发生化脓性支气管炎、肺炎，也有发生肺段或肺叶不张或肺脓肿。合并支气管扩张，可有反复咯血、脓痰。1项回顾性研究显示：5年期间9．1%肺囊性纤维化患者出现咯血，常见为痰中带血或少量咯血，也可能出现致死性大咯血，平均年度发生率为0．87%；而气胸的年度发生率为0．64%。

晚期出现发绀、杵状指，常合并肺源性心脏病、呼吸衰竭。

约10%患者在新生儿期发生胎粪性肠梗阻。年长儿童可发生粪嵌塞、肠套叠和直肠脱垂。80%患者有胰腺功能不全或吸收不良症状，如食欲好，食量多，则生长迟缓发育较差。粪便多而恶臭，腹部胀大突出。或有脂肪泻，维生素A缺乏，干眼症，晚期偶有糖尿病。也可因胆汁分泌、排泄不良而出现黄疸、肝硬化、脾功能亢进。夏天因出汗而腹水、失钠，易出现末梢循环衰竭。

2．辅助检查

（1）汗液内氯化钠测定：含量增高是本病的特征。正常儿童Cl－为30～40mmol／L，Na＋为60mmol／L。若儿童Cl－＞60mmol／L，成年人Cl－＞70mol／L，Na＋＞80mmol／L，排除肾上腺皮质功能不全，即具有重要诊断意义。儿童可用0．2%硝酸毛果芸香碱离子透入法刺激皮肤出汗，测定汗液电解质。

（2）十二指肠液胰酶测定：成年人可抽取十二指肠液检查胰酶含量辅助诊断。

（3）肠黏膜活检：可见腺管充满黏液而扩张形成黏液层；空肠黏膜活检见绒毛消失。

（4）尿内5－羟吲哚乙酸（5－hydroxyindole acetic acid）测定：含量增加有参考价值。

（5）胸部X线影像检查：按照指南推荐的监测方法，患儿的基线X线胸部影像应该在出生后的最初3～6个月做1次，2岁以内再做1次。不推荐使用胸部CT扫描作为常规监测。影像学改变依病程和肺受累程度不同而异。早期呈小叶性肺炎、肺小叶不张，“暴雪”样外观的小片状阴影散布两肺，经治疗可吸收。对有肺部病变症状和体征，经适当治疗无效的患儿，可考虑进行胸部CT扫描。反复发生肺炎者，出现支气管周围线条状影，肺纹增多伴肺气肿，肺门影增大增浓。病变进展有大叶性肺不张，小囊状阴影或脓肿。晚期常有支气管扩张，自发性气胸和肺心病表现。

三、管理与治疗

绝大多数患者死于呼吸衰竭或肺部并发症，治疗的目的主要在于防治气道阻塞和感染的并发症，促进分泌物清除和改善营养状态。近年来最主要的进展是管理前移到婴儿期。由于循证医学资料不足以形成循证医学指南，因而采用Delphi技术形成共识推荐意见，以供多数病患的临床应用参考。

（一）管理

应该为肺囊性纤维化患儿提供无烟环境，按照肺囊性纤维化基金会推荐的原则采取感染控制措施，尽可能减少感染细菌传递给患儿，除非其监护者掌握了充分的感染控制知识，新诊断的患儿与其他患儿隔离。对2岁以下的患儿，在其生命的最初几个月就应该进行气道清理治疗。在振动排痰和体位引流前使用沙丁胺醇扩张支气管，不推荐采用头朝下的振动排痰和体位引流。

6个月以上患儿，所有家庭成员和患儿的监护者，每年都应该进行流感疫苗注射。家庭接触者和＜6个月患儿的室外监护者也应该注射流感疫苗。共识推荐意见提示伯利珠单抗用于呼吸道合胞病毒感染的预防。

2岁以下的肺囊性纤维化患儿咽拭子培养每季度至少1次。出现肺部症状和体征的患儿，特别是对适当干预无反应的患儿，可以考虑支气管镜和支气管肺泡灌洗等检查。由于国内肺囊性纤维化报道并非常见，有多少医院能对这样的婴儿进行纤维支气管镜检查，的确存在问题。故对患儿的有创检查，需要充分估计检查风险及家属接受程度审慎进行。

