1.有效滤过压 肺微血管内水和溶质的跨内皮转运有两种形式，即滤过和弥散。水和小分子溶质（分子量<1000，包括电解质、代谢底物和产物）在血浆和组织间液中的浓度相同，主要以滤过的形式交换。早在1895年Ernest Starling就通过动物实验，精辟地分析了决定血管内液体滤过的各种因素，指出净滤过率（net fluid filtration rate，Qf）等于微血管壁通透系数（conductance of the microvascular barrier，Kf，又称滤过系数）与有效滤过压的乘积，可用下式表示:
Qf=Kf［（Pmv-Ppmv）-σd（πmv-πPmv）］
Pmv代表微血管内静水压，Ppmv代表微血管周围间质静水压。πmv 代表微血管内血浆胶体渗透压，πPmv 代表微血管周围组织间液胶体渗透压。σd为反射系数（reflection coefficient），它反映了微血管壁对大分子（分子量>60000的血浆蛋白）物质的通透性，决定着跨血管内皮胶体渗透压梯度的有效性。若σd＝1，表示微血管壁对蛋白质完全不通透，若σd=0，则表示蛋白质可以自由通过血管壁。在正常情况下，微血管壁对血浆蛋白的通透性很小，σd接近1，即在血管内皮两侧存在明显的渗透压差。
方程中两对决定液体滤过的压力常被称为Starling力。综合比较大量的定量研究工作可知，血管内力即Pmv和πmv的测定结果基本一致，而在血管外力即Ppmv和πpmv上尚存争议。
（1）肺微血管内静水压:过去认为肺Pmv与左心房内压力（PLA）相等。在动物离体灌流肺上采用等重量法（isogravimetric method）和肺动静脉同时夹闭法（double occlusure method）测定的结果表明，Pmv＝PLA+1/2（PPA-PLA）（PPA为平均肺动脉压）。在直立位时，由于重力作用，Pmv从肺尖到肺底部逐渐增加，上下相差约21.5mmHg。
（2）血浆胶体渗透压:血浆胶体渗透压的大小，取决于血浆蛋白的渗透摩尔浓度，即单位容积血浆中蛋白颗粒的数目。由于清蛋白分子量较小，以重量百分浓度计算占血浆蛋白总量的2/3，故血浆胶体渗透压主要受清蛋白浓度的影响。正常人血浆胶体渗透压为25mmHg，一般认为肺微血管内血浆的胶体渗透压与大血管内的相等。
（3）肺组织间液静水压:肺微血管周围组织间液静水压Ppmv的测定十分困难。Bhattacharya等采用微穿刺技术直接测定了离体狗肺组织间隙内压。将肺泡内压固定在3.7mmHg时，测得肺泡角、肺小静脉（直径为50μm）外周和肺门组织间液压分别为0.95、0.22和-1.32mmHg，其中肺门组织间液压与大气压参比为-5mmHg，此结果与Guyton等用空心球囊埋植法测定的结果近似。肺水肿时组织间液压力增高，但从肺泡角至肺门的压力梯度依然存在，后者可促进组织液从外周肺组织经淋巴管沿血管周围间隙向肺门部引流。
（4）肺组织间液胶体渗透压:人们对肺组织间液胶体渗透压的认识，主要来自肺淋巴引流的研究。目前绝大多数学者都认为，狗右淋巴导管和羊尾纵隔淋巴结输出管主要收集来自肺的淋巴液，而且淋巴液在通过淋巴结时与血液之间（尤其是蛋白质）的交换极少。大量的研究表明，肺淋巴液内含有各种血浆蛋白，各蛋白组分的淋巴/血浆浓度比值随着蛋白分子量的增大而减小，这与微血管内皮的分子筛效应有关。根据国外多家实验室的报道，肺淋巴液内蛋白浓度为26～46g/L，国内的报道其平均值为（37±8）g/L。
