1.发热
(1)临床表现:发热、畏寒或不畏寒,或伴有头痛、药疹、个别气短、胸闷,或伴头晕、身疲、全身不适、甚至神志不清、二便失禁。均无鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、体温最低37.8℃,最高41℃,所用剂量均在200～600mg/d。
(2)发热特点
①与用药天数的关系:有较长的潜伏期,发热患者大都在用药10d以上出现发热,与用药时间少于10d的有显著差异。
②与年龄的关系:发热与年龄无关。
③与性别的关系:有报道发热率男性高于女性。
④与用药总量的关系:有报道用药总量达5000mg者,开始出现发热,总量超过6000mg者,发热率明显升高,但也有报道与总剂量无关。
⑤发热出现的时间:大多在静脉滴注将完毕或滴完数小时内发生。
⑥发热持续的时间:较短,大都在停药后体温骤退。
⑦与不同个体体质的关系:发热患者中有的有药物过敏史,有的无药物过敏史。
⑧发热时血常规、尿常规正常,肝、肾功能正常。
⑨使用葛根素所致的发热与输液反应、并发感染、与其他药物所致的发热有区别。
⑩发热的主观症状轻微,大都无中毒症状,极少有皮疹同时出现,且发热对解热药敏感,对抗生素不敏感。
(3)发热机制:葛根素可透过血-脑屏障进入脑组织,产生致热反应。葛根素进入脑组织后,作用于下丘脑体温调节中枢,使前列腺素合成释放增多,结果使温感性神经元的敏感性降低,交感性神经元敏感性升高,产热增加、散热减少,造成体温升高。葛根素注射液引起的发热属于变态反应,因为发热出现的时间符合抗体产生时间,且有患者间隔一段时间再次用药立即出现反应,符合抗原抗体反应规律。
疗程过长,药物累积引起的毒性作用;药物透过血-脑屏障,直接刺激下丘脑体温调节中枢,影响人体产热和散热过程;迟发性变态反应等。葛根素所致发热与感染有所不同,其引起的发热一般时间间隔较长,各系统不会出现感染的阳性体征,血培养不会显示阳性。血象无白细胞总数增高和中性粒细胞增高等,符合迟发性药物热的特点。
(4)临床病例:10例患者给予葛根素200～400mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250～500ml静脉滴注,每天1次,10d为1个疗程,患者分别于用药5～10d出现发热反应,体温38～40℃,最高可达41℃,经临时降温及停药后体温恢复正常且不再升高。
2.变态反应
(1)临床表现
①药疹、皮炎、过敏反应的临床表现:大多先于双上肢弥漫红色小丘疹,继之发展到双下肢、面部、头部、颈部、躯干,瘙痒,压之退色。有的双眼睑严重肿胀,并有表皮剥脱。有的伴发热,更有甚者肌肉酸痛,面色苍白,四肢发冷,口腔黏膜充血,或心慌、气促、颤抖、口唇发绀,体温40℃,甚至心搏停止。
②过敏性休克的临床表现:患者突感心悸、憋气、面色苍白,头晕、大汗淋漓、恶心、呕吐、剧烈腰痛,口唇及四肢末梢发绀,湿冷,全身皮肤、黏膜出现花斑,神志不清,脉细弱,血压急剧下降,甚至为0。
③喉头水肿的临床表现:在用药过程中先感到注射部位手臂发痒,接着感到口周发麻,口腔黏膜肿胀,语言不利,呼吸困难,全身皮肤可见大小片状荨麻疹,口唇红肿。
(2)变态反应特点:①发生过敏反应的潜伏期从1min到23d。②大多在连续使用葛根素过程中出现过敏性休克,与青霉素所致的过敏性休克不同。③过敏反应者中有相当一部分人无药物过敏史。④属于Ⅰ型变态反应。⑤经停药及抗过敏治疗,几天后恢复。
(3)变态反应机制:葛根素为中药提取纯化物制剂,单体分子量不高,应无抗原性,但如果单体聚合制剂中含残留的不纯物质,或与其他载体结合即可具有抗原性。
(4)临床病例
①皮疹:1例患者因冠心病心绞痛应用葛根素注射液600mg/d静脉滴注,2d后双上肢出现弥漫上丘疹,红、无水疱、痒、无畏寒、发热。即停用葛根素,并予对症处理,2d后皮疹逐渐消退。另有报道葛根素引起皮疹的病例。
②皮炎:1例患者因缺血性视神经病变应用葛根素400mg加入5%葡萄糖注射液500ml静脉滴注约5h后,自觉面部肿胀,出现大片红色斑块,奇痒,继之发展至头,颈部红斑连接成片,压之退色,皮肤科诊为药物性皮炎,予5%葡萄糖注射液500ml,地塞米松5mg,维生素C 2g静脉滴注,每天1次,口服阿司咪唑10mg,每天1次;外用哈西奈德溶液,8d后患处皮肤恢复正常。
③速发喉头水肿:1例患者因心肌梗死,高血压病应用葛根素500mg加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注,约滴注200ml左右,患者口腔内黏膜肿胀,言语不清,呼吸困难,立即停药,予5%葡萄糖注射液、维生素C、葡萄糖酸钙注射液、琥珀酸氢化可的松、氨茶碱等静脉滴注。于当天5时全身皮疹消退,口唇水肿减轻,3d后恢复正常。
