重症肺结核

重症肺结核目前尚无统一的定义。一般认为，肺部结核病变广泛分布，累及3个肺野以上，中毒症状重，或伴有严重并发症或合并症者为重症肺结核。若每个肺野仅有少许病变，尽管3个以上肺野均有病变，仍不属于重症肺结核。重症肺结核病的主要临床特点为：①呼吸道症状重，全身症状明显；②病灶范围广，合并空洞多；③合并症多，主要有糖尿病、营养不良、肺部感染、肺硅沉着病等；④痰菌阳性率高；⑤症状控制时间长，病灶吸收缓慢。重症肺结核常需加强抗结核治疗，并积极治疗其并发症和合并症，否则，病情恶化可发生多器官功能损害及严重消耗体质，直至危及生命。大咯血、张力性气胸及呼吸衰竭等并发症。若处理不及时，也可直接危及生命。

一、病　　因

免疫功能低下或缺陷是发生重症肺结核的主要原因。机体感染结核菌并发生肺结核后，若机体免疫功能正常，即使未进行抗结核药物治疗，部分肺结核也能自愈，不能自愈者病变进展也较慢。若因劳累或合并其他慢性基础疾病使免疫功能下降，则结核可迅速加重。AIDS病患者因免疫功能缺陷，其感染结核后易发生重症肺结核。其次，肺结核未得到及时有效的治疗也是重症肺结核发生的重要原因。在20世纪30年代抗结核药物问世之前，肺结核患者即使采取了休息及加强营养等措施，病死率仍远高于抗结核化学治疗药物问世后。当今肺结核患者未及时就诊以及肺结核的误诊是导致肺结核不能得到及时治疗的主要原因。不正规抗结核治疗，常使肺结核治疗失败，并易发生结核菌耐药。近年来，天然耐多药的结核菌增多。结核菌耐药也易发生重症肺结核。

肺结核合并肺硅沉着病或糖尿病时，由于支气管肺泡局部防御能力及全身免疫功能减退，肺部结核病变不易控制。肺硅沉着病本身还可导致肺功能减退，并可继发肺部细菌及真菌感染。糖尿病患者还易合并肾损害及冠状动脉粥样硬化性心脏病等。因此，在肺硅沉着病和糖尿病基础上发生肺结核，病情容易恶化。

活动期肺结核并发明显咯血，提示肺部结核病变较重，肺部可出现干酪样坏死或空洞形成；咯血也可造成结核在肺内播散，加重病情。若结核病变得到控制，由其破坏支气管形成的继发性支气管扩张并发咯血，或由净化的肺结核空洞并发咯血，不应归为重症肺结核。肺结核并发气胸可由于脏层胸膜下结核病灶向胸膜腔溃破而发生，可发生结核性脓胸，病情也常较重。肺结核病灶广泛或合并肺部其他病原体感染，可发生呼吸衰竭，严重者可发生多器官功能衰竭。

