肺动脉高压发生的血管机制

肺动脉高压的发生发展包含2个病理过程:即血管收缩（vasoconstriction）和血管结构重建（constructural remodeling）。肺血管收缩是引起肺动脉高压的起始发病环节，通常把在慢性肺动脉高压时引起的肺小血管结构改变称为肺血管结构重建，它是肺动脉高压维持和发展的重要机制（图3-9）。近年来，人们更加重视肺血管结构重建在肺动脉高压中的作用，甚至有人认为肺动脉高压尤其是缺氧性肺动脉高压是一种器质性疾病， 而不是一种功能性疾病。内皮细胞在调节肺血管阻力以及维持血管的正常结构方面发挥重要作用。血管内皮细胞不仅作为一层屏障，防止血小板黏附和凝聚，阻止血栓形成，而且可以释放多种生物活性物质，从血管内皮释放舒血管物质有:内皮衍生性舒张因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）、前列腺环素（prostacyclin，PGI2）、内皮衍生性超极化因子（endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF）。缩血管物质有:内皮素（endothelin，ET）、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、组胺和血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ）。除此之外，内皮细胞还可以释放血小板衍生性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、白介素（interleukin）、血小板激活因子（platelet activated factor，PAF）等。因此，内皮细胞能够调节肺血管平滑肌张力和血管细胞的生长。以下仅从引起肺血管收缩和肺血管结构重建两个方面探讨肺动脉高压的分子机制。

在X线影像（图3-10）和组织学标本（图3-11）上明确显示低氧引起肺动脉高压时发生肺血管收缩和肺血管结构重建的特征性病理变化。

来源于原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞（PASMC）钾离子通道电流的高度及钾离子通道a亚单位（如KV1.2和KV1.5）mRNA和蛋白表达水平与其他无肺动脉高压患者比较均显著降低，钾离子通道功能低下导致PASMC静息电位去极化，使其易于收缩。低氧可以降低肺动脉平滑肌细胞钾离子通道的电流和钾离子通道α亚单位mRNA和蛋白表达水平，但不影响体循环动脉血管平滑肌细胞的钾离子通道。说明低氧对钾离子通道功能和表达的影响具有肺动脉特异性。

1.肺血管收缩与肺动脉高压　肺动脉高压是肺血管收缩的机制与下列因素有关:肺血管对缩血管物质的反应性增强，对舒血管物质的反应性降低;肺血管平滑肌电压依赖性钾通道（Kv）关闭，钾离子外流减少，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流增多引起肺血管收缩;细胞因子或血管活性物质的作用。

图3-9　肺动脉高压发生血管机制

（1）肺动脉高压时血管反应性改变:据报道，模拟海拔5000m减压低氧20d，大鼠离体肺动脉对乙酰胆碱和ATP的内皮依赖性舒张反应的敏感性，其强度都减弱，而且硝普钠所引起的非内皮依赖的舒张反应也显著减弱。低氧时肺动脉的基础cGMP含量以及乙酰胆碱和硝普钠所诱导的cGMP含量，分别比常氧对照组降低49%，62%和93%，提示长时间低氧还可抑制肺血管平滑肌细胞内sGC的活性，从而进一步抑制一氧化氮的舒血管作用。在MCT性肺动脉高压时，肺动脉对ET-1的反应明显减弱，但主动脉对ET-1的反应性无改变。在MCT性肺动脉高压时血浆中ET-1水平的增加，同时肺动脉内皮细胞损伤，导致肺血管通透性增加，血浆中增加的ET-1渗入肺血管壁，接触高浓度ET能够很容易使ETA受体下调。这可能是肺动脉对ET-1的反应减弱的原因之一。这种现象是特异性的，因为在肺动脉高压期间，肺动脉对前列腺素F2α和5-羟色胺5-HT的缩血管反应是增强的，离体血液灌流的肺脏对AT-Ⅱ和5-HT的反应性也是增强的，肺动脉对乙酰胆碱的松弛作用反应减弱。用MCT处理12d的大鼠，肺动脉对缺氧的反应明显增强，表现为肺动脉压和肺血管阻力显著高于对照组。经MCT处理的大鼠肺脏对5-HT，去甲肾上腺素的清除能力降低，这反映了MCT损伤肺毛细血管内皮，也可能影响肺脏的其他功能。提示MCT能抑制肺动脉内皮细胞产生内皮衍生性舒张因子的能力和对前列腺素类的降解能力，这是MCT引起大鼠肺动脉高压和离体肺血管收缩反应增强的重要机制。在严重肺动脉高压时，大量胶原蛋白和弹力蛋白沉积在整个血管壁，外膜纤维化，这无疑是高血压血管反应性降低的原因之一。