肺组织间液蛋白浓度较高并不一定意味着微血管壁对蛋白质的通透性高，也可能是肺血管内液体净滤过率较低的结果。在一定范围内增加左心房压力，净滤过率随着Pmv的升高而增加，此时肺淋巴液中的蛋白浓度则显著降低。
2.肺微血管壁通透性 肺内直径<75μm的微动脉、毛细血管和直径<200μm的小静脉无外膜和中膜，仅由内皮单层和其下的基底膜构成，是参与液体交换的主要血管。基底膜的通透性较高，故微血管壁的通透性主要取决于内皮单层。
肺血管内皮属于连续内皮（continuous endothelium），内皮细胞伸展成扁平状，胞质内有大量直径约70nm的吞饮小泡。细胞之间的多重连接称为紧密连接和黏附连接。内皮细胞间为紧密连接（tight junctions），连接带（junctional strands）不连续，其间有4nm宽的通道。连接带在毛细血管的动脉端较多，静脉端较少。超微结构和生理学的研究提示，微血管内血浆成分通过内皮层有4条途径:①经细胞间紧密连接带间断处的间隙转运，水和水溶性溶质甚至包括血浆蛋白可以通过，这是血浆中大分子溶质通过内皮的主要途径;②直接通过细胞质膜和胞质转运，主要是脂溶性分子（如O2和CO2）和水分子的弥散;③通过吞饮小泡的入胞和出胞作用转运，与大分子的通透有关;④通过一系列吞饮小泡融合而形成的短暂性跨内皮通道转运。肺微血管内皮对水和溶质的通透范围及溶质本身因素对通透性的影响，见表3-1。
表3-1 肺微血管壁通透性
等值膜孔学说（equivalent pore theory）认为，血管内皮上存在3种孔道:①半径为2nm的小孔，水和小分子溶质可以通过，可能对应于跨细胞质膜的水分子通道;②半径为10～13nm的大孔，半径为2～8nm的大分子溶质通过时呈明显的分子筛效应，可能对应于内皮细胞连接处的裂隙;③半径> 10nm的漏隙（leaks），参与150 ku以上大分子溶质的转运，在形态学上可能与跨细胞胞饮转运有关。
肺内皮细胞参与血液和间质之间的水及溶质的交换。正常情况下，少量水通过内皮单层细胞滤出，经淋巴管道引流。液体的滤出受到连续内皮的限制。水和溶质的流动是在血管内外静水压差的驱动下被动发生的。清蛋白和其他大分子物质也可通过精细的囊泡系统被细胞主动转运，水也可以通过称为水通道蛋白的内皮水通道渗入内皮。来源于不同解剖部位的肺内皮细胞的通透性相差甚远，微血管内皮细胞的通透性小于大血管内皮细胞，这是内皮之间的连接结构差异所致，可能是血管在高压力下限制肺泡水肿的机制。
水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在肺水转运中可能发挥重要的作用。水通道蛋白属于跨膜蛋白类的一个小家族，在许多细胞的质膜上都有表达，促进水的转运。迄今已在哺乳动物体内发现13种水通道蛋白分子（AQP0～AQP12），称为水通道蛋白家族。这组非选择性细胞膜转运蛋白主要介导自由水被动跨生物膜转运，对保持细胞内外环境稳态起重要作用。在肺组织分布的AQPs有6种:其中AQP1、AQP3、AQP4、AQP5在肺泡毛细血管间水转运中发挥作用，AQP8、AQP9在肺组织中有表达，但定位尚不清楚。在肺脏，水通道蛋白-1表达于毛细血管及上、下呼吸道的黏膜下微血管内皮细胞的顶部及基底侧。敲除AQP1可以降低肺泡-毛细血管对水的通透性高达10倍以上，也可以减轻压力性肺水肿和由于血容量增加引起的反应性气道增厚。上述作用提示AQP1在肺部渗透性水移动中发挥重要作用，以及AQP1可能参与压力性肺水肿的形成。AQP5对尿素和甘油也有较高的通透性，AQP5位于肺泡的Ⅰ型细胞、上气道的分泌上皮细胞。
