抽烟会导致c反应蛋白升高吗

α1－抗胰蛋白酶缺乏症（α1－Antitrypsin deficiency，AATD）指由于遗传因素导致患者血液中缺乏α1－抗胰蛋白酶（α1－Antitrypsin，α1－AT）而产生的一系列临床表现。据估计世界范围内有1亿2千万携带者和患者，是世界上最常见而严重的遗传性疾病，在北欧，严重AATD发病率很高，约为1／3000。主要在白种人中间发病，特别是高加索人发病率较高。中国人本病比较罕见。AATD患者抽烟在40—50岁加速肺气肿发展，最初陈述新生儿黄疸延长者，约10%病例出现儿童期肝硬化。在成年人从最初陈述症状到确诊的平均间期约8年。儿童期即出现严重肝病者的惟一有效治疗是肝移植。尽管本病在中国比较罕见，也许也存在低估，需要提高对本病的认知。

一、病因及发病机制

α1－AT为52kDa的血浆蛋白，主要由肝合成。α1－AT的合成是由位于常染色体的复等位基因－PI基因控制的，按孟德尔可共显性遗传方式传递。α1－AT有明显的遗传变异性，已发现70多种PI变异型，引起α1－AT缺乏的最常见变异型为PIZZ。

α1－AT基因属常染色体上的复等位基因，位于14号染色体长臂3区1带，基因长10．2kb，含1434bp的编码区。有4个内含子，5个外显子。第1外显子与第2外显子的5′端及第5外显子的3′端为非翻译区。α1－AT缺乏症的遗传缺陷为第342位上的碱基GAG突变为AAG，其编码的谷氨酸为赖氨酸所取代，因而分子构形改变，α1－AT不能从其产生部位肝中排出，故而发病。

α1－AT是体内最重要的蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI），能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶凝血酶及细菌蛋白酶等。复合体被单核－巨噬细胞摄取并降解。其最主要的抑制作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶。1963年瑞典生化学家Laurell发现在某些早期肺气肿的患者中，血浆电泳缺少α1球蛋白带，血清抑制胰蛋白酶的能力减低。1965年Eriksson则进一步研究α1－AT缺乏与COPD的关系，发现在杂合子血清中，抑制蛋白酶活性部分降低，而纯合子则明显降低。α1－AT缺乏时，弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其他组织的结构蛋白而造成损害，易导致肺气肿。

二、诊　　断

发病年龄早，肺部症状在30—40岁时出现。早期症状为运动性呼吸困难，50%患者有咳嗽及反复呼吸道感染。体检可见患者消瘦、呼吸音低。胸片示横膈低平，肺过度充气，外周血管减少，尤以肺下叶明显。肺功能检查显示严重肺气肿，肺总量增加，残气量／肺总量比值增加，呼气受限，弥散量降低，肺顺应性增加。近年来国外有学者用CT图像肺密度预测患者的疾病发展过程，发现其预测意义优于肺功能。血气分析早期可有轻中度低氧血症，晚期出现重度低氧血症合并高碳酸血症。心电图显示慢性右心劳损，电轴右偏，右心室肥厚，可伴有右束支传导阻滞。

吸烟对发病年龄及病程影响很大，不吸烟患者出现呼吸困难的年龄为40—50岁，而吸烟患者为35岁。不吸烟患者中，98%的女性，65%的男性能活至55岁；而吸烟患者中，仅30%女性，18%男性能活至同样年龄。吸烟增加肺损伤的机制是增加氧化作用及使肺部α1－AT活性降低。吸入烟雾中含有大量氧化剂可直接影响α1－AT活性。此外可促使白细胞释放弹性蛋白酶，后者消耗α1－AT。

疑有α1－AT缺乏症的肺气肿患者，可先做血清蛋白电泳，如显示α1珠蛋白峰缺失或降低，再进一步做特异性免疫学分析，并测定血清胰蛋白酶抑制活性。确诊α1－AT缺乏症，需做PI基因分型检查。

三、管理与治疗

1．戒烟　吸烟可引起α1－AT降低。因此，吸烟者戒烟是α1－AT缺乏症的基础治疗措施。对吸烟的AATD患者而言，没有比戒烟更有效的治疗措施。维护和改善肺功能与COPD的管理相似，包括肾上腺素受体激动药、抗胆碱能等支气管扩张药、茶碱、糖皮质激素等，使用方法基本相同。

2．预防呼吸道感染　肺炎与流感疫苗注射有助于预防呼吸道感染。多数指南推荐所有咳脓痰的患者都应该早期使用有效抗生素。积极的抗感染治疗可能减少中性粒细胞流入肺泡所致的潜在损伤。

3．炔羟雄唑（danazol）　为人工合成的类固醇类药物，但无雄激素的性能。用Danazol治疗，可使肝细胞产生α1－AT增加，血浆α1－AT浓度也增加。43例患者治疗1个月后，50%患者（主要为男性）血清α1－AT浓度升高，有效地防止了肺及肝的损伤。但19%的患者有转氨酶升高。

4．α1－AT补充治疗　静脉输入正常人血浆、血浆制品或重组α1－AT以补充α1－AT，使弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间的平衡恢复。目前，美国FDA批准的补充治疗药品有Prolastin、Aralast和Zemaira，一般每周1次静脉输入，在下次输入前，血清α1－AT水平仍在血清“保护阈”（11μm）水平以上。同时支气管灌洗液也能测出α1－AT，表明静脉输入α1－AT能进入呼吸道上皮细胞及肺泡间质液中，α1－AT和抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性在气道上皮内衬液中仍高于预计的保护水平。虽然没有对照试验证明静脉补充疗法改善生存情况或延缓肺气肿进展速率，但美国、丹麦、德国的登记结果显示静脉补充疗法获益，这些结果的相似性提示这些发现是有意义的。

5．抗蛋白酶制药　如氯甲基酮肽（peptide chloromethyl ketone）和重氮肽类（aza－peptides）已试用于患者，但其毒性及致癌作用尚不清楚，仍在观察研究阶段。

6．基因治疗　本病的遗传缺陷已经基本明确，其病因治疗应该是基因治疗。将人的α1－AT的cDNA以腺病毒为载体，经肺上皮细胞转染于肺，实验也有经肝或腹腔途径，或经成纤维细胞、单核－巨噬细胞途径导入病体的，目前多属试验阶段，要进入常规临床治疗还需要进一步研究。