图3-10　肺动脉高压时肺血管收缩的X线影像

图3-11　肺动脉高压时肺血管结构重建肺组织学图片

（2）肺血管平滑肌细胞收缩机制:线粒体是O2感知器，因为线粒体消耗O2产生高能化合物ATP，ATP及其分解产物可以作为衡量O2是否充足的指标。线粒体具有氧感知器和能量产生器双重作用，因而它可能是理想的O2感知早期检测器。机体通过调节通气/血流比例或经颈动脉体调节脑呼吸中枢的活动，改善氧运输使机体的氧供与氧需匹配达到最佳状态。然而，在肺循环，不是ATP及其分解产物作为O2感知器，因为在生理性低氧情况下，肺中ATP水平和ATP/ADP比值是能够维持在常氧时的水平。当肺泡中PO2接近7mmHg时，ATP才被耗竭，这种迟发的能量变化作为低氧感知的警告是没有意义的。电子传递链中电子流量变化和伴随产生的ROS产物可能是低氧能量变化的早期过程。在正常电子传递和通过三羧酸循环产生的超氧化物及过氧化氢是细胞氧化还原状态的主要调节器，可以调节细胞中氧化还原对水平。递电子体进入线粒体和提供电子给三羧酸循环的速度决定细胞质氧化还原的状态。肺泡低氧时氧化还原对[GSH/GSSG，NAD（P）H/NAD（P）]和ROS产物（超氧阴离子和H2O2）聚集，引起PASMC电压门控性钾通道关闭。

电压门控性钾离子通道关闭，平滑肌细胞膜去极化，开放电压依赖性Ca2+（VDCC），增加细胞内[Ca2+]，激活G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶，引起DAG和IP3产生，开放受体启动性Ca2+通道（ROC），诱发肌浆网Ca2+释放，增加细胞内Ca2+。IP3也可以直接或通过钙耗竭间接使钙库启动性Ca2+通道（SOC）开放，进一步增加细胞内[Ca2+]。Ca2+/CaM结合，激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），引起肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，磷酸化的MLC激活肌球蛋白ATP酶，水解ATP为肌球蛋白肌横桥与动蛋白肌丝的反复摆动提供能量。横桥的形成为平滑肌细胞收缩奠定基础，促进血管收缩。细胞内Ca2+也是静止期的细胞进入有丝分裂期和促进细胞增殖的推进器。血管收缩增加肺血管阻力引起肺动脉高压。

（3）血管活性物质与肺动脉收缩

①内皮舒张因子:NO具有广泛的生物学活性，在心血管调节作用方面，NO能够抑制血小板在内皮表面聚集，降低红细胞的脆性，有利于维持血液的流动性，防止血栓形成，能扩张血管，降低血压。在肺动脉高压时，NO减少，尤其是肺组织NO减少，这可能与缺氧性或MCT性肺动脉高压的发生有关。已有人将NO用于肺动脉高压的实验治疗，给动物吸入NO，可抑制缺氧性肺血管的收缩反应，而不影响心排血量和动脉压，因为吸入的NO只能作用于肺血管，吸收入血后立即被血红蛋白灭活而不能作用于体循环血管。实验用EDRF拮抗药如LNMMA、Hb、亚甲蓝等，大多使缺氧性肺血管的收缩反应增强，可能是由于失去NO对缺氧性肺血管收缩反应的调节作用，也可能由于缺氧时肺血管对缩血管物质的反应性增强。Adnot等通过离体肺灌流实验也证明，低氧时肺血管的收缩反应增强，与NO作用减弱有密切联系。国内外许多实验室都观察到低氧时内皮细胞的cNOS的mRNA水平低于常氧对照组，Mitani报道，长期应用L-精氨酸可以抑制MCT和缺氧引起的肺动脉高压和肺血管结构重建。

