抗肿瘤药物的耳毒性

【常用药物】

引起耳毒性的抗肿瘤药物有卡铂（carboplatin）和顺铂（cisplatin），这两种药物广泛地用于妇产科、肺、中枢神经系统、头颈和睾丸等肿瘤的治疗，抗肿瘤作用是细胞周期的特异性烷化剂，嵌入DNA螺旋破坏细胞复制的。顺铂在体内分布广泛，但在肾脏、肝脏和前列腺的浓度最高，顺铂不可逆地与血浆蛋白结合，在停药6个月以后仍能检测到。卡铂不与蛋白结合，易于由肾脏清除。但随着使用剂量的增加对肾功能和听功能产生严重的影响，因此这两种药物所具有的肾毒性和耳毒性以及神经毒性等不良反应，致使其临床应用受到一定的限制。

【主要损害】

1．听力损失　卡铂和顺铂耳毒性的发病率和严重程度与用药剂量、药物吸收率及药物进入细胞周期的数量，肾脏的状态和是否与其他耳毒性药物合用密切相关。儿童和接受放疗的头颈部肿瘤患者发病率高，文献报道接受铂剂治疗的儿童有61%患听力损失。

2．毛细胞损伤　卡铂可以选择性破坏灰鼠耳蜗内毛细胞和前庭Ⅰ型毛细胞以及与之相联系的传入神经元。在卡铂引起的灰鼠单纯内毛细胞部分损害动物模型，动物具有正常的耳声发射和微音器电位以及听神经动作电位阈值，但总和电位和听神经动作电位的振幅却明显减小。在卡铂造成60%～90%的内毛细胞缺损的动物模型中，灰鼠在安静条件下对纯音的听觉条件反射阈可以保持正常，但在宽带或窄带噪声的掩蔽作用下，其纯音听觉反射阈值却明显提高，同时对听觉瞬时清晰度的辨别能力也明显降低。卡铂引起的内毛细胞和前庭Ⅰ型毛细胞及其传入神经元的破坏过程往往伴随着钙激活蛋白酶的活动和Caspase－8的启动以及p53的过度调控从而引起细胞凋亡，同时可见琥珀酸脱氢酶，Na＋－K＋－ATP酶，碱性磷酸酶和葡萄糖－6－磷酸酶活性的减弱以及钙激活ATP酶活性的增强。卡铂对灰鼠听觉系统的损害除了导致内毛细胞和Ⅰ型螺旋神经节凋亡之外，还会破坏耳蜗核神经元，但对下丘和听皮质的神经元却不造成致命性损坏。

【中毒机制】

顺铂损害耳蜗的3个主要靶目标分别是血管纹、毛细胞和螺旋神经节细胞，这3个靶目标在顺铂的作用下都以细胞凋亡的方式实现其程序化自我毁灭的，因此顺铂耳中毒模型是一个典型的内耳细胞凋亡模型。全耳蜗灌流顺铂后，耳蜗电位均出现异常，CM、SP 和CAP的I/O曲线非线性均减弱，且在灌流约1h高声强下电位的幅度反而较灌流前增大，这种“易化现象”尚不能解释I/O曲线非线性均减弱，提示外毛细胞受损，形态学观察也证明，透射电镜观察外毛细胞胞质空化，细胞核常染色质和异染色质小时，核溶解，核下区线粒体变性，数量减少，而内毛细胞结构正常，其发生机制是顺铂造成的细胞内氧自由基活动增加和抗氧化酶类的活性丧失，这是产生细胞损害的重要因素之一，顺铂在Caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）径路上激发的毛细胞凋亡是首先启动Caspase－8的活动，毛细胞膜表面的细胞死亡因子受体是顺铂诱导毛细胞凋亡的一根导火索。螺旋神经节细胞的凋亡却是被顺铂同时启动了Caspase－8和Caspase－9，因此螺旋神经节细胞的凋亡不但是因为细胞膜表面的死亡因子受体因受顺铂刺激而发出凋亡的信号，而且还会被从线粒体释放出的细胞色素C启动其凋亡自毁程序。肿瘤抑制基因p53是出现在顺铂耳中毒早期的一个促使细胞凋亡的重要“杀手”，应用Superarray技术发现顺铂激发的耳蜗毛细胞和螺旋神经节凋亡基因主要涉及p53，肿瘤坏死因子，家族死亡结构域家族（Death domain　family），Caspase相关的招募域家族（Bcl－2family，Card family）和三磷酸鸟苷信号转导（GTP signal　transdution）等多条凋亡通路，其中p53信号通路是顺铂诱导毛细胞和螺旋神经节凋亡的主线，因此应用p53抑制剂——Pifithrinα可以通过有效阻止p53的活动而减轻顺铂诱导的毛细胞凋亡。分裂素激活的蛋白激酶在顺铂诱导的内耳细胞凋亡过程中也扮演了重要的角色，应用PD98059可以通过暂时抑制分裂素激活的蛋白激酶活性和p53磷酸化以及Caspase的活动延迟耳蜗毛细胞凋亡的起始阶段，但不能完全阻止病变的扩展，因而PD98059对顺铂引起的耳蜗毛细胞凋亡仅具有短期保护效应。

【临床表现】

铂制剂引起的耳毒性临床表现患者主诉有耳鸣、听力减退，听力损失为双侧进行性不可逆的感音神经性聋，首先患者高频听力下降，但也有用药后数天和数月才出现症状的，也有的患者单用一次药物后就引起严重的听力损失。

【预防】

铂制剂引起的耳毒性关键在于预防，凡是接受铂制剂治疗的所有患者，在治疗的过程中均应进行听力检测，就是结束铂剂治疗后数月，也应定期随访听力情况，因为，铂剂在体内长时间的滞留，还应忠告患者在6个月之内避免接触噪声暴露，以防耳蜗中毒的协同效应。

【治疗】

人们也探索一些治疗铂制剂耳毒性的药物，例如维生素E衍生物，D－蛋氨酸，水杨酸盐，铁离子螯合剂，N－乙基半胱氨酸，caspase or calpain抑制剂及可能的基因治疗等在动物实验都显示了可喜的前景，但是，在临床上进一步应用于人的预防和治疗尚需大量的工作要做。