不推荐在无症状的患儿口服抗葡萄球菌抗生素的预防性使用，也不推荐长期抗生素预防铜绿假单胞菌感染。无论是否有症状，新获得假单胞菌感染都应该用抗生素治疗，并增加气道清理，而新获得的定义为“成功的”清除治疗后获得。2个疗程的清除治疗后仍然有铜绿假单胞菌持续定植，应当采用妥布霉素雾化吸入治疗。尚无充分证据推荐或反对在无症状的婴儿中积极清除金黄色葡萄球菌和MRSA。

（二）治疗

1．控制感染　每季度至少为肺囊性纤维化患儿做1次咽拭子培养，及时发现有临床意义的病原学依据。密切接触者应进行流感疫苗的预防注射，也可用伯利珠单抗预防呼吸道合胞病毒感染肺囊性纤维化患儿。应用抗生素是提高患者生存率的关键，有必要及时应用抗生素，部分病人可能需要抗生素维持治疗。选择抗生素应考虑痰培养结果，某些细菌如金色葡萄球菌、铜绿假单胞菌对患者呼吸道有较高的亲和力。ELITE研究结果显示，也可采用雾化吸入妥布霉素治疗早期铜绿假单胞菌感染。估计咯血＞5ml的肺囊性纤维化患者，应该使用抗生素抗感染。

2．促进分泌物清除　振动排痰和体位引流是患者胸部理疗的主要方法。黏稠性积痰可用黏液溶解药如乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、胰蛋白酶等雾化吸入。自从英国1994年批准重组人脱氧核糖核酸酶（rhDNase）用于治疗囊性纤维化病人以来，目前已较为广泛地应用。rhDNase2．5mg雾化吸入，每日1次。rhDNase能溶解死亡的炎症细胞释放的DNA，从而稀化黏稠性积痰，便于排出。也可采用7%高渗盐水雾化吸入，促进排痰。

3．改善营养状态　补充胰酶时可维持正常饮食，热量供应可略高于正常水平。适当补充脂溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K。

4．基因治疗　目前国外试验治疗的方案有10多个，将人的CFTR基因以腺病毒（血清型2或5）为载体，经气道注入或喷入，也有经鼻滴入的，在气道上皮内可得到转染和表达，患者症状有不同程度的改善，而无重要的不良反应，远期疗效尚待观察。

5．并发症治疗　这是近年来肺囊性纤维化管理的主要进展，肺囊性纤维化基金会肺治疗委员会在2010年发布肺囊性纤维化患者咯血和气胸的管理指南。由于检索Medline数据库1985—2009年的肺囊性纤维化咯血和气胸的循证医学资料不足以形成循证医学指南，因而采用Delphi技术形成推荐意见，以供多数病患的临床应用参考。

（1）咯血的治疗：咯血是肺囊性纤维化患者常见的并发症，不同程度的咯血，处理策略不同。肺囊性纤维化患者咯血＞5ml，或持续少量咯血应该就医，大量咯血应该住院诊治。咯血＞5ml的肺囊性纤维化患者，应该使用抗生素抗感染。非甾体类抗炎药系肺囊性纤维化基金会推荐的肺囊性纤维化患者长期治疗药物，若肺囊性纤维化患者咯血＞5ml，应该停用非甾体类抗炎药。临床情况不稳定的大咯血患者应该进行支气管动脉栓塞（BAE）治疗，而BAE之前不应该进行纤维支气管镜检查。肺叶切除仅是肺囊性纤维化合并大咯血患者的最终治疗措施。少量咯血不必停止气道清理治疗，而大咯血应该停止气道清理治疗。

（2）气胸的治疗：大量气胸应该住院治疗，而小量气胸可以在门诊密切观察治疗；大量气胸应该行胸导管闭式引流，而临床情况不稳定的小量气胸也应该行胸导管闭式引流；初次气胸患者不必进行胸膜固定术来预防复发，而已经或正在进行胸膜固定术的肺囊性纤维化患者发生气胸则应该进行手术胸膜固定术。肺囊性纤维化气胸患者是否需要使用抗生素尚未取得一致意见。气胸治愈后的2周内，患者不宜乘飞机、负重、进行肺功能检查。肺囊性纤维化气胸患者应该停用某些气道清理治疗特别是正压机械通气和肺内振荡机械通气，而雾化治疗仍可继续。