②花生四烯酸环氧酶和脂氧酶代谢途径衍生的脂性介质:花生四烯酸的环氧酶和脂氧酶代谢途径衍生的脂性介质可能与肺动脉高压时血管结构重建有关。在严重缺氧引起的肺动脉高压模型中，肺血管PGI2合成减少，5-脂氧酶抑制药能够抑制肺动脉高压的发生。内皮细胞功能受损或内皮细胞表型改变可解释肺中PGI2产生减少，血小板凝集和TXA2合成增加。局部PGI2降低可能促进细胞生长和血管重建。Pfister等的实验表明内皮细胞衍生的花生四烯酸代谢产物，在加强雌性家兔肺血管收缩中发挥作用。环氧酶代谢产物TXA2在雌性家兔肺血管收缩方面亦起重要作用。但用环氧酶抑制药吲哚美辛（消炎痛），只能部分抑制花生四烯酸引起的雌性家兔的肺血管的收缩。当合用脂氧酶抑制药时，即可全部抑制其收缩，说明花生四烯酸酯氧酶代谢产物也参与了雌性动物的肺血管收缩反应。

③内皮素（Endothelin，ET）:ET是从培养的猪主动脉内皮细胞上清液中分离纯化出的一种活性多肽，由21个氨基酸组成，具有强大的缩血管作用。ET与不同的受体结合产生不同的生物学功能，ET与平滑肌细胞膜上ETA受体结合引起平滑肌强烈收缩;与内皮细胞膜上的ETB结合，可引起内皮细胞合成NO，进而导致平滑肌舒张。大量研究表明，ET在缺氧性肺动脉高压的发生发展过程中具有非常重要的作用。Elton等的实验室观察到常压低氧48h，大鼠肺动脉压升高，血浆中ET-1水平及ET-1mRNA在肺和肺动脉壁中的表达也升高。低氧4周时，ET-1的血浆水平以及在肺组织中的表达仍然高于对照组。说明在缺氧性肺动脉高压的整个发病过程中，ET-1始终维持在较高的水平。进一步研究证明，给大鼠注射ETA受体的特异性拮抗药BQ-123，可阻断肺血管的低氧性收缩，也能够明显地抑制野百合碱（monocrotaline，MCT）引起的肺动脉高压和右心室肥厚的发生。

④血小板激活因子（platelet activated factor，PAF）的作用:PAF是细胞膜磷脂成分的脂质降解产物，肺内多种细胞如肥大细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等都可以释放PAF。PAF具有引起血小板形状改变，凝集和释放颗粒物质的作用。动物研究结果证明，PAF能增加气道阻力及肺动脉压力。有研究报道给大鼠皮下注射MCT后1～3周，大鼠肺中PAF水平增加，用特异性PAF拮抗药WEB2086和WEB2170处理，可以降低MCT注射1周后引起的肺血管漏，3周后引起的肺动脉高压及右心室肥厚。也有用PAF静脉注射复制急性肺动脉高压模型的实验报道。肺泡缺氧时，支气管肺泡洗出液中PAF增加数倍，表明PAF在炎症性肺损伤和肺动脉高压的发生发展中有一定作用。

⑤炎症介质:在原发性或MCT诱发的肺动脉高压时，肺组织中尤其是肺小血管周围有大量的炎细胞浸润，其中主要是淋巴细胞、粒细胞和巨噬细胞。提示这些炎细胞分泌的炎症介质可能在肺动脉高压的发生发展中具有一定的作用。

组胺与肺动脉高压:早在1946年就有人发现，在猫吸入10%～11%氧的氧氮混合气体，可使肺动脉压升高，以后这一现象在犬、兔等动物均得到证实，且发现摘除星状神经节或切断迷走神经对这一反应影响很小。Lloyd发现，兔离体肺血管条只有在连有周围肺组织时才对缺氧性刺激起收缩反应，Campbell等用同胎羊胎儿进行交叉循环，当供血者有窒息时，受血者的肺血管收缩，表明窒息时，血液中存在某些使肺血管收缩的物质。提示缺氧可能使肺组织产生体液因子，从而引起肺血管收缩。以后的一系列实验发现，儿茶酚胺、组胺、前列腺素、血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺等，均与缺氧性肺动脉高压有关，而其中组胺由于不被肺组织灭活，且缺氧时从肥大细胞大量释放，对肺循环的作用常为肺动脉压升高。给予H1受体拮抗药如氯苯那敏（氯苯吡胺），异丙嗪和苯海拉明，可降低肺血管对低氧的加压反应，而H2受体拮抗药甲硫米特（metiamide），使其加压反应增强。同时给予H1、H2受体拮抗药可完全阻断缺氧引起的肺血管加压反应。急性缺氧大鼠肺内肥大细胞明显脱颗粒，组胺含量明显高于对照组。有人提出可将围绕肺内小动脉的肥大细胞看成是肺内的化学感受器，它们对血液中的氧浓度变化敏感，PaO2下降时，肥大细胞立即感知并脱颗粒，释放组胺，使血管收缩。慢性缺氧10d则以肥大细胞增生为主，大鼠肺中组胺也明显增高，但发生在肺小动脉增厚的形态学改变之后。所以，组胺与肺动脉高压的因果关系尚难定论。