二、诊　　断

重症肺结核尚无统一的诊断标准，临床上诊断重症肺结核的依据与下列条件大同小异。

1．两肺广泛浸润或纤维干酪样病变，伴有多发或厚壁空洞，痰菌阳性，咳、痰、喘症状明显。

2．急性血行播散型肺结核或病灶虽局限，但中毒症状重，治疗2周仍高热不退者。

3．活动期肺结核合并感染、气胸、肺不张，出现急性呼吸衰竭或因咯血引起病灶播散出现呼吸衰竭，治疗1周无效者。

4．合并糖尿病、贫血、营养不良、肝肾功能损害或长期应用激素的初治肺结核，常规治疗2个月，症状持续加重，病灶不断增多的急剧进展型肺结核。

5．肺结核造成的毁损肺。

6．活动期肺结核合并多器官功能衰竭。

符合上述条件之一即为重症肺结核。

在重症肺结核的基础上同时或序贯发生任何2个或2个以上器官功能衰竭者可诊断为多器官功能衰竭（MOF）。

以下为重症肺结核继发下呼吸道感染的诊断参考条件：①有明确易感因素。②在原发病基础上出现下列2条及2条以上者：a．咳嗽、咳痰加重；b．中度以上发热或低热转变为中度以上发热；c．肺部湿啰音增多；d．胸片示原发病灶恶化或出现新的病灶。③在正规抗结核治疗下出现用原发病不能解释的器官功能障碍综合征（MODS）。④痰细菌学检查阳性。对于怀疑继发肺部感染者，应积极进行痰细菌培养及药物敏感试验。若一般抗感染及抗结核治疗无效，或口腔及痰中带有甜酒样气味，口腔黏膜出现白斑、溃疡，舌苔污秽，应考虑继发真菌感染。

三、治　　疗

重症肺结核发生大咯血、气胸、呼吸衰竭等严重并发症时，按相应并发症处理方法进行积极治疗。肺结核合并肺硅沉着病、糖尿病、肝炎等疾病时，应同时治疗合并症。结核病变广泛、进展迅速者，应加强抗结核治疗。对于耐药结核，应尽可能选用未用过的抗结核药物，最好选择抗结核新药，有条件者，应根据药物敏感试验选择药物。

（一）抗结核治疗

重症肺结核的主要问题是严重的结核菌感染和严重的肺功能损害，关键性治疗是杀灭结核杆菌，改善肺功能。可选用4～5种抗结核药联合，尽量选择杀菌药，剂量应偏大，急性期最好静脉给药。重症肺结核易发生肝、肾功能障碍，选择抗结核药物时应考虑尽量减少加重损害的机会。环丙沙星（ceprofloxacin，CPFX）、氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）、左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX）、司帕沙星（sparfloxacin，SPFX），莫西沙星（moxifloxacin，MXFX）等氟喹诺酮类药是结核杆菌的杀菌药，可积极选用。利福霉素钠为静脉用利福霉素，与氟喹诺酮类药联合静脉滴注既有很强的抗结核作用，又能治疗肺部其他细菌感染。

重症肺结核可参考以下化学治疗方案抗结核治疗。

①2HRZE／6HRE＊

②2HRZEL／6HRE

③2HREL／6HRE

④2SHRZ／7HR

＊即2个月强化阶段服用HRZE，6个月巩固阶段服用HRE。

H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇，L为左氧氟沙星，利福平可用利福霉素钠针剂代替，左氧氟沙星可用环丙沙星或氧氟沙星代替，经济条件较好者，可用莫西沙星代替。在治疗的前半个月左右，异烟肼、利福霉素及左氧氟沙星可静脉滴注，以后改为口服。化学治疗总疗程一般为9～12个月，必要时延长至18～24个月。PAS虽为抑菌药，但可以静脉滴注，除有抗结核作用外，尚能退热，并且经济实惠，可酌情选用。耐药的重症肺结核，可选用氟喹诺酮类药、对氨基水杨酸、异烟肼、利福喷汀、丁胺卡那霉素及其他二线药物联合。抗结核治疗期间，注意观察肝功能、尿常规变化，并注意有无听力障碍、皮肤损害、视力障碍、过敏等不良反应。对于肝功能差的重症肺结核患者，可选用链霉素、乙胺丁醇、左氧氟沙星等无明显肝损害或肝损害较轻的药物，也可联合应用抗结核中成药（如抗痨胶囊）治疗。

有厚壁空洞者，药物不易渗入病灶是化学治疗的最大困难，也是化学治疗失败的主要原因。肺组织的干酪样坏死、纤维增生以及病变组织缺氧、局部酸性环境，都可使药物通过支气管肺屏障的能力降低，使病灶局部难以达到有效的药物浓度。耐药结核病灶局部常规浓度的抗结核药物对结核杆菌无作用，提高局部药物浓度仍可能达到抑菌或杀菌作用。因此，经纤维支气管镜肺部病灶内注入氧氟沙星、丁胺卡那霉素、利福霉素钠等，使病变局部的药物浓度明显提高，可提高抗结核效果。注入药量不超过20ml，以避免低氧血症加重及其他严重不良反应、并发症的发生。