④面部血管水肿:1例患者因高血压病0期及糖尿病应用葛根素注射液500mg加入生理盐水250ml,每天1次,静脉滴注,用药5d后突然出现心慌、面部水肿、局部充血,继续使用,第2日,面部水肿面积扩大,立即停用葛根素注射液,10h后患者症状消失。
⑤过敏性休克:1例患者因冠心病应用葛根素注射液500mg静脉滴注,每天1次,第8天在静脉滴注葛根素30min后,患者突感心悸、憋气、大汗淋漓、四肢末端湿冷、全身皮肤及黏膜出现花斑,血压50/30mm Hg(6.6/4k Pa)。立即停药并对症治疗,约30min后,血压、心律及呼吸逐渐恢复正常,患者转危为安。
3.溶血反应
(1)临床表现:头晕、乏力、胸闷,巩膜或皮肤黄染,呕吐,小便浓茶样;实验室检查符合溶血特征。经停药并作对症处理,患者逐渐恢复正常。
(2)溶血反应特点:经血液免疫学体外药物模拟实验研究,首次明确葛根素注射剂导致急性溶血性贫血的发生机制属于Ⅱ型变态反应,即细胞毒型。
葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反应有以下特点:①发病急、进展快,病情危重,如不及时发现、治疗,可危及生命;发病时间为初次用药者持续用药1～2周发病,再次用药者,发病时间明显缩短,2～3d即可出现典型临床症状。②其预后与是否早期诊断、及时治疗密切相关,早期症状为尿色的改变,呈深黄色或酱油色,密切监测尿潜血、尿胆红素、血网织红细胞、血红蛋白,尤其是尿潜血和网织红细胞计数的动态变化,可做到早期诊断。③初步研究结果确定,葛根素注射剂引起的血管内溶血为Ⅱ型变态反应,但致敏原的确认尚待进一步研究。
(3)溶血反应机制:葛根素在临床应用中发生溶血反应,其作用机制为药物致溶血机制中的三重复合物学说。小分子的葛根素输入体内后,通过和组织细胞膜形成一种异己的新抗原,刺激机体的免疫系统,使敏感型个体产生相应的药物性抗体。当体内再次出现新抗原,抗体就和新抗原形成抗原抗体复合物,同时活化补体,造成细胞损伤,即细胞-药物性抗原-药物性抗体补体的三重复合物。血液免疫学体外药物模拟抗球蛋白(A-T)是目前诊断急性溶血最权威的依据。有研究表明,受试患者的血清中能够检测出抗葛根素药物性抗体,典型病例出现寒战、发热、腰腿及全身关节疼痛等临床表现,严重病例还出现肝、肾功能障碍,实验室检查可见红细胞、血红蛋白降低,网织红细胞升高,尿蛋白、隐血、直接或间接抗人球蛋白阳性。结果提示,葛根素引起的溶血反应为Ⅱ型变态反应,其特异性抗体是引起溶血反应的主要病理基础。
(4)临床病例:1例患者因心绞痛给予葛根素400mg加入生理盐水250ml静脉滴注,当滴入约150ml时,患者出现发热及全身肌肉酸痛,即停用葛根素并予相应对症处理,第2日患者面色苍白,巩膜黄染,尿呈浓茶色,查血可见有核红细胞,骨髓检查符合溶血性贫血。
4.其他
(1)肝肾功能损伤
①黄疸:1例患者因头痛伴视物模糊、脑供血不足予葛根素500mg静脉滴注,每天1次,第6周患者出现尿黄,不思饮食,皮肤、巩膜中度黄染,急查肝功能:总胆红素136.2μmol/L,直接胆红素72.9μmol/L,间接胆红素63.3μmol/L,尿胆红素(＋)。立即停用葛根素,并予葡醛内酯、维生素C保肝治疗,2周后黄疸消失,肝功能恢复正常。
②丙氨酸转氨酶升高:1例患者因高血压、脑梗死、糖尿病应用葛根素注射液500mg静脉滴注,每天1次,第13日出现皮肤、巩膜黄染。查血生化:ALT 1982U/L,BUN 22.88mmol/L,Crea 331μmol/L。立即停用葛根素予对症进行治疗,第6天肝功能和肾功能明显好转。
③肾绞痛:一患者因心肌梗死,心肌缺血应用葛根素400mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注,8d后出现双肾区绞痛,面色萎黄,大汗淋漓,即停药2d后查双肾B超均未见异常,未再出现肾绞痛。
(2)频发抖动:1例患者因Ⅱ型糖尿病,糖尿病肾病应用葛根素注射液300mg加入含胰岛素3U的5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注,第7天上午,当药液输至180ml时,突然全身频发抖动,伴有抽搐、胸闷。立即停药,予地塞米松7mg,静脉注射,吸氧,硝酸异山梨酯10mg舌下含服,0.5h后症状缓解。
(3)震颤:1例患者因颈椎压迫应用葛根素400mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注,2h后患者头颈部出现不自觉的震颤,初期程度较轻,3h后,发展为每10min一次的震颤,每次出现持续约2min,上、下颌不自主的张合,无法清晰的发音,立即停用葛根素,进行对症治疗,3h后病情稳定。
(4)一过性血红蛋白尿。
(5)消化系统功能影响。
(6)心血管系统功能影响。
(7)死亡。
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