5-羟色胺（5-HT）与肺动脉高压:外周5-HT主要在肠嗜银嗜铬细胞中生成，身体其他部位散在的大部分起源于神经嵴的APUD细胞中的一部分，以及肠肌层神经丛末梢，啮齿类动物的肥大细胞均能生成5-HT。5-HT的生理作用相当复杂，尤其对心血管系统，可能表现为增加或降低血压;增加或减少心率;增强或减弱心肌收缩力;收缩或舒张离体血管等。这些反应的差异性与动物种属;血管解剖部位;平滑肌受体类型、分布及交感神经末梢的密度、功能状态以及给药剂量、途径、速度和频率;实验前被试血管的张力状况等有关。随着对5-HT受体研究的深入，发现外周血管存在5-HT1（S1）和5-HT2（S2）2种不同类型的受体，S1与血管平滑肌舒张有关，S2与血管平滑肌收缩有关。5-HT除直接对心血管作用外，还增强其他内源性缩血管物质如去甲肾上腺素，血管紧张素Ⅱ、组胺、前列腺素F2（PGF2）的作用，其中以对组胺增强作用最大，可使组胺缩血管作用放大20余倍。5-HT在肺动脉高压的发生发展中起相当重要的作用。肺动脉对5-HT缩血管效应比对去甲肾上腺敏感。5-HT是血管平滑肌促有丝分裂原。Lee等最近先后证明5-HT能够引起培养的牛肺动脉平滑肌细胞增生和肥厚。

⑥血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ，AT-Ⅱ）:血管局部肾素-血管紧张素系统对血管张力的调节和对血管平滑肌的增殖都有重要作用。AT-Ⅱ作用于血管平滑肌细胞上的受体，激活磷脂酰肌醇系统，使IP3增高，后者促使细胞内储存的钙释放。细胞内Ca2+增加，一方面引起平滑肌收缩，另一方面激活蛋白激酶C，促进原癌基因c-fos和c-myc表达，促进细胞有丝分裂。AT-Ⅱ如果与内皮细胞上受体结合，可促使内皮细胞产生和释放一氧化氮和PGI2，一氧化氮和PGI2进而可导致平滑肌舒张。AT-Ⅱ还可以作用于交感神经末梢，促使去甲肾上腺素的释放，间接收缩血管。

2.肺血管结构重建与肺动脉高压　近年来，肺血管结构重建在肺动脉高压中的作用被人们所重视，除内皮素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素等经典的血管活性物质外，人们已经注意到某些生长因子的作用，特别是分子生物学技术的进展，生长因子在肺血管结构重建中的作用已取得了不少新的进展。以下就几种因子在肺动脉高压中的作用做一回顾。

（1）肺血管重建的概念:细胞外膜和中膜增厚的原因是细胞数量增加。

慢性低氧诱导了肺动脉血管结构改变，构成从肺门到周围肺泡毛细血管的各种细胞的类型和生化功能都随之发生变化。这些变化的强度和变化特点根据动物的种类、性别和缺氧发生的不同阶段而有所不同。而且，低氧诱导的变化存在区域特点，如大的血管与极小的血管的重构过程不同。肺血管重构的细胞与分子机制沿肺血管系统长轴的特定区域及环境因素的不同而出现特异性变化。构成血管的各种类型细胞（内皮、平滑肌、外膜成纤维）的增殖、基质蛋白产生、生长因子的表达、细胞因子和受体在血管重构反应时经过了区域与时间依赖性变化。另外，缺氧暴露诱导了血管壁的炎症反应，募集的循环前体细胞对肺循环系统的结构重建和持续血管收缩产生了非常重要的作用。在肺脏和肺血管中可能存在参与结构重建过程的固有前体细胞。因而，低氧诱导的肺循环的重建是一个极其复杂的过程，多种相关的事件参与其中，需要我们寻求更新的和更有效的治疗方案。