（二）肺结核合并症治疗

1．肺结核合并肺硅沉着病　抗结核治疗方案应较同等范围病灶的单纯肺结核治疗要强，并应酌情选择克矽平、磷酸喹哌、磷酸羟基喹哌等进行抗肺硅沉着病治疗。在充分抗结核治疗的基础上，可酌情进行全肺灌洗。可使用增强细胞免疫功能的药物及中药治疗。

2．肺结核合并糖尿病　以抗结核为主，过分限制饮食对结核病不利，如糖尿病不能控制，可加用胰岛素。抗结核药物对胰岛功能有影响，可使血糖升高难以控制，而肺结核患者有时食欲缺乏，进食少，又易发生低血糖，甚至导致死亡，应予注意。PAS、1314th、1321th、TB易增加肝毒性，又不是杀菌药，一般不用。INH，0．3g／d口服一般不加重糖尿病引起的周围神经炎。EMB可能增加对糖尿病患者的视神经毒性，应予注意。2型糖尿病患者（非胰岛素依赖者）可用口服降糖药，如磺脲类、双胍类及新药阿卡波糖等。对活动性肺结核或手术时需用胰岛素。应根据血糖水平，及时调整口服降糖药，胰岛素剂量。

3．肺结核合并肝炎　因大多数抗结核药有肝毒性，抗结核治疗相对较难。抗结核药引起的肝损害大多数为过敏反应，少数为中毒，常见且较严重的是利福平。如过敏性休克、急性肝坏死。因此，应询问药物过敏史、肝炎史、酗酒史，特别是老年体弱者，过敏时间多数发生在半月以内，90%以上发生在2个月以内。对于抗结核药过敏反应导致的肝损害，可进行脱敏治疗，异烟肼过敏反应较少见（0．5%以下），但与利福平合用过敏反应较多，快速脱敏可加用激素，第1天用泼尼松20mg、异烟肼25mg、每日3次。第2天为泼尼松15mg、异烟肼50mg、每日3次。第3天泼尼松10mg、异烟肼75mg、每日3次。第4天泼尼松5mg、异烟肼100mg、每日3次。每次服药时先服激素，1．5h后服异烟肼。但利福平脱敏治疗后，仍有肝过敏性损害，禁止重复使用，以防止利福平严重不良反应。

链霉素为重要的一线抗结核药物，导致肝过敏性损害约为5%，过敏反应尚可表现为药热、皮疹，甚至休克，单纯嗜酸性细胞增多不需停药，发生过敏性休克、药热及药疹者应停用链霉素，肝过敏性损害者可采用以下脱敏方法。

第1天　泼尼松　20mg　每日3次

链霉素　0．025g

第2天　泼尼松　15mg　每日3次

链霉素　0．05g

第3天　泼尼松　10mg　每日3次

链霉素　0．1g

第4天　泼尼松　5mg　每日3次

链霉素　0．2g

第5天　泼尼松　5mg　每日3次

链霉素　0．5g

激素在注射链霉素1．5h前服用。链霉素、卡那霉素、卷曲霉素均为氨基糖苷类，对肝毒性小，但对听神经、肾有损害，不能合并用，可与喹诺酮类、EMB等合用，注意观察肝功能。

对于肝炎的治疗，应注意卧床休息，特别是饭后1～2h平卧，增加肝血流量，保护肝、营养宜高蛋白、糖类、维生素，少脂肪，注意饮食配伍，营养平衡。对HBsAg阴性者，可用泼尼松每日30mg，3～4周后，逐步减药，直至6周减量至停药。应注意的是泼尼松必须在对肝无或很小影响的抗结核药物治疗下使用，必须每月检查肝功能（血清转氨酶、胆红素等）。

