老年性聋发病机制

衰老是一种复杂的多因素作用过程，以进行性生理功能减退和承受环境应激能力减退为特征。这些时间相关性改变导致各种年龄相关性疾病的易感性，其发病率随着年龄的增加呈指数增长。尽管有广泛的研究，但由于现象的复杂性，至今还没有统一的衰老理论。在过去的10年里，至少提出10种以上的发病机制理论，包括猜测的和发展中的遗传理论。在这些理论中，所谓的自由基理论，即衰老的线粒体理论，是最引人注目的。根据这些假设，衰老是由于mt DNA突变的积累及氧自由基（ROS）的增加所导致的生理能量功能损伤的过程。

1．ROS与氧化应激

（1）ROS为氧自由基，存在未配对的电子，因此存在高不稳定性。这些自由基与周围的其他分子发生反应、结合缺失的电子因而具有化学稳定性。自由基为攻击性分子，可产生更多的自由基，形成链式反应并且扩大起初的攻击能力。据估计，在正常人类组织中线粒体消耗0．4%～4%的氧气转化为氧自由基（ROS）。ROS具有氧化细胞大分子的能力，从而导致线粒体、细胞蛋白、脂质和核酸的不可逆损伤。每一种不同的ROS具有其自己的生产、解毒机制，特定的靶向生物反应及种类依赖性的精确病理机制。衰老的氧自由基理论首先是由Harman学者提出的，此理论表示线粒体的ROS产物和积累性的生物大分子损伤最终导致生物系统的自我修复能力的降低，功能的不可逆性减退，从而引起衰老。

（2）线粒体也是ROS的主要产生器，似乎是这些毒性作用的直接受害者。由于线粒体位于ROS产物最近的部位，并且没有组蛋白保护，是ROS攻击的最敏感的目标。与基因组DNA相比，mtDNA的氧化修饰碱基的数量是基因组DNA的10～20倍。线粒体DNA存在不同种类的损伤，包括碱基修饰、移码突变（abasic sites）及点突变，还有链的断裂（strand bresks）及重排。一种最主要及常用的评价DNA氧化损伤的指标是氧化核苷（8－OHdG）的含量，研究表明，8－OHdG的含量在各种衰老组织的线粒体DNA中增加。

2．线粒体DNA与听力损失　据估计，高达67%具有mtDNA突变的患者表现为感音神经性耳聋。

（1）大多数耳聋相关性mtDNA突变经常在严重的系统性神经肌肉损伤性疾病的家系中被发现，如KSS、MERRF/MELAS综合征，听力损失为这些神经肌肉疾病表型中的一个症状。导致疾病的突变经常是异质性突变，因此疾病经常表现为表型的多样性。例如，tRNAleu（UUR）基因的3243np位点的异质型突变，当总体mtDNA突变率达10%～30%时表现为糖尿病和耳聋，当突变数量达70%时，可表现为严重的MELAS综合征。除此之外大量的mtDNA突变在母系遗传的感音神经性耳聋的家系中被报道。最常见的与非综合征耳聋相关的mtDNA突变包括12SrRNA的A1555G突变和C1494T突变，tRNASer（UCN）A7445G突变，7472insC突变，T7510C突变，T7511C突变，T7512C突变及tRNAleu（UUR）A3243G突变，以上突变均与感音神经性聋有关。

（2）感音神经性聋相关的基因突变的分子机制较复杂，现在明确的仅仅一小部分。一方面，不同功能的tRNA比例失调导致线粒体蛋白质合成缺陷，例如氨基酸的错误合成或翻译过程的提前终止，异常翻译产物的积累为感音神经性聋发生的关键病理机制之一；另一方面，rRNA突变影响线粒体核糖体翻译的精确中心位点，增加对抗生素的易感性，进一步损伤翻译的精确度。翻译过程精确度的降低也可能增加异常蛋白质翻译产物，引起感音神经性聋。基于以上理论，任何在蛋白质翻译过程中起调控作用的基因突变均可以导致感音神经性聋。

3．线粒体DNA与老年性聋

（1）氧自由基及其他反应活性物质，统称为反应性氧代谢物（ROS），是各种年龄相关性疾病的诱发因素，其中包括老年性聋。ROS的增加，不仅导致线粒体基因组（mtDNA）累积性缺失和突变，内源性抗氧化酶减少，还可引起组织血液循环的灌注不足。以上所有损伤均可导致毛细胞损伤，从而引起听力下降。

（2）线粒体是氧自由基攻击的主要对象，随着年龄的增加，导致人体组织线粒体DNA点突变和累积性缺失。mtDNA的突变影响OXPHOS功能，使ATP合成减少，线粒体不能提供足够的能量，则引起包括毛细胞在内的细胞发生退行性变性甚至坏死。这可能为老年性聋发病机制之一。Seidman等学者已发现mtDNA4834bp的特定缺失与啮齿类动物的老年性聋有关；戴朴等学者对老年性聋患者的颞骨组织进行研究发现，mtDNA4977bp的缺失与人类老年性聋的发病有关。