慢性低氧的哺乳类动物的肺动脉中观察到几乎遍布全部血管的特征性变化。也有许多种类的动物能够适应慢性缺氧条件，例如鼠兔、牦牛、雪猪和美洲驼鹿等。改变的程度根据动物种类、性别、动物暴露于低氧环境中的发展时间段的不同而不同。结构改变包括位于肺泡壁的非肌化的血管内的细胞发生了表象类似于平滑肌细胞的转变，称为“平滑肌远端的延伸”。是低氧诱导的肺动脉高压的一个典型变化。另外，存在肌层和弹力层的血管的中膜与外膜增厚的变化。目前认为中层增厚是由于平滑肌细胞增生及积聚的原因，同样是以胶原蛋白和弹力蛋白为主的细胞外基质蛋白沉积的结果。外膜的增厚被认为是由于成纤维细胞积聚引起的，并且细胞外基质出现明显的增加。研究一致发现在低氧大鼠肺动脉高压模型中存在血管内膜的改变，但这种变化通常在形态学上表现变化轻微。然而在低氧刺激的新生牛模型中发现肺动脉压力急剧的升高（平均达到100mmHg）其血管内膜的改变更为显著，可能与研究发现人类的改变较为相似。最后一点，许多研究报道在慢性低氧暴露下，肺血管床的横截面积减少，是由于小血管的减少所致（有时称为“稀疏”或是“修葺”）。这点与上述的血管重构一起被看作是肺组织与非血管收缩成分的主要改变。但这一观点最近被有关研究报道所质疑，他们认为在低氧时肺毛细血管发生了血管生成反应。“血管生成”一词被认为是通过降低肺血管床的阻力对抗肺高压的现象。支持这一观点的是肺组织血管中他丁的表达增高，它是抗血管生成的血纤维蛋白溶酶的裂解产物。血管他丁的过表达加剧了慢性缺氧小鼠的肺动脉压升高。另外，有研究认为肺组织中表达升高的血管内皮生长因子是对肺高压的一种保护反应。

（2）近端大肺动脉的血管重构:在大的肺动脉中（传导性或是弹力性血管），中层与外层两者对慢性缺氧反应皆出现厚度的增加。在大鼠中，外膜增厚出现早且明显，而中膜增厚相对滞后。外膜的成纤维细胞比平滑肌细胞显示出更明显的DNA合成。

肺远端循环是缺氧引起血管收缩的首发部位，在慢性缺氧条件下同样发生了显著的结构变化。因此我们提出这样的疑问:引起远端肺循环血管重构的机制是否与近端血管的一致？在多种类的动物模型中的研究表明可能其机制不同。近端血管和远端血管在电生理特性的差异使得远端肺循环血管具有独特的自然特性。

可能在慢性缺氧暴露下最具有特点且我们所致最少的肺血管结构改变就是所谓的“肌化”，即正常缺少肌层的毛细血管段转化为阻力血管。这是对慢性缺氧反应最先发生的细胞事件，而在去掉缺氧刺激后也是最先消失的。有报道说血管壁细胞在大小和数量上有增加，而在中膜和外膜则产生一种新的血管结构。

慢性缺氧通过引起内皮细胞增生肥大和内皮下间隙增宽使得肺循环血管的内膜增厚

慢性缺氧性肺动脉高压的严重程度至少部分是由肺动脉壁中层结构改变所决定。这些变化包括有SMC增殖肥大、基质蛋白产生和外膜或循环中的细胞的募集等。

（3）炎症反应、祖细胞、滋养细胞在缺氧诱导的血管重塑中的作用:目前关于肺炎性反应和（或）肺炎性的循环中的单核/巨噬细胞的集聚可能导致慢性缺氧的PAS结构功能变化中的作用不太引人注意。然而越来越多的证据证实急慢性甚或中等程度的缺氧暴露的动物肺中的炎症因子、化学趋化因子、黏附分子和白细胞在血管周围的集聚表达增加。由白细胞产生的各种因子对血管壁细胞表型产生显著作用，这一观点越来越引人注意。这些作用其中包括有影响血管壁细胞的增殖、基质蛋白产生及对收缩和舒张血管物质反应的改变。另外，这些炎症细胞诱导的循环中间叶前体细胞的募集可以直接导致重塑过程