肺微血管内皮的通透性除由自身的结构和功能决定外，还受到血浆成分的影响。在离体灌流肺的实验中，去除灌流液中的血浆蛋白可使微血管对水和小分子溶质的通透性增加，对大分子溶质通透的选择性降低。内皮细胞膜表面及侧面的多糖被衣交织成网状，吸附大量的清蛋白分子，从而增加了血管壁水和溶质分子通道上的接触面积和阻力，使内皮细胞连接间隙变成为均一的分子筛屏障。此外，内皮细胞连接部位和基底膜内还存在大量纤维连结蛋白，介导内皮细胞之间及内皮与基底膜的黏附，并与血浆纤维连接蛋白构成动态平衡。血浆纤维连接蛋白浓度降低可导致内皮细胞间连接间隙增大和内皮与基底膜的黏附力减弱，血管壁对大分子的通透性增加。
在严重的肺损伤时，上皮屏障的功能将受到严重的破坏。肺泡上皮对蛋白的通透性明显增加，丧失以肺泡腔向肺间质转运液体的能力。因此，肺泡上皮的完整是保证有效的肺泡液体清除的必要条件。
3.肺淋巴引流 在肺内诸多的抗水肿因素中，肺淋巴引流起着极为重要的作用。这是因为淋巴引流不但可以带走组织间隙内过多的水分，而且还能清除组织间液中的蛋白质，防止蛋白质积聚引起的组织液胶体渗透压升高。Taylor发现将肺毛细血管压迅速由8.25mmHg增加到22.75mmHg时，肺内各抗水肿因素的贡献大小依次为组织间液胶体渗透压的降低占50%，淋巴引流增加占25%，组织间液静水压的增加占25%。当肺微血管内皮屏障受到损害（如内毒素血症）时，上述3种抗水肿因素作用的强弱发生改变，主要表现为淋巴引流量比单纯静脉压升高时增加数倍，成为肺内主要的抗水肿因素。Taylor将这种淋巴引流的增加称为水肿依赖性淋巴因素（edema-dependent lymphatic factors，EDLF），并认为它是血管内皮屏障破坏后维持血浆量相对恒定的重要因素。通过淋巴引流的加速，不但补充了血浆容量，而且将肺内抗原激活的淋巴细胞带入血液循环，加强了全身的免疫反应。最近，Khimenko PL等研究结果提示主动性Na+吸收转运系统的组分-钠通道和Na+-K+-ATP酶在抵制肺水肿形成方面具有非常重要的作用。
4.肺泡上皮屏障及其对水肿液的主动转运 肺泡上皮细胞之间为紧密连接，近肺泡腔面两个相邻细胞的质膜相互融合，有多个黏着带，这种连接结构对水和溶质的通透有很大的阻碍作用。在充满液体的肺泡内加入标记的水和溶质分子，然后测定肺组织间液（通常以淋巴液代表）和血浆中标记分子的浓度，可以计算出肺泡上皮的通透性和溶质的反射系数。结果发现肺泡上皮的通透性比微血管内皮低2个数量级，其等值膜孔半径为0.6～1.0nm，表现出分子筛效应的溶质分子半径为0.2～0.8nm，即小分子溶质（如尿素和葡萄糖等）通过肺泡上皮也受到很大限制，蛋白质则几乎不能通透，表明在正常情况下，肺泡上皮是防止肺泡水肿发生的主要屏障。
胎儿肺泡腔内充满液体。Olver和Streng发现肺泡内的液体是由肺泡上皮分泌的，这是因为上皮细胞可以将肺组织间液内的Cl-主动转运到肺泡腔。分娩时胎儿体内的肾上腺素水平增高，后者可以通过β-受体的介导抑制肺泡上皮细胞Cl-的主动转运，启动Na+由肺泡腔向组织间隙的主动转运，同时上皮通透性出现一过性的增高，因此，分娩后新生儿肺泡内的液体被迅速吸收。成年动物的肺泡上皮细胞也具有主动转运Na+的功能。Ⅱ型肺泡上皮细胞培养在塑料平皿上生长融合成单层后，可出现许多内部含水的圆形上皮隆起（dome）。β-受体激动药间羟叔丁肾上腺素可以促进肺泡内液体的吸收和上皮隆起的形成，Na+转运抑制药毒毛花苷（ouabain，哇巴因）和阿米洛利及代谢抑制药对上述两种过程有明显抑制作用。根据含水上皮隆起形成和增大的速率推算，成年哺乳动物肺泡上皮细胞每天从肺泡腔内清除的液体可高达100L以上，提示肺泡上皮的主动转运功能在保持肺泡的干燥性方面有着极为重要的意义。
