2014年,ESC公布了ODYSSEY试验结果,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂能够显著降低不同类别患者LDL-C,其中包括已服用最大耐受剂量他汀、心血管高危事件人群。
包括2341例心血管事件高危患者的ODYSSEY长期研究分析中,研究者进行了alirocumab对主要心血管事件影响的事后分析,用药65周的结果提示,与接受安慰剂和最大耐受剂量的他汀相比alirocumab显著降低了主要心血管事件风险。
ODYSSEY试验的完成人,来自美国爱荷华大学的Jennifer Robinson博士认为,虽然试验结果非常令人鼓舞,但事后分析应谨慎解释。ODYSSEY试验中LDL-C显著降低,说明PCSK9抑制剂具有改变血脂治疗理念的能力,但需要更多的研究数据。在队列研究中,对家族性高胆固醇血症患者,目前尚无太多的治疗药物可选择,但对于这样的患者,alirocumab显著降低了他们的胆固醇水平。根据指南推荐为患者选择用药是医生的基本原则,目前指南推荐,应用高剂量还是中等剂量的他汀需根据患者的基线风险来确定。最近的美国新指南没有确定LDL-C的治疗靶点,医师需评估患者的心血管疾病风险后处方他汀,美国的新指南几乎完全放弃了他汀以外的其他种类降脂药,除非患者不能服用他汀。
对于不能耐受他汀而又处于心血管疾病的高风险之中的患者,医师尚无太多的药物选择。
有3个关于ODYSSEY的试验报告同时提交给2014ESC,分别是ODYSSEYLong-Term,ODYSSEYFHⅠ和Ⅱ以及ODYSSEYCOMBO,3个研究的主要内容如下。
1.ODYSSEYCOMBO入选了720例存在高危心血管事件风险并已服用最大耐受剂量他汀的患者,每2周接受1次alirocumab75mg注射治疗,如用药8周后LDL-C仍然>70mg/dl,可将剂量增加至150mg每2周1次。对照组患者除接受最大剂量他汀外,加用依折麦布每天10mg口服,同时注射安慰剂。
2.ODYSSEYFHⅠ和Ⅱ入选了735例杂合子家族性高胆固醇血症、已服用最大耐受剂量的他汀、但LDL-C没有达到<70 mg/dl(存在心血管疾病)或<100mg/dl(没有心血管疾病家族史)的患者,随机分到alirocumab75mg每2周1次治疗组和安慰剂组,如用药8周后患者的LDL-C仍>70mg/dl,将alirocumab加量至150mg每2周1次。
3.ODYSSEYLong-Term试验入选了2341例家族性杂合子高胆固醇血症或有高危心血管疾病风险、已服用最大耐受剂量他汀、但LDL-C仍>70mg/dl的患者,随机分到alirocumab150mg每2周1次治疗组或安慰剂组。一级有效性终点是用药后24周LDL-C降低,但研究将继续评估用药1年后的结果。
在ODYSSEYCOMBO研究中,alirocumab能够使LDL-C从基线下降50.6%,而依折麦布治疗组仅下降20.7%。用药后24周和52周的结果表明,alirocumab组的LDL-C分别降至51.6mg/dl和53.3mg/dl。总的来说,alirocumab组有18.4%的患者用药剂量上调至150mg。在FHⅠ和Ⅱ研究中,alirocumab可将LDL-C从基线降低近49%,40%的家族性杂合子高胆固醇血症患者用药剂量为150mg,平均LDL-C水平在24周和52周接近70mg/dl。
最后一项ODYSSEYLong-Term研究入选了1530例患者, alirocumab使LDL-C从基线平均降低61.0%。对于存在高危和极高危心血管事件风险的患者,先前被推荐的LDL-C靶点是< 100mg/dl(高危)或<70mg/dl(极高危)。无论基线风险如何,用药24周后,有79%的患者LDL-C降至<70mg/dl。
alirocumab的长期研究评价了用药65周的主要心血管事件,包括首次因冠心病死亡,非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院,已显示出PCSK9抑制剂的获益。alirocumab组的主要心血管事件发生率是1.4%,安慰剂组是3.0%,相对风险下降54%。
ODYSSEYOUTCOMES研究仍在入选患者,完整的结果将在2018年公布,试验将入选18000例急性冠状动脉综合征的患者,随机分为理想药物治疗组和理想药物加alirocumab治疗组,随访至64个月。
在心血管药物研究中,LDL-C是最好的替代终点,在上千个入选患者中有几百例随机分到临床试验组,结果发现,随着LDLC的降低,心血管事件发生率进一步降低。来自ODYSSEY研究的证据表明,药物能够降低异常升高的LDL-C水平,特别是在那些遗传性血脂异常的家族性高胆固醇血症。人们最终要看到的是PCSK9抑制剂降低心血管事件的结果。从研究报告中看到了alirocumab的安全性,迄今为止,尚未看到alirocumab降低胆固醇以外的任何不良事件。
2014年3月由美国FDA提出神经认知不良反应的问题, FDA要求生产厂商在临床试验中监测这种可能的担忧。alirocumab存在注射位点的不良反应。另一种PCSK9抑制剂evolocumab的制造商宣布已取得了美国FDA批准件,在LDL-C降低的基础上观察临床试验中的不良事件。生产厂商在支付6750万美元后将收到加速审批的证明,可将原本10个月的审核时间缩短为6个月。
alirocumab已公布的所有临床试验结果都表现出良好的降低LDL-C的作用,给顽固性家族性高胆固醇血症的治疗和未来的临床推广应用打下了良好的基础。
(北京安贞医院急诊35病房 李艳芳 译)
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