（4）生长因子在肺血管重建中的作用

①血小板衍生性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）:PDGF是一种分子量30000的活性多肽，在凝血过程中自血小板释放入血。此外，单核巨噬细胞系统、内皮细胞、血管平滑肌细胞、胚胎癌细胞等均可合成PDGF。它既能促进多种细胞分裂增殖，又能收缩血管平滑肌。其促进细胞分裂增殖的可能原因之一是调节癌基因的表达。PDGF的作用途径是通过磷脂酶C的激活，细胞内钙的释放以及Na+/H+交换等诱导c-foc等原癌基因的表达。因此，Madtes等推测PDGF可能参与了缺氧性肺动脉高压的形成过程。Jose报道，慢性低氧可以刺激内皮细胞产生PDGF，也有研究发现低氧大鼠肺内PDGF含量增加，进而发现低氧时大鼠肺动脉PDGF-A链mRNA比正常高两倍。说明PDGF对肺动脉高压的发生发展起重要作用，尤其是在低氧性肺血管结构重建中的作用不容忽视。PDGF可以作为一种普遍性的血管内皮细胞生长诱导剂。尽管早期研究认为大血管内皮细胞上无PDGF受体，PDGF在体外可诱导微血管内皮细胞增殖。另外PDGF能使成纤维细胞超量表达蛋白激酶C，触发VEGF产生。

②表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）:EGF是首先从小鼠颌下腺中分离出来的一种活性多肽。血小板聚集时脱颗粒亦释放出EGF，它是一种具有广泛生物学活性的多肽。能促进各类细胞的DAN、RNA及蛋白质等大分子物质的合成，促进细胞的分裂增殖。最初的研究表明，EGF能加速表皮的生长和损伤的愈合，促进平滑肌及成纤维细胞等的分裂增生，收缩主动脉和胃体平滑肌等。而且EGF在MCT诱导的肺动脉高压中亦起关键作用。进一步研究证明，肺血管壁上含有EGF，低氧2周后，大鼠肺内EGF含量增加。EGF不仅能促进体外培养的大鼠肺动脉平滑肌细胞分裂增殖，还能收缩肺动脉环，其收缩强度与剂量相关。该作用为非内皮依赖性，抗EGF受体的抗体能阻断EGF对肺血管的收缩反应，吲哚美辛部分抑制这种影响，在不引起血管收缩的较低浓度下，EGF能加强血管紧张素Ⅱ的效应。当给麻醉大鼠注入外源性EGF时，平均肺动脉压及肺血管阻力明显增加，提示EGF可能参与肺动脉高压的形成过程。

③转化生长因子β（TGFβ）与骨形成蛋白（BMP）:影响血管生成的生长因子像其他细胞因子一样相互作用，TGFβ通过调节PDGF的分泌促进培养的平滑肌细胞生长，也可以促进VEGF的合成刺激内皮细胞增生。TGF-β与细胞外基质的合成有关，包括纤维连接素和胶原酶的合成。最近研究表明在人血管损伤时TGF-βmRNA表达增加，用TGFβ转染血管引起血管外膜和中膜的增厚。Botney等实验证明，在原发性肺动脉高压时，TGF-β表达水平明显增加。在MCT肺动脉高压时，TGF-β1、-β2、-β3的转录是增加的，而TGF-α的转录无改变。

TGF-β/Smads信号转导通路及调控TGF-b信号转导首先由TGF-β配体结合到细胞表面的TGF-βⅡ型受体，再激活I型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶区从而活化Ⅰ型受体，形成异源三聚体，Ⅰ型受体再激活Smad2、3蛋白，激活的Smad2，3蛋白才能与Smad4形成活性的转录复合物进入核内，从而将信号从胞质转导到细胞核，并和其他的核协同因子或抑制因子结合，调节目的基因的转录。如与胶原基因启动子结合，促进胶原合成，进而使基质合成增加而降解减少。Smad6通过与BMP（bone morphogeneticprotein）Ⅰ型受体结合阻断BMP信号转导。Smad7可以牢固结合活化的I型受体，阻止R-Smads的磷酸化，对TGF-I信号传递起着负调控作用。