肺泡液体吸收的机制与肺泡水肿形成的机制是不同的。与钠、水吸收有关的远端肺上皮细胞包括细支气管上皮细胞、肺泡Ⅰ型上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞（图3-5）。有研究表明这些上皮细胞的顶膜侧分别存在上皮细胞钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC），囊性纤维化跨膜通道调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR），5型水通道蛋白（Aquaporin 5，AQP5），环核苷酸门控型阳离子通道（cyclic nucleotide-gated cation channels，CNG）。Na＋、Cl＋通过这些通道被吸收进入细胞中，继而通过细胞基底侧Na＋-K＋-ATP酶将Na＋吸收入间质。钠从肺泡腔主动转运入血，引起水依渗透压梯度吸收入血，这是肺泡液体吸收的主要机制。在正常和受损的肺脏，Na+跨肺泡上皮细胞的转运引起的肺泡液体吸收受细胞顶侧钠通道、氯通道和基底外测Na＋-K＋-ATP酶的调节。Na＋-K＋-ATP酶位于肺泡上皮的基底侧，在肺水清除方面具有重要作用，Na＋-K＋-ATP酶高表达能增加液体的吸收。跨远端肺上皮的钠水转运受儿茶酚胺依赖型及非依赖型调节。新的研究证据表明cAMP-刺激氯的吸收在调节跨远端肺上皮的液体吸收中可能具有重要作用。增加肺泡上皮吸收水肿液的能力对于治疗ARDS患者的肺水肿是有益的。临床上常规用皮质醇类激素促进早产儿肺成熟，可能与促进AQPs表达及胎儿肺内液体吸收相关。
动物实验研究表明远端肺泡上皮细胞在间质肺水肿和左房压升高的情况下能够主动吸收清除水肿液。肺血管内压、血浆中ANP、低氧能抑制肺泡上皮钠摄取和液体的清除。在静水压增高性肺水肿大鼠模型的研究中，没有发现上皮细胞损伤的形态学证据，这种与血管压力减少后上皮细胞清除液体的功能迅速恢复到正常水平的发现相吻合。在左房压正常情况下，β2激动药（异丙肾上腺素、多巴胺）在液体消退期可促进肺泡水肿液的吸收和改善氧合。但在左房压18cmH2O或24cmH2O时，强脂溶性β2激动药杀美特罗（salmererol）并不增加液体的清除。当血容量减少，血浆中肾上腺素增多，可双倍增加液体从远端肺泡中吸收，这种作用被普萘洛尔（心得安）所抑制，阿米洛利部分抑制。但是当低血容量持续4～5h后，即使将β2激动药灌入远端肺泡，也不能增加液体从肺泡清除，这可能与聚集在肺中的中性粒细胞和肺泡巨噬细胞释放大量NO，继而产生过氧化亚硝酸盐直接损伤钠通道有关。内毒素血症/菌血症及肺泡内毒素/活细菌均能增加肺泡上皮屏障的通透性，减低液体转运能力。最近的资料也表明流感病毒感染通过抑制跨气管上皮阿米洛利敏感性钠电流，特异性改变上皮离子转运，这种抑制作用是病毒凝血素通过与细胞表面受体结合后激活磷脂酶C和蛋白激酶C实现的。
图3-5 与盐、水转运有关的远端肺上皮
ENaC.上皮钠通道;CFTR.囊性纤维化跨膜通道调节因子;AQP5.5型水通道蛋白;CNG，环核苷酸门控型阳离子通道
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