（三）免疫疗法

肺结核患者免疫功能低下，重症肺结核免疫功能低下更明显。有资料报道经敏感药治疗6个月以上无效，PPD　5U阴性，加免疫治疗，PPD转阳，结核病灶吸收好转。说明确有肺结核免疫功能低下者单药敏感的联合化学治疗还不能取得良好的效果。因此，对合理化学治疗，敏感药物治疗无效的难治性肺结核，结核菌素（OT）和（或）PPD迟发性过敏反应阴性者，有2种以上细胞免疫功能低下或缺陷者，可以用化学治疗加上免疫疗法。

1．转移因子（TF）　用结核菌素阳性患者的白细胞制备的转移因子能增强肺结核患者免疫功能，但必须与合理化学治疗同时应用。第1个月每周上臂前内侧皮下注射1U，第2～3个月可改为每周2U，结核菌素反应阳性即可停用TF。常见不良反应是注射部位局部疼痛，少数有发热反应。

2．白细胞介素－2（IL－2）　IL－2可促使T细胞、NK细胞活性上升，有助于肺结核患者免疫功能恢复正常。可使用小剂量，每天1次，每次1000～3000U，肌内注射，间歇使用，每周停2d。每月复查细胞免疫功能，细胞免疫指标上升可以停用IL－2。小剂量一般无明显不良反应。1万U或1万U以上，部分患者有恶寒，微热，乏力。其他免疫调节药有干扰素、胸腺肽、左旋咪唑、黄芪注射液等，亦可用结核病的免疫疗法。

（四）中成药抗结核治疗

目前临床用于抗结核治疗的中成药主要为抗痨胶囊，其成分主要包含当归、生黄芪、百部、白芥子、肉桂、黄精、皂角刺、辽沙参等，对于抗结核化学治疗失败及化学治疗导致药物性肝炎者，可选用抗痨胶囊（成分有矮地茶、百部、穿破石、五指毛桃、白及、桑白皮），1．5g，3／d。也可将抗痨胶囊与化学药物联合应用，可全程使用。有实验表明，抗痨胶囊并无明显直接杀伤结核杆菌的作用，其主要通过提高机体的细胞免疫功能发挥抗结核作用。笔者对无法应用抗结核化学药物的患者，单用抗痨胶囊，发现其对肺结核和结核性胸膜炎有一定治疗作用，并且无明显肝毒性等不良反应。对于能接受正规化学治疗方案进行抗结核治疗者，不应选择抗痨胶囊。

疗肺宁片（含百部、白及、穿心莲、羊乳根），30片／d，分3次口服。

石吊兰素片，150～300mg，分3次口服。

抗结核片（含矮地茶醇提取物和岩白菜素），9片／d，分3次口服，3个月为1个疗程。

（五）重症肺结核并发多器官功能衰竭的防治

重症肺结核并发MOF时，肺是最先受累器官，约占60%。发生呼吸衰竭后，其他器官功能更易受到损害。因此，处理呼吸衰竭是防治MOF的关键，机械通气，抗感染，纠正低氧血症尤为重要。对意识障碍严重或气道分泌物多且不易排出者，应加强吸痰及药物雾化治疗，血氧饱和度＜90%者予以呼吸机同步辅助呼吸。肝、肾功能障碍，消化道出血，心功能不全，按相关章节处理方法进行积极治疗。并发症是诱发MOF的主要因素，及时有效地处理并发症能预防和阻断MOF的恶性循环。抗感染及抗结核治疗时，合理进行药物选择可防止加重肝、肾损害。复治肺结核造成重症肺结核者较多，故加强肺结核的合理、规律、全程治疗，防止和减少复治和耐药患者的发生，可减少重症肺结核并发MOF的发生。

（胡建林）