现在研究表明，老年性聋的发生与多种抗氧化物酶的多态性相关，其主要包括N－乙酰转移酶（N－acetyl transferase　2，NAT2）、谷胱甘肽S－转移酶（glutathione S－transferase theta，GSTT1）和GSTM1谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase1，GPX1）和Cu/Zn超氧化剂物歧化酶（superoxide dismutase1，SOD1）等。N－乙酰转移酶（N－acetyl transferase，NAT）为一种具有代谢、降解细胞毒素及致癌物质作用的酶，NAT基因的遗传变异可以导致个体对氧化应激反应具有易感性；其包括两种同工酶NAT1和NAT2。现在研究已经证明，NAT2的多态性与老年性聋有明显的关联，其发生机制在于基因的多态导致细胞对氧化应激及异物损伤更具易感性。谷胱甘肽S－转移酶（GST），具有抗氧化及解毒作用。GST由若干个基因簇组成的，包括GSTM和GSTT，编码细胞质溶酶。在人类，GSTM1和GSTT1基因有遗传变异性：50%以上的高加索人由于缺失GSTM1基因而没有酶的代谢功能，因此更容易受到氧自由基的损伤，使得对老年性聋的易感性提高。同时，缺失GSTM1基因的个体高频耳声发射的幅度较具有GSTM1基因者明显降低。敲除Gpx1和Sod1基因的鼠模型的研究表明这两种抗氧化基因缺失导致老年性聋和噪声性聋，这些基因缺失鼠均表现出老年性聋的表型。Seidman等学者以鼠为研究对象利用分组的方法，分别给予老龄鼠乙酰左旋肉（毒）碱、α－脂酸酶和安慰剂。实验结果表明安慰剂组老龄鼠的听力6个星期内下降3～7dB，而给予乙酰左旋肉（毒）碱、α－脂酸酶治疗的老龄鼠均发生听觉的延迟衰老，甚至在个别频率的听力有一定的提高。

近年来，特定的单倍体型多态已经被认为是多种迟发性退行性疾病的多因素致病的危险因素，特定单倍体型的个体对特定疾病具有易感性。近期研究表明，mtDNA突变很少单独致病，经常是与染色体基因组和各种环境因素共同作用的结果。因此在今后的老年性聋病因学研究中，不仅重视线粒体基因组、染色体基因组和环境因素，同时还要重视三者的相互作用。

【病理生理改变】

各种组织、器官老化的一般表现有：①细胞的代谢增生活动减少与停止；②细胞以外的各种成分出现淤滞沉着；③胶原弹性组织僵硬、软骨骨化、骨骼脱钙等；④某些特殊细胞，如血管壁的成纤维细胞、关节的软骨细胞和成骨细胞生长过多；⑤神经细胞、肝实质细胞和肾上腺细胞等出现细胞内物质积聚。

老年性聋的病理改变可发生于外耳、中耳、内耳、耳蜗神经及其中枢传导路径和皮质的整个听觉系统中，但主要改变发生在耳蜗和蜗后，临床表现为以高频为主的听力下降，言语识别力下降，脑干诱发电位的潜伏期延长、波峰变低或消失。由于结缔组织的退行性变，如弹性纤维的减少，透明变性，钙质沉着，以及肌肉萎缩等，可使鼓膜、鼓室内的韧带和听骨链中的关节等物理特性发生改变，镫骨周围环状韧带的弹性减退，可影响足板的活动，甚至发生固定，而出现传导性听力障碍。同时，基底膜可以增厚，钙化，透明变性，螺旋韧带萎缩；内外毛细胞萎缩，伴支持细胞减少；血管纹萎缩；螺旋神经节细胞退变，耳蜗神经纤维变性，数量减少。内耳血管亦随年龄的增高而出现退化、萎缩。除此之外，在老年性聋的发生过程中，听觉传导通路和皮质中的神经核团也可发现神经节细胞萎缩，数量减少，核固缩等改变。

主要病变部位一般局限于1～2处，且个体差异较大。在此基础上，Schuknecht （1974）将老年性聋的病理变化分为四种不同的类型。

1．感音性老年性聋（sensory presbycusis）　以内、外毛细胞和与其相联系的神经纤维萎缩、消失为主要特点。病变从底圈末端开始，逐渐向顶圈缓慢发展。外毛细胞一般首先受损，然后累及内毛细胞。纯音听力图以高频陡降型为特点，早期低频听力正常。如语频听力未受损，言语识别力可无明显影响。从儿童时期开始，毛细胞已出现萎缩，随着年龄的增长，它以非常缓慢的速度逐渐发展加重。亦有人认为支持细胞可能是最早发生退变的细胞。

2．神经性老年性聋（neural presbycusis）　耳蜗螺旋神经节和神经纤维的退行性变是本型的主要特征。表现为神经节细胞大小不一、核固缩、偏移，细胞数量减少，伴有神经纤维变性，数量减少。但神经膜细胞正常。病变以底圈和顶圈较重。在人体，如耳蜗某一部位的螺旋神经节细胞75%以上发生退变，则其相应频率的听阈可出现变化。临床表现为，在纯音听阈的所有频率均出现提高的基础上，高频听力通常受损较重，言语识别能力明显下降，与纯音听阈变化程度不一致。

3．血管性老年性聋（stria presbycusis）

又称代谢性老年性聋。因在生理状态下血管纹产生能量，以调控内淋巴的电离子浓度，维持正常的蜗内电位，从而保证耳蜗的正常生理功能，故本型以耳蜗血管纹萎缩为病变特点。病损常波及包括从顶圈到底圈的全部血管纹，所以患者的听力曲线多呈平坦型，言语识别力可正常。

4．耳蜗传导性老年性聋（cochlear conductive presbycusis）　又称为机械性老年性聋。在耳蜗及听神经均无明显病变，但基底膜因增厚、透明变性、弹性纤维减少等而变得僵硬，特别是在底圈末端基底膜最狭窄处尤为明显。这是一种以基底膜弹性减退为特征的机械性或耳蜗传导性聋。纯音听力图表现为以高频听力下降为主的缓降型听力图。