对脏器的保护作用

1.对心脏的保护作用　一般认为,葛根素的抗心肌缺血、低氧作用的主要机制是阻滞心肌细胞β肾上腺能受体,但随着研究的深入发现葛根素还能直接抑制单个心肌细胞缺血、低氧后细胞内钙离子浓度的增高,这就提示葛根素的抗心肌缺血、低氧作用还可能通过抑制细胞内钙超载途径得以实现。最新研究结果表明葛根素以电压依赖性方式抑制心肌细胞膜上的钙离子通道电流,使钙离子内流减少,起到抗心律失常的作用。

采用皮下注射异丙肾上腺素30mg/kg,诱发大鼠心肌缺血模型,2h后舌静脉注射葛根素,发现葛根素可对抗异丙肾上腺素所致心肌缺血大鼠心电图ST段的异常升高,使血清CPK降低,并增加心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)的活力,减少甲烯二羟苯丙胺生成。这提示葛根素对异丙肾上腺素所致心肌缺血有保护作用。

2.对肾脏的保护作用　采用腹腔注射链佐星(65mg/kg)诱发大鼠糖尿病模型,每日腹腔注射葛根素注射液,共16周。对葛根素用药组的肾皮质蛋白表达进行测定,发现肾皮质MMP-10、TIMP-1m RNA蛋白的表达降低明显(P＜0.05),Ⅳ型胶原及LN表达减弱(P＜0.01),肾功能指标明显改善(P＜0.05)。说明葛根素对糖尿病大鼠的肾结构和功能具有保护作用。

3.血管内皮保护作用　血管内皮对调节血管舒张收缩活性具有重要意义,许多药物通过血管内皮舒张因子调节血管活性。葛根素抑制脂质过氧化、清除超氧离子自由基、抑制醛糖还原酶活性,对内皮细胞具有一定保护作用。且葛根素明显减慢内皮细胞中糖胺代谢,降低血浆内皮素和血小板表面活性,抑制血小板聚集和黏附,降低血脂、胆固醇、血黏度并抗血栓形成,有利于保护血管内皮细胞,促进血管软化,防止动脉粥样硬化的发生。

完整内皮细胞是重要的分泌和代谢血管舒缩因子的器官,NO和内皮素又是血管内皮分泌的最重要的舒血管和缩血管因子。葛根素对大鼠腹主动脉的舒张作用具有明确的内皮依赖性,且能够被一氧化氮合酶抑制剂L -精氨酸(L -NAME)所抑制,表明葛根素发挥作用与内皮细胞NO系统有重要关系。另一研究发现葛根素通过非内皮依赖途径引起血管舒张,10μmol/L的葛根素,能明显增强硝普钠诱导的舒血管作用。而加入一氧化氮合酶抑制剂L -NAME或用Triton X破坏内皮细胞后,该作用并未受到影响。另一方面,通过促进内皮恢复功能,增强P-I2合成酶活性,葛根素能抑制血小板凝聚,纠正血栓素(TXA 2)/P-I2的比值,扩张外周血管,改善微循环,进一步保护血管内皮功能。

葛根素每孔0.13mg加入培养液对培养的人主动脉内皮细胞具有保护作用,可逆转不同浓度联胺所至LDH、MDA和TXA2含量增加,从而对脂质过氧化所致的内皮细胞损害具有保护作用。

4.非内皮依赖性舒张血管作用

(1)减少钙离子内流:研究发现,葛根素能舒张由去氧肾上腺素(PE)预收缩的血管环,且与血管内皮是否完整无关。血管平滑肌收缩与钙离子相关,包括外钙内流和内钙释放。外钙内流途径主要通过3条途径,即受体型钙通道(receptor-operated Ca2＋channel,ROCC)、电压依赖型钙通道(voltage-dependent Ca2＋channel,VDCC)及静息时Ca2＋内流(该途径内流Ca2＋量很少)。细胞内钙的释放主要是来自肌浆网内钙离子的释放。PE是α肾上腺素受体激动剂,在细胞外无钙条件下,通过肌浆网网膜上的IP3敏感Ca2＋通道开放诱发血管收缩。葛根素并不降低PE诱导的血管收缩幅度,提示葛根素舒张作用可能并不是通过抑制肌浆网中内钙释放引起的。葛根素的舒血管功能可能是通过抑制PE与A肾上腺素受体结合,使ROCC开放减少,发挥其舒血管作用。

(2)β受体阻断作用:葛根素与β受体结合后完全抑制肾上腺素对腺苷酸环化酶(AC)的激活作用,这是葛根素心血管药理作用的分子基础,包括增强心肌收缩力,降低血压及眼内压,扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,改善缺血区的血流,降低心肌耗氧量,增加氧的供应。

(3)抑制肾素-血管紧张素系统,降低血浆中儿茶酚胺的含量:葛根素降低血浆中肾素的活性,抑制血管紧张素转换酶(ACE),致使血浆中血管紧张素显著减少,从而降低血压。

(4)钾离子通道开放:葛根素作用血管后,引起K＋通道开放,使血管平滑肌超级化,产生舒张血管作用。ATP敏感(K＋-ATP)的抑制药格列本脲可显著减弱葛根素的舒血管作用。