骨形成蛋白（BMPs）通过不同的信号途径调节细胞增殖，分化和凋亡。位于2q31～33染色体上的BMP-Ⅱ型受体（BMPR2）是TGF-β和BMP超家族成员之一，在家族性和特发性肺动脉高压的许多病例中编码BMP2R的基因发生突变。原位杂交和免疫组化研究证明，BMPR-Ⅱ mRNA和蛋白主要位于肺血管内皮细胞，巨噬细胞及少量在中膜平滑肌细胞，最近研究表明，完整的BMP信号在维持正常肺血管方面是非常重要的。在严重肺动脉高压损伤的内膜中肌成纤维细胞BMPR-ⅡmRNA和蛋白表达减少。推测BMPR-Ⅱ功能低下与发生肺动脉高压特征性损伤有关，该研究结果为治疗肺动脉高压提供了新的靶标。

包含BMPR2基因的腺病毒质粒成功地用于降低大鼠的慢性低氧性肺动脉高压反应。Hagen等提出BMPR2变异调节细胞炎症，增加细胞对炎症二次打击的易感性参与肺动脉高压的形成。在丛状损伤的血管旁观察到炎性细胞浸润，表明细胞因子在肺动脉高压的发生发展中发挥作用。TGFβ受体复合物家族成员之一的苯丙酸诺龙受体样激酶1（ALK-1）和endoglin也与肺动脉高压的发生发展有关。ALK-1功能缺失可引起在BMPR2突变中见到的同样的Smads活性变化，BMPR2通过激活Smad和LIM激酶通路调节血管细胞的生长。因为体内、外实验均表明血清素通过Smad蛋白抑制BMP信号和BMP反应基因的表达，Smad信号缺失可能在肺动脉高压的发病机制中具有重要作用。但是BMPR-2信号通路的障碍与血清素通路之间的关系尚需进一步研究。另外，Smad通路激活，经BMPR2/BMPR1受体激活的其他底物也受到影响，包括MAPKs和NH2-末端激酶。最近研究表明，BMPR2突变与MAPK的功能以及它们作用的Smad信号有关。由于BMPR2激酶功能区突变的结果，在肺动脉高压患者的PASMCs存在Smad信号下调，失去抗增殖作用。Smad和MAPK之间的功能失衡可能导致促增殖和抗凋亡作用，从而促进肺动脉高压的发生发展。

④血管生成素-1（angiogenin-1）血管生成素-1减弱BMPR Ⅱ信号和关闭BMPR-IA。用昔多芬和波生坦处理，部分逆转内皮平衡，提示内皮功能和血管生成素/BMPR信号之间存在相互作用。在非家族性肺动脉高压血管生成素-1上调以及它的内皮特异性受体—Tie2磷酸化。血管生成素-1/Tie2通路通过刺激肺血管内皮细胞释放生长因子促进肺动脉平滑肌细胞增殖。尽管血管生成素-1在原发性肺动脉高压和对照的肺动脉平滑肌细胞中表达没有显著差异，血管生成素-1受体Tie2在原发性肺动脉高压患者的内皮细胞中高表达。从这些结果说明血管生成素-1/Tie2通路在原发性肺动脉高压时发生异常，并且与肺动脉平滑肌细胞的增生有关。进一步研究需要阐明血管生成素-1在平滑肌增生及引起肺动脉高压的确切机制。

⑤血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）:VEGF在肺动脉高压中具有重要作用。肺脏含有丰富的VEGF mRNA，暴露于缺氧时，VEGF蛋白和转录水平上调，缺氧除了加强VEGF合成外，也能使VEGF受体mRNA表达上调。在丛状损伤附近，位于支气管细胞和巨噬细胞的VEGF呈现转录，VEGF蛋白的表达位于VEGF合成部位及VEGF与其受体结合的内皮细胞部位，因此，VEGF能够促进内皮细胞增殖，导致血管通透性增加。在肺动脉高压形成中，VEGF的作用依赖于VEGF与胰蛋白激酶型受体Flk和Kdr的结合。